АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГИП — глюкозозависимый инсулинотропный пептид

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГМК — гладкие мышечные клетки

ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа

ДН — диабетическая нефропатия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КА — коронарные артерии

КИ — кальциевый индекс (индекс Агатстона, или индекс кальциноза КА)

КПГ — конечные продукты гликирования

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ПГД — программный гемодиализ

ПТГ — паратиреоидный гормон

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССС — сердечно-сосудистая система

ТГ — триглицериды

ТП — трансплантация почки

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

FGF-23 —фактор роста фибробластов 23-го типа

HbА1c — гликированный гемоглобин

MCP-1 — моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1-го типа

NT-proBNP — N-концевой предшественник предсердного натрийуретического пептида

Р·Са — фосфорно-кальциевое произведение

В начале нынешнего века арсенал терапевтических средств, направленных на борьбу с одним из самых распространенных и тяжелых заболеваний современности — сахарным диабетом (СД), пополнили принципиально новые сахароснижающие препараты, основанные на механизме действия гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) инкретинов. В настоящее время наибольшее внимание уделяется изучению свойств двух наиболее мощных гормонов: глюкагоноподобному пептиду 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимому инсулинотропному пептиду (ГИП). Секреция ГИП осуществляется К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки, а ГПП-1 — L-клетками тощей и подвздошной кишки и стимулируется приемом пищи [1]. Принцип действия современных препаратов (агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов депиптедилпептидазы-4), направлен на восстановление и поддержание достаточной концентрации ГПП-1 в крови. Благодаря высокой эффективности, безопасности применения, минимальному количеству побочных реакций, в том числе гипогликемии (что особенно актуально для пациентов пожилого возраста с анамнезом, отягощенным сердечно-сосудистыми заболеваниями — ССЗ), препараты, основанные на инкретинах, получили широкое применение в мировой и отечественной диабетологической практике [2—4]. В последние годы все большее внимание исследователей привлекают эффекты инкретинов, не связанные с их основной сахароснижающей функцией. Многочисленные исследования свидетельствуют о позитивном влиянии инкретиномиметиков на липидный состав крови, уровень артериального давления (АД), наличие кардио- и нефропротективных свойств. Рецепторы ГИП и ГПП-1 обнаружены не только в органах ЖКТ, но и в центральной и периферической нервной системе, сердце, гладких мышечных клетках (ГМК), легких, почках (в последнем случае ГПП-1, но не ГИП) [5, 6]. Среди эффектов ГПП-1, определяющих его органопротективные свойства, следует выделить ингибирование продукции провоспалительных цитокинов и продуктов гликирования, увеличение содержание оксида азота [7]. В почках, помимо перечисленных эффектов, ГПП-1 снижает активность локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), увеличивает экскрецию натрия [8—10]. Эффекты ГПП-1 напрямую направлены на основные патогенетические звенья, лежащие в основе развития поздних микро- и макрососудистых осложнений СД, что определяет их потенциальную эффективность и ценность применения в комплексной терапии С.Д. Изучаются свойства и ГИП, но полученные данные несколько противоречивы. Не определено влияние ГИП на продукцию провоспалительных цитокинов и развитие системного воспаления. Имеются данные о потенцировании ГИП процессов, лежащих в основе развития ожирения и инсулинорезистентности (ИР), у пациентов с исходно высоким индексом массы тела (ИМТ) [11].

В основном работы по изучению инкретинов и их эффектов проводятся на моделях СД 2-го типа (СД-2). Представляет особый интерес оценить эффекты эндогенных инкретинов с максимальным исключением вероятности их глюкозозависимого действия.

Цель настоящего исследования — изучение негликемических эффектов инкретинов у пациентов с СД 1-го типа (СД-1) длительного течения (более 20 лет) и хронической болезнью почек (ХБП).

В исследование включили 75 пациентов (31 мужчина, 44 женщины) с длительным (более 20 лет) течением СД-1, с нарушением функции почек и без таковой. Всем пациентам проводили общеклиническое и биохимическое исследование крови и мочи с оценкой функции почек (определение уровня креатинина в сыворотке, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, анализ мочи на экскрецию альбумина), показателей фосфорно-кальциевого обмена (кальций, фосфор, фосфорно-кальциевое произведение — Р·Са, паратиреоидный гормон — ПТГ, витамин D, фактор роста фибробластов 23-го типа — FGF-23), липидного состава крови (общий холестерин — ОХС, холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности — ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности — ЛПВП, триглицеридов — ТГ), компенсации углеводного обмена (гликированный гемоглобин — HbА1с). Исследовали один из основных маркеров патологии сердца — N-концевой предшественник предсердного натрийуретического пептида (NТ-proBNP), маркеры системного воспаления: моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1-го типа (МСР-1), С-реактивный белок (СРБ), фибриноген. Исследование FGF-23 и NT-proBNP, ГПП-1 и ГИП проводили путем иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов фирм «Biomedica» (NТ-proBNP) и USCN (FGF-23, ГИП), «BioVendor» (ГПП-1). Эхокардиографию проводили на аппарате Sonos 5500 («Agilent Technologist», США). Гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) определяли в соответствии с индексом миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ), вычисленным по формуле R. Devereux. Всем пациентам выполнена мультиспиральная компьютерная томография сердца на 16-спиральном компьютерном томографе Somatom Emotion-16 («Siemens», Германия) с определением индекса Агатстона (индекс кальциноза коронарных артерий, или кальциевой индекс — КИ).

Для статистического анализа полученных данных использовали статистический пакет Statistica (StatSoft Version 8.0, США). Наличие и характер связей между исследуемыми показателями определяли с помощью непараметрического корреляционного анализа Спирмена. Статистически значимой считали корреляцию при p<0,05. Показатели представлены в виде медианы, 25-й и 75-й процентили. Для оценки статистической значимости различий между исследуемыми группами использовали критерий Хи-квадрат.

Обследуемые пациенты определены в группы в зависимости от наличия и степени выраженности ХБП. Из 75 пациентов у 32 имелась ХБП I—IV стадии, 17 находились на заместительной почечной терапии программным гемодиализом — ПГД (ХБП V), 11 пациентов были в состоянии после трансплантации почки — ТП (ХБП V), у 15 признаки поражения почек отсутствовали (ХБП 0: нормоальбуминурия, СКФ более 60 мл/мин/1,73 м²). Клиническая и лабораторная характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.

Пациенты без ХБП были старше, что подтвердилось статистически значимым различием между 1-й и 3-й группами (р=0,001). Группы статистически значимо различались по длительности АГ, ИММЛЖ, уровню САД, NT-proBNP, а также показателям минерального и костного обмена (наибольшие показатели определялись в 3-й группе). Среди маркеров системного воспаления статистически значимые различия выявлены лишь по уровню фибриногена (табл. 2).

Пациенты с длительным анамнезом СД-1 демонстрировали выраженность ССЗ, особенно при развитии и прогрессировании ХБП (в рамках нефрокардиального синдрома) (рис. 1). Уровень ГПП-1 и ГИП в группах не различался (рис. 2).

При проведении корреляционного анализа данных для выявления связей между показателями получены обратные ассоциации между ГПП-1 и уровнем ОХС (r=–0,320; p<0,05), КИ (r=–0,331; p<0,05), а также возрастом пациентов (r=–0,273; p<0,05).

В нашем исследовании ГИП демонстрирует свою активность в отношении провоспалительных маркеров, но эти эффекты разнонаправленны: повышение ГИП ассоциировано со снижением уровня фибриногена (r=–0,264; p<0,05) и СРБ (r=–0,626; p<0,05), а с маркером МСР-1 получена положительная взаимосвязь (r=0,243; p<0,05), что указывает на неоднозначную роль ГИП в процессах системного воспаления.

Одним из актуальных направлений в диабетологии в настоящее время является применение препаратов группы инкретинов у пациентов с СД-1. В связи с патогенетическими особенностями развития заболевания полная реализация основного сахароснижающего эффекта препаратов группы инкретинов у пациентов СД-1 вряд ли возможна. Однако проведенное исследование демонстрирует наличие не менее клинически значимых влияний инкретинов, в первую очередь на процессы, лежащие в основе развития поздних осложнений С.Д. Таким образом, многочисленные благоприятные эффекты ГПП-1, широко исследуемые и доказанные у больных СД-2, получающих терапию, основанную на инкретинах, вполне справедливы и в отношении пациентов с СД-1.

В нашем исследовании связь уровня ГПП-1 и HbА1c не выявлялась. В ряде небольших исследований, проводимых с участием пациентов СД-1 с применением агониста ГПП-1 лираглутида, продемонстрирована положительная динамика состояния углеводного обмена. В исследовании L. Harrison и соавт. [12] пациентам с СД-1 длительного течения (17,3±9,3 года), находящимся на помповой инсулинотерапии, к терапии был добавлен лираглутид. К 10-й неделе наблюдения отмечалось значительное снижение массы тела (4,2% от общей массы тела), суточной дозы инсулина 19,2% (из которых на 14% снизилась базальная доза и на 24,1% болюсная, а значит и потребность инсулина из расчета единица на 1 кг массы тела с 0,57 (0,17) до 0,48 (0,17) ед/кг). Отмечалось статистически значимое снижение уровня HbА1c с 7,4 (0,7) до 7,0 (0,7) % (р=0,02), что не сопровождалось учащением гипогликемических состояний. Эти эффекты сохранялись на протяжении 20 нед наблюдения. У 4 из 11 пациентов тошнота была частым побочным эффектом, в связи с чем прием препарата был прекращен. Таким образом, на основании полученных данных авторами сделан вывод об улучшении гликемического контроля у пациентов СД-1 на фоне применения лираглутида [12]. В настоящее время проводится более крупное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование по оценке влияния лираглутида на состояние углеводного обмена у пациентов с СД-1 — Lira-1. В исследование включены 100 пациентов с СД-1, с декомпенсацией СД (HbA1c> 8%) и избыточной массой тела (ИМТ >25 кг/м²). К инсулинотерапии будет добавлен лираглутид в суточной дозе 1,8 мг или плацебо. Основным изучаемым исходом «первичной конечной точкой») является гликемический контроль при измерении HbA1c. Дополнительные изучаемые исходы («вторичные конечные точки») включают изменения доз инсулина, частоты гипогликемических состояний, динамику массы тела, мышечной массы тела, жировой массы, пищевые предпочтения и неблагоприятные явления. Кроме того, планируется изучение уровня глюкозы натощак и секреции глюкагона, скорости опорожнения желудка [13].

Особый интерес представляет определение факторов, влияющих на секрецию ГПП-1, среди которых изучаются возрастные изменения выработки ГПП-1. В работе, выполненной на базе ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, у пациентов с СД-2 более старшего возраста секреция ГПП-1 была значительно снижена, в связи с чем высказано предположение о влиянии этого фактора на рост распространенности СД-2 у лиц более пожилого возраста [14]. Наши данные также указывают на взаимосвязь секреции ГПП-1 и возраста пациентов. В настоящем исследовании у пациентов с СД-1 возрастное снижение концентрации ГПП-1 не отражается на состоянии углеводного обмена, однако снижение секреции ГПП-1, возможно, влияет на частоту развития ССЗ. Так, в группе пациентов без ХБП (наиболее старшая группа) ССЗ встречаются достаточно часто, несмотря на сохранность функции почек. В этом свете на первый план выходит воздействие ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему (ССС). Рецепторы ГПП-1 широко представлены в ССС, в миокардиоцитах, эндотелиальных и ГМК сосудистой стенки, макрофагах и моноцитах, что обусловливает многообразие оказываемых эффектов [15]. В экспериментальных работах на животных моделях и в клинических исследованиях убедительно продемонстрировано кардиопротективное действие ГПП-1, заключающееся в ингибировании процессов некроза и апоптоза в условиях ишемии миокарда, что в конечном счете уменьшает зону инфаркта [16], улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН [17]. В исследованиях A. Fields и соавт. [18] применение агониста ГПП-1 у больных, перенесших ИМ после ангиопластики, способствовало увеличению фракции выброса, снижению летальности и сокращению сроков пребывания больных в стационаре. Схожие данные получены в работе L. Nikolaidis и соавт. [19]: на фоне инфузии ГПП-1, проводимой после ангиоплатики пациентам с ИМ и дисфункцией ЛЖ, отмечалось значительное улучшение локальной и глобальной сократительной функции миокарда по сравнению с таковой в контрольной группе, не получавшей ГПП-1. Экстраполируя данные литературы на результаты нашей работы, можно сделать вывод о наличии взаимосвязи возрастного снижения секреции ГПП-1 у пациентов с СД-1 и высокой распространенностью патологии ССС. К примеру, в нашем исследовании частота развития ИМ у пациентов в 1-й группе, характеризующейся отсутствием ХБП и более старшим возрастом, была самой высокой (13% против 11, 8 и 5% во 2, 3 и 4-й группах соответственно), а распространенность ИБС — сопоставимой с таковой в группах пациентов с ХБП, несмотря на отсутствие влияния столь мощного фактора риска развития патологии ССС, как снижение функции почек. Таким образом, к возрастным факторам, потенцирующим заболевания ССС, можно отнести снижение продукции ГПП-1.

Развитие кальцификация сосудов нередко сопровождает течение СД. В этот процесс может вовлекаться срединная оболочка (медия) артерий («склероз Менкеберга»), а также интима, чему часто предшествуют атеросклеротические изменения [20]. Кальцификация способствует повышению ригидности сосудистой стенки, АД и скорости пульсовой волны, развитию ГЛЖ, снижению перфузии коронарных артерий (КА), ишемией миокарда и развитием ХСН. Кальциноз К.А. является независимым фактором риска развития ИБС, смертельных ССС, высокой смертности у больных с ХБП [21, 22].

В нашем исследовании степень кальцификации КА, выражаемая КИ (индекс Agatston), ассоциировалась со снижением уровня ГПП-1, что нашло подтверждение и объяснение в литературе. В работе Jun-Kun Zhan и соавт. [23] изучалось влияние агониста рецептора ГПП-1 на патогенетические звенья, лежащие в основе кальцификации сосудистой стенки. Исследование показало, что агонист рецептора ГПП-1 обладает зависимым от дозы ингибирующим влиянием на активность β-глицеролфосфата, потенцирующего дифференциацию остеобластов и кальцификацию сосудистых ГМК, а также лиганда-рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (Receptor Activator of NF-κB Ligand-RANKL), являющегося мощным стимулятором минерализации сосудистых ГМК [23]. Исследовательские работы в данном направлении продолжаются, но и в настоящее время имеющиеся данные указывают на широкий терапевтический потенциал и разнообразие благоприятных эффектов агонистов рецептора ГПП-1, что, возможно, будет способствовать пополнению списка показаний к применению препаратов этой группы.

Современные алгоритмы лечения пациентов с СД помимо достижения целевого уровня HbА1С акцентируют внимание на необходимости коррекции и строгого контроля показателей липидного обмена, поскольку дислипидемия является одним из ведущих факторов риска развития атеросклероза, поздних микро- и макрососудистых осложнений СД, ССО, тем самым резко ухудшая прогноз. Многочисленные исследования свидетельствуют об улучшении показателей липидного состава крови у пациентов, получающих терапию инкретиномиметиками. Механизм воздействия ГПП-1 заключается в регуляции уровня свободных жирных кислот, ЛПНП, коррекции гипертриглицеридемии, возникающей после приема пищи, за счет замедления абсорбции триацилглицерина, снижения синтеза аполипопротеина В-48 [24, 25].

Несмотря на значительные успехи современной диабетологии, открытие новых прогрессивных препаратов, направленных не только на достижение целевой гликемии, но и на предупреждение развития и прогрессирования осложнения СД, распространенность диабетической нефропатии (ДН) продолжает расти, занимая лидирующие позиции в структурах диализной и трансплантологической служб во всем мире [26]. Наличие Д.Н. сопряжено с ростом общей и сердечно-сосудистой смертности в эпоху развитых технологий заместительной почечной терапии [27], что определяет необходимость поиска новых профилактических и терапевтических средств. Современные исследования указывают на потенциальную эффективность инкретиновых препаратов в лечении Д.Н. Реализация нефропротективных эффектов инкретинов представляется возможной за счет экспрессии рецепторов ГПП-1 в почечной ткани. В ходе экспериментальных работ на животных получены данные о наличии рецепторов ГПП-1 в клетках проксимальных канальцев свиней, в клубочках, проксимальных и извитых канальцах, мезангиальных клетках у крыс. В почках человека экспрессия рецепторов ГПП-1 выявлена в проксимальных канальцах [28]. ДН характеризуется рядом функциональных и структурных нарушений, таких как гиперфильтрация, утолщение базальной мембраны, экспансия экстрацеллюлярного матрикса мезангиальными клетками, что проявляется развитием диффузного гломерулосклероза, тубулопатии, гломерулопатии [29, 30]. Конечные продукты гликирования (КПГ) индуцируют развитие окислительного стресса, системного воспаления, фиброза, апоптоза в культуре мезангиальных клеток за счет активации таких агентов, как фактор роста эндотелия сосудов, MCP-1 [31]. В экспериментальных работах продемонстрировано ингибирующее влияние ГПП-1 на экспрессию МСР-1 и рецептора КПГ в культуре мезангиальных клеток, ингибирование процессов системного воспаления и окислительного стресса [32, 33]. В экспериментах на лабораторных крысах с СД-1 применение эксендина-4 способствовало уменьшению альбуминурии, гипертрофии клубочков, макрофагальной инфильтрации клубочков, снижению развития фиброза и тубулопатии вне зависимости от уровня глюкозы в крови [34]. В исследованиях in vitro с использованием культур мезангиальных клеток человека применение агонистов рецептора ГПП-1 способствовало снижению экспрессии одного из основных профиброгенных факторов  — трансформирующего фактора роста β-1 [35].

Обсуждая вопрос о нефропротективных свойствах ГПП-1, нельзя не отметить его антигипертензивный эффект. Одним из механизмов реализации этого действия является ингибирующее влияние ГПП-1 на активность натрий-водородного ионообменника-3 в проксимальных канальцах почек, за счет чего возрастает экскреция натрия с мочой, увеличивается диурез [36]. ГПП-1 увеличивает концентрацию такого важного вазодилататора, как оксид азота, что способствует расширению как приносящей, так и выносящей артериолы [37], снижает активность локальной РААС, тем самым, улучшая показатели почечной гемодинамики. Имеются данные исследований на грызунах об улучшении метаболических процессов в моделях с ДН и острой почечной недостаточности на фоне терапии ГПП-1, вероятно, опосредованного через ингибирование процессов воспаления и окислительного стресса [36].

Современные исследования убедительно демонстрируют разнообразие положительных эффектов ГПП-1, однако данные о влияния ГИП остаются противоречивыми. Этот гормон остается «в тени» ГПП-1 и малоизучен. В нашем исследовании получены как положительные, так и отрицательные корреляции ГИП с маркерами системного воспаления. Это особенно важно с учетом представительства рецепторов ГИП в ССС. Рецепторы ГИП широко представлены и в адипоцитах животных и человека, за счет чего осуществляется реализация эффектов ГИП. Имеются данные о повышении продукции провоспалительных цитокинов, таких как α-фактор некроза опухоли, интерлейкина-6, МСР-1 и МСР-3, опосредованном воздействием ГИП [38]. ГИП способен стимулировать процессы системного воспаления и липолиза в адипоцитах человека. В исследовании K. Timper и соавт. [39] отмечено увеличение ИР на фоне длительного воздействия ГИП на адипоциты. Таким образом, ГИП обладает непосредственной стимулирующей активностью в отношении процессов системного воспаления и ИР в адипоцитах человека.

Проведенное нами исследование демонстрирует вовлеченность инкретинов в процессы, лежащие в основе развития поздних осложнений СД-1. Можно предположить, что их многочисленные благоприятные эффекты, широко исследуемые и доказанные у пациентов с СД-2, вполне справедливы и в отношении больных СД-1. Для их доказательств необходимы крупные проспективные длительные исследования с оценкой исходов ССЗ и патологии почек при применении препаратов ГПП-1 у больных СД-1.

Конфликт интересов отсутствует.