Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, в том числе России, несмотря на достигнутый в последнее десятилетие существенный прогресс в сфере диагностики и лечения ССЗ. Экспертами Всемирной организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в развитых, так и экономически развивающихся странах, обусловленный старением населения и особенностями образа жизни [1, 2].

Повышению суммарного риска развития ССЗ и их осложнений способствуют разнообразные факторы риска (ФР), наиболее распространенный из которых - артериальная гипертония (АГ). Распространенность АГ в России длительное время сохраняется на уровне 40% [3]. Именно с этим заболеванием чаще всего приходится сталкиваться практикующим врачам и именно оно является серьезным прогностическим ФР развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), смерти от всех заболеваний и ССЗ, а также развития сосудистой деменции и, возможно, болезни Альцгеймера [4, 5].

Среди многочисленных классов антигипертензивных препаратов особое место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые широко используются при лечении больных АГ с ХСН, ИМ, диабетической и недиабетической нефропатией. Такое многопрофильное применение связано со специфическим воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), повышенная активность которой играет важную роль в различных патологических состояниях. Кроме того, большое значение имеет их способность повышать концентрацию брадикинина и оксида азота в плазме крови и ингибировать симпатическую часть вегетативной нервной системы.

Результаты крупного метаанализа, объединившего данные 26 рандомизированных клинических исследований с участием 108 212 больных АГ без ХСН, показали, что ингибиторы АПФ имеют преимущества перед блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) в отношении большинства основных оцениваемых клинических исходов («жестких конечных точек»): смерть от всех причин и от ССЗ, ИМ и инсульт, а также новые случаи ХСН.

В частности, данный анализ показал, что прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо статистически значимо снижает частоту смерти от всех причин на 8,3%, от ССЗ - на 10%, развития ИМ - на 17,7%, инсульта - на 19,6% , число новых случаев ХСН - на 20,5%, сахарного диабета (СД) - на 13,7%. БРА оказались эффективными в отношении комбинированного изучаемого исхода («комбинированной конечной точки») за счет снижения риска развития инсульта на 7% и новых случаев СД 10,6%, однако БРА не оказывали достоверного влияния на риск смерти от всех причин, развития ИМ и новых случаев ХСН [6]. Это еще раз подчеркивает, что высокая частота использования ингибиторов АПФ в реальной клинической практике у больных разных категорий является оправданным и обоснованным подходом.

Преимущества ингибиторов АПФ объясняются особенностями их действия и способностью (в отличии от БРА) влиять не только на прессорные, но и на депрессорные механизмы регуляции АД. В совокупности данные экспериментальных и клинических исследований дают основание считать, что способность ингибиторов АПФ предупреждать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (ССО) по крайней мере частично, связана с их тканевыми эффектами, ведущими к восстановлению структуры и функции эндотелия артериальной стенки. В связи с этим подавление активности локального АПФ, торможение развития дисфункции эндотелия (ДЭ) и атеросклеротического процесса с помощью лекарственных средств, блокирующих активность РААС, уменьшающих продукцию ангиотензина II (АТII) и разрушение брадикинина, является патогенетически обоснованным подходом.

Ингибиторы АПФ. Однако ингибиторы АПФ - это большая и неоднородная группа препаратов, представители которой имеют существенные различия между собой.

Несмотря на то что клиническое значение различий физико-химических свойств ингибиторов АПФ обсуждалось в течение многих лет, до настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос, каково их клиническое значение. Очевидно, что реальное клиническое значение имеют различия не столько в химической структуре отдельных представителей этого класса препаратов, сколько в фармакокинетических показателях, таких как продолжительность торможения активности АПФ и соответственно действия, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, связывание с белками плазмы и, конечно, сродство к тканевым компонентам РААС. Именно последнее свойство является важной отличительной характеристикой ингибиторов. Сравнительную выраженность вазодилатирующего действия ингибиторов АПФ, в которой за единицу принята активность каптоприла, можно представить следующим образом: каптоприл (1) < эналаприл (3,4) < фозиноприл (3,7) < периндоприл (6,9). Важной характеристикой также является показатель липофильности, который у периндоприла очень высок и составляет 0,872 (для сравнения у эналаприла он равен 0,108) [7].

В чем заключается ДЭ и чем она опасна? ДЭ может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Повреждение эндотелия сосудов запускает реакции агрегации, свертывания, вызывает спазм сосудов, способствует прогрессированию атерогенеза. Не менее важными факторами, способствующими повреждению атеросклеротических бляшек, чем степень сужения кровеносного сосуда, являются уровень воспалительной активности и степень активации макрофагов.

Один из методов оценки выраженности ДЭ - определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с ДЭ. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и др. [8].

Среди препаратов, улучшающих нарушенную функцию эндотелия, ингибиторы АПФ, бесспорно, занимают лидирующие позиции в силу того, что важнейшим фактором, ведущим к формированию ДЭ, является хроническая активация РААС. Именно АТII влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксид-аниона, вызывающего деградацию оксида азота (II) - NO. При инсулинорезистентности (ИР), когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Ингибиторы АПФ повышают чувствительность к инсулину за счет снижения уровня АТII и увеличения уровня кининов.

Клиническая эффективность ингибиторов АПФ практически на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума объясняется их способностью модулировать деятельность РААС, хроническая активация которой является важнейшим фактором, ведущим к формированию ДЭ. Одним из основных компонентов РААС является АПФ, большая часть которого локализована непосредственно на мембранах эндотелиальных клеток крупных, мелких артерий и артериол, а также в адвентиции сосудов [9, 10].

Необходимо учитывать внутриклассовые различия ингибиторов АПФ и их индивидуальные свойства. Между препаратами существуют важные различия в сродстве к тканевому АПФ и индивидуальных фармакокинетических свойствах, которые могут определять существенные различия в тканевой концентрации и различных клинических эффектах [11].

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре и фармакокинетическим параметрам (времени полувыведения, путям выведения, биодоступности и степени проникновения в ткани) [12]. Такое различие по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам может обусловливать различия по эффективности препаратов внутри класса. В связи с этим возникал вопрос о вероятности достижения сравнимого эффекта при использовании ингибиторов АПФ с меньшей способностью проникновения в ткани [13]. Результаты лабораторных исследований позволяли предположить, что при более высокой степени проникновения в ткани сосудов отмечаются более благоприятные показатели состояния маркеров фибринолиза [14].

Важной характеристикой ингибиторов АПФ является их тканеспецифичность, т.е. сродство к тканевым компонентам РААС, а также влияние на соотношение брадикинин/АТII. Наибольшего эффекта следует ожидать от ингибиторов АПФ с высокой тканевой специфичностью, так как известно, что почти 90% АПФ локализовано в органах и тканях, в частности в мембранах клеток эндокарда и эндотелиальных клетках, и лишь 10% - в плазме крови [9].

Фармакологические особенности периндоприла. Периндоприл (престариум А) - лидер в отношении уровня доказательности его положительного влияния на функцию эндотелия и именно с этим эффектом связывают наличие особых показаний к применению препарата. Он хорошо зарекомендовал себя в качестве препарата для лечения АГ, так как продемонстрировал способность снижать артериальное давление (АД), замедлять поражение органов-мишеней и улучшать прогноз, что убедительно доказано в таких крупных международных клинических исследованиях, как PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) [15, 16], EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery) [17] и др. Антигипертензивная эффективность престариума А также доказана в международных и российских рандомизированных клинических исследованиях с участием сотен тысяч пациентов [18, 19].

Особое внимание в данной статье уделяем тем эффектам периндоприла, которые выделяют его среди остальных ингибиторов АПФ, выходя за рамки классовых эффектов этой группы лекарств. В настоящее время эксперты указывают на то, что предпочтение следует отдавать тем представителям класса ингибиторов АПФ, которые обладают тканевыми и, в частности, сосудистыми эффектами. Уже есть ряд работ, в которых показано, что периндоприл в дополнение к антигипертензивному и органопротективным свойствам проявляет плейотропные эффекты - улучшает функции сосудистого эндотелия и снижает концентрацию маркеров системного воспаления, что может частично объяснять защиту от ССЗ.

Особенностью периндоприла является то, что он обладает наиболее высоким сродством к тканевой РААС и отвечает именно тем требованиям, о которых упоминалось выше. Этот ингибитор АПФ, по данным международных рандомизированных клинических исследований, обладает высокой эффективностью в отношении вторичной медикаментозной профилактики ССО (ИМ, инсульта, ХСН, СД) и снижения риска смерти от ССЗ в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении [20].

У периндоприла отмечено высокое сродство к тканевому АПФ и в отличие от нерастворимых в липидах ингибиторов АПФ (таких, как лизиноприл), периндоприл существенно увеличивает местную продукцию брадикинина тканями. Периндоприл характеризуется самой высокой среди ингибиторов АПФ селективностью связывания с брадикинином и существенно снижает апоптоз эндотелиальных клеток. Брадикинин увеличивает экспрессию NО-синтезы, улучшает функцию эндотелия, оказывает антиоксидантное действие, усиливает фибринолиз (за счет высвобождения тканевого активатора плазминогена) и уменьшает ремоделирование сердца и сосудов, противодействуя таким образом эффектам АТII, реализуемым через рецепторы АТ1. Влияние престариума А на показатели апоптоза превосходит аналогичный эффект других ингибиторов АПФ [21, 22].

В связи с этим применение ингибиторов АПФ в общем и периндоприла в частности с целью коррекции ДЭ представляется патогенетически обоснованным и целесообразным подходом. Периндоприл оказывает непосредственное положительное влияние на эндотелий сосудов и снижает показатели апоптоза не только у больных АГ, но и при других ССЗ (стабильные формы ИБС, острый коронарный синдром).

Наш собственный опыт изучения фармакодинамических эффектов периндоприла у больных АГ с разными сопутствующими заболеваниями также свидетельствует о высокой эффективности препарата у пациентов разных категорий, а также позволяет объяснить высокую антигипертензивную эффективность периндоприла у тех категорий больных, у которых в повседневной клинической практике сложно добиться хороших результатов лечения. Речь идет в первую очередь о больных, у которых наличие сопутствующих заболеваний снижает потенциальные положительные эффекты любой антигипертензивной терапии. В частности, престариум А улучшает функциональное состояние эндотелия и позволяет влиять на коронарный и миокардиальный резервы сердца у больных АГ в сочетании с ИБС [23-26].

Периндоприл у больных с нарушениями липидного и углеводного обменов. Одна из многочисленных категорий больных - больные с ожирением и метаболическим синдромом (МС). Хорошо известно, что сочетание определенных ФР приводит в итоге к существенному повышению суммарного риска развития ССЗ и ССО, и несомненный вклад в это вносит активность различных биохимических маркеров, свидетельствующих о высокой активности адипоцитов. Важным преимуществом престариума являются его благоприятные эффекты у больных с нарушениями углеводного и липидного обменов.

Положительное влияние престариума А на липидный состав крови и уровень глюкозы имеет довольно много подтверждений [27, 28].

Благоприятное влияние престариума А на показатели липидного обмена способствует существенному снижению индивидуального риска развития ССО у пациентов.

Влияние терапии, основанной на периндоприле, на риск развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД хорошо изучено в крупном рандомизированном исследование ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease - preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), результаты которого послужили убедительным аргументом в пользу назначения ингибиторов АПФ больным СД.

Механизмы влияния периндоприла на углеводный обмен разнообразны. Во-первых, в основе антигипертензивного действия периндоприла лежит блокада РААС. Известно, что АТII играет центральную роль в развитии воспалительного процесса в сосудистой стенке вследствие его взаимодействия с NO. Во-вторых, и это главное, периндоприл положительно влияет на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ингибиторов АПФ - снижением концентрации АТII и повышением уровня в крови кининов. АТII является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. Ингибиторы АПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина.

Улучшение липидного состава крови при терапии престариумом А - один из ключевых механизмов, объясняющих улучшение эластичности крупных сосудов, и его нельзя считать случайным артефактом. Способность престариума А уменьшать гипертриглицеридемию объясняет благоприятное влияние препарата на количество жировых отложений, уровень мочевой кислоты и снижение риска фиброза при неалкогольной жировой болезни печени. Важно отметить, что по влиянию на лептин, адипонектин, С-реактивный белок (СРБ), α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-1β и другие маркеры активности адипокинов периндоприл превосходит другой ингибитор АПФ эналаприл, который отличается более низкой тропностью к тканевым компонентам РААС [29, 30].

В работе, проведенной на нашей кафедре, также подтверждено благоприятное влияние периндоприла на ИР. В исследование включили 24 больных АГ с МС согласно критериям AHA/NHLBI (2005) в возрасте от 37 до 76 лет. У больных оценивали уровни молекул межклеточной адгезии (iCAM), СРБ, глюкозы и инсулина исходно и через 12 нед лечения периндоприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. ИР определяли по индексу HOMA-IR, вычисляемому по формуле: индекс ИР = уровень глюкозы в крови натощак (в ммоль/л) · базальный уровень инсулина (в мкед/мл)/22,5. После 12 нед терапии периндоприлом антигипертензивный эффект оказался одинаковым у мужчин и женщин со средним снижением среднесуточного систолического АД на 11,0 мм рт.ст., диастолического АД - на 6,0 мм рт.ст. Наряду с антигипертензивным эффектом отмечены достоверное снижение индекса HOMA-IR, снижение уровней iCAM и СРБ.

Периндоприл у больных с нарушениями когнитивных функций. Еще один чрезвычайно важный аспект АГ - влияние повышенного АД и различных антигипертензивных препаратов на мозговое кровообращение и функции головного мозга. Поражение головного мозга как органа-мишени при АГ проявляется не только инсультами, но и нарушением когнитивных функций (памяти, мышления, внимания, т.д.), а длительно некорригируемая АГ, даже без цереброваскулярных осложнений в анамнезе, может сопровождаться нарушениями когнитивных функций. Уже ни у кого не вызывает сомнений необходимость длительной активной терапии, которая позволяет снизить риск возникновения инсульта. Результаты исследования PROGRESS позволили для этих целей широко использовать периндоприл. По сути это первое рандомизированное исследование, изучившее возможность терапии на основе ингибитора АПФ периндоприла снижать риск развития повторного инсульта у больных с анамнезом цереброваскулярного заболевания. Добавление периндоприла к традиционной терапии снижало риск развития повторного инсульта на 28% у больных с цереброваскулярными заболеваниями как на фоне АГ, так и без нее, общего числа ССО на 26%, в том числе ИМ на 38%. Чрезвычайно важным является и то, что применение периндоприла не только предупреждает развитие повторного инсульта, но также снижает риск развития нарушений когнитивных функций и постинсульной деменции у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку [15, 16].

Хотя большинство ингибиторов АПФ примерно одинаково эффективны в снижении АД, в плане уменьшения нарушений когнитивных функций теоретическими преимуществами обладают те из них, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют активность тканевой РААС.

Опыт лечения больных АГ I-II степени без цереброваскулярных заболеваний (n=41) в анамнезе периндоприлом в суточной дозе 5-10 мг показал, что на фоне такой терапии по данным нейропсихологического тестирования достоверно улучшаются показатели когнитивных функций: снизилось общее количество жалоб на ухудшение памяти и внимания с 2,27±0,9 до 1,27±0,5 балла (р<0,001), увеличились оценки по шкале MMSE с 28,56 до 29,45 балла (р<0,05), по субтесту Векслера-7 - с 36,9±13,12 до 48,31±10,41 балла (р<0,05). Кроме того, отмечено достоверное улучшение показателей по визуальной аналоговой шкале памяти с 73,95±16,83 до 85,84±13,11 мм (р<0,05) и внимания с 70,75±15,0 до 81,60±11,75 мм (р<0,05).

Указанная динамика сопровождалась достоверным снижением исходно повышенного уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) - биохимического маркера дисфункции эндотелия - и уровня АТII (р<0,005). По влиянию на уровень ЭТ-1 периндоприл превосходил эналаприл практически в 3 раза (&Dgr;=–0,1 и –0,03 фмоль/мл соответственно; р<0,05). Эти данные имеют большое практическое значение и свидетельствуют, что периндоприл оказывает наибольшее влияние на ДЭ по сравнению с эналаприлом. Это объясняется теми фармакологическими особенностями и различиями, которые указаны ранее.

Рациональное применение ингибиторов АПФ основывается на учете результатов клинических исследований, показаний и противопоказаний к назначению. Многочисленные данные литературы и результаты наших исследований свидетельствуют о том, что использование периндоприла (престариума А) у больных АГ с множественными ФР является обоснованным выбором и определяется его преимуществами перед другими ингибиторами АПФ по целому ряду позиций: стойкий контроль АД в течение 24 ч, предупреждение ремоделирования сердца, улучшение коронарного и миокардиального резервов сердца, выраженная ангиопротекция, восстановление нарушенной функции эндотелия и как итог снижение суммарного риска развития ССО.