Антигистаминные препараты (АГП), как следует из их названия, - группа лекарственных средств (ЛС), осуществляющих ослабление эффектов гистамина за счет блокады гистаминовых рецепторов (ГР) в организме.

Гистамин относится к одним из важнейших медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющий важную роль в патогенезе различных заболеваний.

Гистамин (β-имидазолил-4(5)-этиламин) принадлежит к числу биогенных аминов и обладает выраженной биологической активностью (см. рисунок).

Основное депо гистамина - базофилы периферической крови и тканевые базофилы, или тучные клетки (ТК). У человека наибольшее содержание гистамина отмечается в ТК в легких и коже (до 1·10⁶/г ткани).

При различных заболеваниях и состояниях (инфекция, аллергические заболевания - АЗ, травмы, стресс и др.) отмечается повышение содержания гистамина и других биологически активных веществ - БАВ (серотонин, брадикинин, ацетилхолин, простагландины и др.).

Содержание гистамина увеличивается и при употреблении некоторых пищевых продуктов (морепродукты, земляника, яичный белок и др.), введении ЛС (холинолитики, местные анестетики, некоторые анальгетики, антибиотики и др.).

В организме существуют специфические рецепторы, так называемые гистаминовые, или Н-рецепторы (Н1, Н2, Н3, Н4), с которыми связывается гистамин.

Выделение гистамина из клеток может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами.

Иммунологический механизм лежит в основе аллергических реакций и заключается во взаимодействии специфических для аллергена IgE, фиксированных на базофилах и ТК, с антигеном (АГ), что приводит к их дегрануляции и высвобождению гистамина. Высвободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует дальнейшую секрецию гистамина [1, 2].

Один из основных регуляторов этого процесса - циклический гуанозинмонофосфат. Вещества, увеличивающие его содержание (метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины), угнетают процесс высвобождения гистамина из клетки.

Гистамин оказывает существенное влияние на развитие симптомов как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции. Действуя через ГР 1-го типа (Н1), гистамин вызывает сокращение гладких мышц, особенно бронхов и кишечника, расширение сосудов и повышение их проницаемости, гиперсекрецию слизи в верхних дыхательных путях; снижение артериального давления (АД), появление ангиоотека и зуда.

Гистамин приводит к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ, усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, усилению продукции PgE2, тромбоксана В, подавлению синтеза лимфокинов и др. При этом повышаются содержание гистамина в крови и гиперчувствительность к нему клеток органов-эффекторов.

Неиммунологический механизм наблюдается чаще и заключается в действии на ТК веществ, обладающих способностью вызывать неспецифическое высвобождение гистамина из этих клеток без специфического IgЕ.

Блокировать эффекты гистамина можно различными путями: за счет торможения его биосинтеза; усиления его нейтрализации; блокирования доступа гистамина к рецепторам; торможения высвобождения гистамина из ТК.

Все средства, воздействующие на ГР, делятся на 2 основные группы:

1) стимуляторы рецепторов Н1 и Н2, или гистаминомиметики;

2) блокаторы рецепторов Н1- и Н2- антигистаминные средства.

Гистаминомиметики возбуждают рецепторы Н1 и Н2, вызывая спазм гладкой мускулатуры, расширение капилляров, снижение АД, учащение сокращений сердца, усиление секреции желудочного сока и др. Ранее эти препараты использовались в клинике для лечения полиартритов, ревматизма, при поражении периферических нервов и др. Сейчас для лечения этих заболеваний применяются более эффективные, патогенетически обоснованные средства.

В настоящее время известно более 150 ЛС различного происхождения, химического строения и механизмов действия, способных тормозить высвобождение гистамина.

Среди АГП выделяют 2 подгруппы:

1) прямого действия (блокаторы рецепторов Н1 и Н2);

2) непрямого действия (кромолин, МНН - acidum cromoglycicum, недокромил натрия - nedocromil sodium, кетотифен - ketotiphenum, гистаглобулин - histaglobulinum и др.), эффект которых реализуется при их введении через медиатор, синтез или выделение БАВ, вызванных воздействием этих средств.

Противоаллергический эффект АГП непрямого действия кромолина (кромогликат натрия) и недокромила натрия обусловлен их способностью тормозить высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллергии (ТК). Кромогликат натрия действует посредством рецепторного механизма. Препарат не проникает в клетки, не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде с мочой и желчью. Кромолин медленно абсорбируется, длительно сохраняется на слизистой оболочке, обеспечивая длительное действие и чрезвычайно низкую частоту нежелательных эффектов.

Недокромил натрия, как и кромогликат натрия, является липофобным, высокополярным соединением, находящимся в концентрированном состоянии. Обладает высокой терапевтической эффективностью у пациентов при легкой и средней степени тяжести бронхиальной астмы (БА), аллергическом рините (АР), аллергическом конъюнктивите; у него практически отсутствуют побочные эффекты.

Использование АГП - блокаторов рецепторов Н1 в клинике обусловлено ролью гистамина в патогенезе различных реакций воспаления.

В первую очередь гистамин является обязательным участником практически всех клинических проявлений аллергии, поэтому АГП останутся наиболее широко используемыми и востребованными противоаллергическими средствами.

Кроме того, фармакологическое действие АГП не ограничивается известными антигистаминными свойствами, а представлено более широким спектром противовоспалительной активности. Противовоспалительный эффект гистамина связан с уменьшением активности факторов транскрипции, участвующих в синтезе противовоспалительных медиаторов, которые приводят к снижению экспрессии молекул адгезии, накоплению и активации эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и других клеток, участвующих в развитии воспаления и продукции цитокинов эпителиальными клетками [1, 3, 4].

Установленные дополнительные противоаллергические свойства АГП [5, 6] мотивировали создание новых классов ЛС полифункционального действия, объединяющего в себе Н1-антигистаминную активность и способность тормозить активацию клеток - мишеней аллергии и, соответственно, образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников.

В современной клинике используют «классические» или седативные АГП первого поколения (табл. 1) и современные (неседативные) АГП второго поколения.

В процессе применения АГП первого поколения выявлены побочные эффекты (седативный эффект, антисеротониновая активность, адренолитический эффект и др.) даже более выраженные, чем лечебный, а антигистаминный эффект нередко оказывается непродолжительным (4-12 ч), что диктует необходимость их повторного приема 2-4 раза в сутки. Продолжительность побочных эффектов у АГП первого поколения составляет для дифенгидрамина (димедрола) 7 ч, для клемастина (тавегила) - до 6 ч.

Тем не менее для этой группы препаратов есть своя ниша, свой контингент больных, которым показано назначение АГП первого поколения, в частности, при необходимости парентерального введения и у лиц с повышенной возбудимостью.

АГП первого поколения применяются преимущественно для купирования следующих острых аллергических реакций:

- острая аллергическая крапивница;

- анафилактический или анафилактоидный шок;

- острый ангиоотек (парентерально, в качестве дополнительного средства);

- острые аллергические и псевдоаллергические реакции, обусловленные ЛС;

- острые аллергические реакции на пищевые продукты;

- сывороточная болезнь.

Современные АГП второго поколения различаются химическим строением, механизмами действия и лишены побочных эффектов, свойственных АГП первого поколения (табл. 2).

Большинство антагонистов ГР Н1 второго поколения связываются с рецепторами Н1 неконкурентно. Такие соединения с трудом вытесняются с рецептора Н1, а образовавшийся комплекс лиганд-рецептор диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие таких препаратов.

В отличие от АГП первого поколения препараты второго поколения обладают более высокой специфичностью и более высоким сродством к рецепторам Н1, оказывают более продолжительное терапевтическое действие (до 24 ч), не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, не влияют на другие рецепторы, не вызывают тахифилаксии [7].

У АГП второго поколения отсутствует связь абсорбции с приемом пищи.

В клинической практике основными показаниями к назначению АГП второго поколения являются следующие АЗ и состояния:

- АР персистирующий (круглогодичный) и сезонный;

- поллиноз;

- аллергодерматозы с выраженным зудом (острая и хроническая крапивница, атопический дерматит и др.);

- круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит;

- аллергический контактный дерматит;

- профилактика осложнений при специфической для аллергена иммунотерапии;

- аллергические реакции при вакцинации;

- другие гистаминзависимые аллергические и псевдоаллергические реакции.

Особого внимания заслуживает группа АГП, которую представляют производные хинуклидина: хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен), созданные в лаборатории академика М.Д. Машковского в конце 70-х - начале 80-х годов ХХ столетия.

Исторически сложилось так, что хинуклидины в современной классификации отнесены к АГП первого поколения. Это связано с тем, что во время создания хинуклидинов классификация АГП отсутствовала. Можно считать, что хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен) являются одним из первых примеров создания нового класса АГП полифункционального действия, объединяющего в себе высокую избирательную активность блокировать ГР Н1, способность блокировать серотонин и разрушать гистамин непосредственно в тканях за счет активации фермента диаминоксидазы (гистаминазы), что усиливает их антигистаминный эффект.

Хинуклидины в связи с низкой липофильностью плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают выраженного седативного действия, что продемонстрировано в клинических исследованиях, проведенных у больных с АР и хронической рецидивирующей крапивницей [8, 9].

Фенкарол и гистафен относятся к производным хинуклидина, однако наличие 2 метильных групп в структуре молекулы действующего вещества сехифенадина меняет ее пространственную структуру, усиливая антисеротониновое действие гистафена, что клинически проявляется в более выраженном противозудном эффекте.

АГП - производные хинуклидина - дают выраженный клинический эффект даже при длительном применении, характеризуются высокой безопасностью, не оказывают атропиноподобное и холинергическое действие, что позволяет сопоставлять хинуклидины с АГП второго поколения.

Таким образом, производные хинуклидина (фенкарол и гистафен) уникально сочетают преимущества АГП первого поколения и современных АГП второго поколения, а также блокируют не только медиатор гистамин, но и серотонин. Производные хинуклидина в отличие от других АГП обладают антиаритмической активностью, что связано с наличием в его молекуле хинуклидинового ядра, так как антиаритмическое действие свойственно также другим производным хинуклидина (например, оксилидину).

Еще одна область применения сехифенадина (гистафена) - геронтология. Пожилые люди часто страдают хронической рецидивирующей крапивницей и зудом (сенильный зуд). Доступная цена, сильное противозудное действие, отсутствие кардиотоксичности определяют возможность широкого применения гистафена в геронтологии.

В педиатрической практике хифенадин (фенкарол) зарекомендовал себя как эффективное антигистаминное средство с высокой безопасностью. Кроме того, хинуклидины можно сочетать с другими группами ЛС (антибиотики, противогрибковые, кардиотонические средства и др.).

В клинической практике основными показаниями к назначению хинуклидинов, как и современных АГП второго поколения, являются:

- АР персистирующий (круглогодичный) и сезонный;

- поллиноз;

- аллергодерматозы с выраженным зудом (острая и хроническая крапивница, атопический дерматит и др.);

- круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит;

- атопическая форма БА в сочетании с АР, конъюнктивитом или атопическим дерматитом;

- аллергические реакции на укусы или ужаления насекомых;

- лекарственная и пищевая аллергия;

- псевдоаллергические реакции на различные группы аллергенов, пищевые продукты и лекарственные препараты;

- профилактика осложнений при специфической для аллергена иммунотерапии;

- аллергические реакции при вакцинации;

- другие гистаминзависимые аллергические и псевдоаллергические реакции.

При выборе АГП предпочтение отдается тем препаратам, которые в большей степени соответствуют требованиям, предъявляемым к этой группе ЛС, в частности, высокая клиническая эффективность при АЗ (АР, ХРК и др.); высокая безопасность; быстрое всасывание и начало действия, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, позволяющие добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 ч); возможность использования вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.); отсутствие необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте; отсутствие тахифилаксии; отсутствие кумуляции и др. [10, 11].

Таким образом, при назначении АГП врач руководствуется стандартными положениями: наличие показаний и противопоказаний к назначению ЛС, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, их степень тяжести и стадии; важно учитывать индивидуальные особенности пациента. Большое значение имеет желание пациента лечиться и способность четко выполнять указания врача.