АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АТФ — аденозинтрифосфат

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГМК — гладкие мышечные клетки

ГР — гормон роста

ДАД — диастолическое АД

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИР — инсулинорезистентность

ИФР — инсулиноподобный фактор роста

ИФР-1 — ИФР 1-го типа

ИФРСБ — белок, связывающий ИФР

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

МС — метаболический синдром

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОХС — общий холестерин

РНК — рибонуклеиновая кислота

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

Гормон роста (ГР). Нормальный рост ребенка регулируется многими гормонами, в том числе ГР, тиреоидными, половыми гормонами и кортизолом [1]. ГР образуется в передней доле гипофиза. Его высвобождению способствуют экспрессируемые гипоталамусом соматолиберин и грелин, сон, физические нагрузки, увеличение секреции андрогенов и гипогликемия. Тормозят секрецию гормона соматостатин, повышенная концентрация ГР, инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и свободных жирных кислот (СЖК), гипергликемия, эстрогены и глюкокортикостероиды. Большинство эффектов ГР опосредуется ИФР, 80% которого синтезируется в печени.

У взрослых ГР стимулирует рост костей и мышц, увеличивая синтез и тормозя распад белка; уменьшает содержание жира (особенно в области живота), стимулируя липолиз; вызывает повышение уровня глюкозы в плазме крови, увеличивая гликогенолиз и глюконеогенез в печени; способствует задержке натрия и воды в организме [1, 2]. Выброс гормона в кровь происходит периодически с интервалом 3—5 ч, причем пик секреции наблюдается ночью через 1—2 ч после засыпания. Базовый уровень ГР максимален в раннем детстве, амплитуда пиков секреции — у подростков. С возрастом секреция ГР постепенно снижается: базовый уровень и амплитуда пиков минимальны в старости.

Экспериментальные исследования на мышах показали, что сигналы ГР оказывают большое влияние на процессы старения и долголетие. Животные с дефицитом ГР живут на 50% дольше, тогда как срок жизни трансгенных мышей с повышенной продукцией ГР уменьшается. Уменьшение выработки ГР или его сигналов ведет к повышению устойчивости к стрессам, уменьшению роста и снижению продукции адипонектина [3, 4].

Мышечная масса и физическая выносливость с возрастом уменьшаются, тогда как содержание жира и инсулинорезистентность (ИР) растут. Это может быть связано со снижением активности оси ГР—ИФР и тестостерона, которые способствуют синтезу белка в мышцах, стимулируют мышечные стволовые клетки и поддерживают их популяцию. Применение тестостерона увеличивает массу нежировой ткани и мышечную силу у здоровых пожилых людей. Изолированное применение ГР не дает такого эффекта, хотя и ослабляет соматические эффекты старения. Применение комбинации ГР и тестостерона дает лучший эффект, чем монотерапия. Однако для рекомендации использования в широкой клинической практике необходимо дальнейшее изучение механизмов старения и клинические испытания препаратов [5].

ГР является частью очень старой регуляторной системы. Если инсулин доминирует в ближайший период до и после приема пищи, то ГР является первостепенным анаболическим гормоном при голодании и стрессе. При хорошем питании он способствует тканевому анаболизму, тогда как при голодании и других катаболических стрессах стимулирует высвобождение и окисление СЖК, что ведет к снижению окисления глюкозы и сохранению нежировой массы тела. Наиболее выраженным эффектом ГР является заметное усиление липолиза с высвобождением СЖК, что подтверждается наличием ожирения при дефиците ГР и повышением нежировой массы тела при его избытке. В ближайший период до и после приема пищи эффекты ГР невелики, тогда как при голодании и стрессе они становятся более значительными [6].

ГР является антагонистом печеночных и периферических эффектов инсулина через сопутствующее увеличение притока и потребления СЖК. Способность избыточного количества ГР индуцировать ИР в результате интерференции с сигналами инсулина на уровне IRS-1 PI-3-киназы важна для защиты от гипогликемии, она может участвовать в механизме возникновения стрессового диабета при голодании и воспалении, а также в повышении уровня инсулина в ранние утренние часы. Сверхфизиологические дозы ГР угнетают эффект инсулина, тогда как ИФР оказывает инсулиноподобное действие, не влияя на липолиз и липогенез. Болюсное введение ГР способствует существенному уменьшению окислительного метаболизма глюкозы в мышцах как за счет прямого действия гормона, так и за счет усиления окисления жирных кислот в жировой ткани. В отличие от сверхфизиологических доз лечение пациентов с дефицитом соматотропного гормона низкими дозами ГР повышает уровень циркулирующего ИФР и его биодоступность, может улучшить чувствительность к инсулину и задержать прогрессирование сахарного диабета (СД), не влияя на липолиз. В физиологических условиях ИФР повышает чувствительность к инсулину только после еды, когда возрастает биодоступность циркулирующего инсулина [7, 8].

Сразу после приема пищи основным действующим гормоном является инсулин, способствующий накоплению запасов глюкозы и жира в организме; через несколько часов — ГР, активирующий мобилизацию СЖК из депо. В промежутке оба гормона действуют одновременно, способствуя синтезу белка. Хроническому недостатку ГР, уменьшению массы мышечной ткани и продолжительности аэробных нагрузок нередко сопутствуют ИР, абдоминальное ожирение. Заместительная терапия уменьшает количество абдоминального жира, улучшает переносимость нагрузок, но может увеличивать ИР, вероятно, из-за того, что при такой терапии отсутствует угнетение выработки ГР в ранний период после приема пищи, которое в физиологических условиях предотвращает развитие ИР [9].

Рекомбинантный ГР снижает массу тела и уменьшает висцеральную жировую ткань у больных с дефицитом ГР, что улучшает чувствительность к инсулину и прогноз. Лечение больных с абдоминальным ожирением ГР нормализует структуру тела и гомеостаз липидов. Однако данные о влиянии ГР на метаболизм глюкозы противоречивы. Исследуется возможность сочетанного применения ГР и препаратов, повышающих чувствительность к инсулину [10, 11]. Применение рекомбинантного ГР в комбинации с пиоглитазоном уменьшает его краткосрочные и долгосрочные диабетогенные эффекты [12].

Распространенная комбинация ожирения с низким содержанием ГР порождает вопрос о причинно-следственных отношениях между ними. Переедание способствует быстрому повышению уровня инсулина и снижению концентрации Г.Р. Увеличение массы тела наблюдается позже и не сопровождается дальнейшим изменением уровня гормонов, что свидетельствует о первичности изменения концентрации гормонов по отношению к развитию ожирения [13].

Как избыток, так и недостаток ГР неблагоприятно влияют на организм. Недостаток гормона врожденного характера ведет к развитию гипофизарного нанизма (карликовости). Дефицит гормона роста у взрослых пациентов может возникнуть в результате роста опухолей гипоталамуса и гипофиза, развиться после транссфеноидальной аденомэктомии или лучевой терапии, быть следствием травмы, инфекции, сосудистой патологии гипоталамо-гипофизарной области или других более редких заболеваний центральной нервной системы [14, 15]. Избыточная секреция ГР чаще возникает в зрелом возрасте в результате развития аденомы гипофиза и приводит к акромегалии. При появлении аденомы в детстве наблюдается гипофизарный гигантизм.

Для акромегалии характерно выраженное увеличение синтеза ГР и ИФР, что сопровождается ростом числа сердечно-сосудистых (ССЗ), метаболических и неврологических заболеваний, увеличением смертности. Как больные акромегалией, так и пациенты с дефицитом ГР предрасположены к развитию ИР и нарушению толерантности к глюкозе (НТГ), что свидетельствует в пользу У-образной формы кривой, отражающей зависимость ИР от содержания ГР [8]. Больные акромегалией при аномальном тесте на НТГ или с ишемической болезнью сердца имеют более высокую концентрацию ГР, чем пациенты с акромегалией без сопутствующей патологии. Сочетание сосудисто-мозговых заболеваний или кардиомиопатии с акромегалией характеризуется более высоким содержанием ИФР 1-го типа (ИФР-1). Имеется положительная ассоциация длительного повышения уровня ГР и ИФР с частотой развития ССЗ, сосудисто-мозговых заболеваний и метаболических нарушений при акромегалии [16].

У больных с дефицитом ГР отмечаются аномальное строение тела, нарушенный липидный состав крови, сниженная чувствительность к инсулину, повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. В первые годы лечения ГР наблюдается уменьшение жировой и увеличение мышечной ткани. При этом нежировая масса тела сохраняется стабильной на протяжении длительного времени, тогда как объем жировой ткани постепенно увеличивается, возможно, в результате физиологического процесса старения. На фоне лечения ГР повышается содержание ИФР, снижается концентрация С-реактивного белка, улучшается отношение окружности талии к окружности бедра, нормализуются уровни холестерина (ХС), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПНП) и качество жизни [17, 18].

Рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как при акромегалии, так и при дефиците ГР может быть связан с повышением артериального давления (АД) при этих заболеваниях. Артериальная гипертония (АГ) регистрируется у 20—70% больных с акромегалией и у 25—30% пациентов с дефицитом ГР, который непосредственно или опосредованно участвует в регуляции АД и влияет на выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [19]. Акромегалия часто ассоциируется с ИР, которая способствует росту АД через стимуляцию активности симпатической части вегетативной нервной системы и абсорбции натрия почками. Повышение симпатического тонуса и нарушения суточных ритмов вегетативной нервной системы играют основную роль в патогенезе АГ, также как антидиуретическое действие ГР и ИФР [20]. На развитие АГ при акромегалии могут влиять изменение эластичности артерий и ночное апноэ. АГ при дефиците ГР можно объяснить дисфункцией эндотелия (ДЭ) и увеличением жесткости сосудов, а также повышением симпатической активности. Рост симпатической активности при обоих заболеваниях свидетельствует в пользу наличия У-образной кривой контроля АД этими гормонами. В нескольких исследованиях выявлена взаимосвязь уровня ИФР и АД в популяции, меньше известно о взаимосвязи ГР и АД [1, 19].

В отсутствие противопоказаний основным методом лечения акромегалии является трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. При невозможности хирургического лечения назначаются длительно действующие аналоги соматостатина изолированно или в комбинации с агонистами дофамина или лучевая терапия [21]. В исследовании А. Colao и соавт. [22] лечение акромегалии, приводящее к снижению уровня ГР и ИФР, сопровождалось существенным уменьшением диастолического АД (ДАД), частоты сердечных сокращений и массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). При этом больным с неконтролируемой акромегалией требовалось более интенсивное сопутствующее лечение АГ, чем при адекватном контроле основного заболевания. Снижение как систолического (САД), так и ДАД, сопутствующее уменьшению образования ГР при успешной терапии акромегалии, свидетельствует о взаимосвязи повышенного содержания ГР и АГ у больных с акромегалией [1, 20].

Недостаток ГР также ассоциируется с развитием АГ. У больных с врожденным дефицитом ГР наблюдается увеличение массы жировой ткани, уровня общего ХС (ОХС) и ХС ЛПНП, а также САД наряду со снижением ММЛЖ [19]. Дефицит Г.Р. ассоциируется с нарушением реактивности сосудов и развитием атеросклероза. Применение Г.Р. в этом случае восстанавливает резистентность сосудов и вазодилатацию. В эксперименте наблюдается увеличение содержания мРНК зависимых от АТФ калиевых каналов, активация которых ведет к вазодилатации и снижению АД [23].

ГР оказывает существенное влияние на процессы роста и старения организма, участвуя в регуляции метаболизма жиров, углеводов и белков. Как его недостаток, так и избыток ведут к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Не вызывает сомнения липолитическое действие ГР, тогда как влияние на углеводный обмен, развитие ИР и АГ неоднозначно. Широкий разброс результатов проведенных исследований может быть связан с пульсативным характером секреции ГР, а также с наличием посредника передачи его сигналов, которым у взрослых является ИФР-1.

ИФР-1. Он является полипептидным гормоном, продуцируемым преимущественно печенью в ответ на стимуляцию ГР. В меньшем объеме образуется в других органах и тканях, где действует ауто- или паракринно. На экспрессию гормона существенное влияние оказывают инсулин, кортизол и характер питания. Функции Г.Р. и ИФР-1 до конца не разделены. ИФР-1 реализует эффекты ГР, а также обладает собственной активностью — анаболической, антиоксидантной, противовоспалительной и цитопротекторной. Он влияет на развитие, рост и дифференциацию клеток, репарацию тканей.

В отличие от ГР уровень ИФР-1 постоянен в течение суток, причем он не зависит от приема пищи. Концентрация ИФР-1 в плазме коррелирует со средним уровнем ГР в течение суток как у здоровых, так и у больных акромегалией. Количество секретируемого ИФР-1 зависит от базального уровня ГР и не связано с амплитудой пиков его секреции [24].

В младенчестве ИФР-1 способствует росту, нейро- и симпатогенезу, общему развитию; в детстве преимущественно влияет на метаболизм костей, анаболические процессы и пролиферацию; в молодом и среднем возрасте воздействует на метаболизм глюкозы и липидов, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, является гепато- и кардиопротектором; в старости осуществляет нейропротекцию, защиту митохондрий, снижает апоптоз. Дефицит ИФР-1 наблюдается при синдроме Ларона у детей (врожденной карликовости в результате дефекта гена рецептора соматотропного гормона), циррозе печени у взрослых, ССЗ и заболеваниях нервной системы у пожилых и старых людей, внутриутробной задержке развития плода [25].

Максимальная концентрация ИФР-1 наблюдается в препубертатном периоде и ранней молодости, с годами она прогрессивно снижается. У здоровых людей старше 65 лет секреция ИФР-1 уменьшается на 50—70% по сравнению с таковой у молодых. Содержание ИФР-1 зависит не только от возраста, но и от пола. В возрасте 25—34 года концентрация ИФР-1 у женщин выше, чем у мужчин, а в 55—64 года наблюдается обратное соотношение. Концентрация ИФР-1 в крови отрицательно коррелирует с возрастом, индексом массы тела, САД и уровнем ОХС как у мужчин, так и у женщин. Отмечается положительная корреляция содержания ИФР-1 и роста [26].

Компоненты системы ИФР-1, включающей его самого, его рецептор и связывающие белки, регулируются многими факторами, в том числе другими гормонами, цитокинами, липопротеидами и гемодинамической нагрузкой. В матке и яичниках секреция ИФР-1 регулируется эстрогенами и фолликулостимулирующим гормоном. Тромбин, фактор некроза опухоли и эстрогены снижают продукцию мРНК ИФР-1 и уровень белка в гладких мышечных клетках (ГМК). Активные формы кислорода и ангиотензин II дают противоположный эффект. Влияние ЛПНП и тромбоцитарного фактора роста на секрецию ИФР-1 неоднозначно.

ИФР-1 обеспечивает рост тканей, который невозможен без увеличения их питания, а значит, увеличения кровотока. Сосудистые эффекты гормона связаны как с его вазодилатирующим действием, так и с улучшением потребления глюкозы (инсулиноподобное действие), в том числе клетками эндотелия микрососудов. В сосудах ИФР-1 принимает участие в развитии атеросклероза, рестеноза, диабетическом поражении и ангиогенезе [27]. ИФР-1 индуцирует рост эндотелиальных клеток, участвуя в активации фактора роста эндотелия сосудов [28]. В эксперименте введение ИФР-1 сопровождается увеличением плотности сосудов головного мозга, антитела к нему блокируют этот эффект [29].

ИФР-1 на 50% гомологичен проинсулину и обеспечивает до 10% чувствительности к нему. Как инсулин, так и ИФР-1 могут активировать рецепторы друг друга, но обладают существенно меньшей степенью сродства к чужим рецепторам, чем к своим. Уменьшение концентрации ИФР-1 в плазме крови ассоциируется с развитием ИР и метаболического синдрома (МС), которые встречаются реже при более высокой концентрации ИФР-1 и гидроксивитамина D (кальцифедиола) [30]. При метаболическом синдроме высокий уровень инсулина способствует снижению продукции ИФР-1 печенью и тканями [25]. Снижение концентрации ИФР-1 наряду с повышением АД существенно влияют на частоту развития сосудистых осложнений при СД [31]. Возможно, это связано с тем, что ИФР-1 стимулирует миграцию и пролиферацию ГМК при гипергликемии в большей степени, чем при эугликемии [32].

ИФР-1 способствует стабилизации атеросклеротических бляшек за счет уменьшения оксидантного стресса, апоптоза, сигналов воспаления и ДЭ [27].Факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений — повышение содержания ХС ЛПНП, ИР, НТГ, центральное ожирение, курение и АГ, ассоциирующиеся с ДЭ, сопровождаются снижением уровня ИФР-1 [33]. И наоборот, уменьшение концентрации ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта и сердечной недостаточности [25].

Дефицит ГР и ИФР-1 ухудшает индуцированную током крови зависимую от NO вазодилатацию, повышая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Эксперименты in vitro и in vivo выявили, что ИФР-1 снижает резистентность сосудов частично за счет повышения синтеза NO эндотелием и ГМК, частично в результате ингибирования притока внутриклеточного кальция и стимуляции Na/K-АТФазы. Большая часть его эффектов на сосудистый тонус зависит от работы эндотелиальной NO-синтазы. Дополнительный вклад в вазодилатирующий эффект ИФР-1 и ГР вносят активация калиевых каналов и уменьшение чувствительности ГМК к ионам кальция. Кроме того, ИФР-1 уменьшает индуцированную эндотелином-1 вазоконстрикцию, воздействуя на рецепторы эндотелина в ГМК [34].

ИФР-1 и его рецепторы экспрессируются в миокарде, стенке аорты и эндотелии сосудов. ИФР-1 стимулирует рост кардиомиоцитов и эндотелия сосудов, пролиферацию и миграцию ГМК в стенках сосудов, что способствует повышению АД [35]. ГЛЖ при АГ лишь частично можно объяснить перегрузкой давлением, в ее развитии участвует ИФР-1, который стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов. Инсулин тоже может способствовать гипертрофии миокарда за счет стимуляции рецепторов ИФР в результате структурного сходства этих молекул. У нелеченных больных с АГ ММЛЖ коррелирует с индексом массы тела, уровнем инсулина после приема пищи, индексом ИР, содержанием ИФР-1 натощак и после нагрузки глюкозой, а также средним САД и ДАД при суточном мониторировании [36].

Блокада синтеза рецептора ИФР-1 сопровождается снижением плотности рецепторов к ангиотензину II в артериях, что способствует существенному снижению прессорного ответа на ангиотензин II и адреналин. Тем не менее это не меняет АД в покое и толщину комплекса интима—медиа у спонтанно-гипертензивных мышей [37].

В многочисленных исследованиях продемонстрирована отрицательная взаимосвязь уровня ИФР-1 и распространенности А.Г. Отмечается более частое развитие АГ при уровне ИФР-1, соответствующие нижней границе нормы, чем при его высокой нормальной концентрации [38]. Данное утверждение справедливо и отдельно для женской популяции, в которой содержание ИФР-1 на уровне верхнего терциля ассоциируется с уменьшением риска развития АГ [35]. Фрамингемское исследование подтверждает наличие отрицательной корреляции концентрации ИФР-1 со средним АД, скоростью распространения пульсовой волны и коэффициентом отражения [28]. Снижение концентрации ИФР-1 до нижней границы нормы ассоциируется с АГ и СД у пациентов без сопутствующих заболеваний гипофиза и ССЗ [39]. У больных с СД 1-го типа наблюдается отрицательная обратная связь свободной концентрации ИФР-1 и АД, которая сохраняется после учета возраста, пола и данных анамнеза; менее выражена взаимосвязь белка, связывающего ИФР (ИФРСБ), и АД [34].

В отдельных исследованиях, проведенных в прошлом столетии, взаимосвязь ИФР-1 и АГ не обнаружена или отмечалось его повышение у больных с АГ, когда содержание ИФР-1 коррелировало с выраженностью ГЛЖ [40, 41]. При наблюдении в течение 10 лет за молодыми мужчинами не обнаружено ассоциации между ИФР-1 и уровнем АД, хотя выявлена слабая корреляция ИФРСБ-3 и липидного состава крови [42].

В стволовых клетках миокарда ИФР-1 обеспечивает антиоксидантный эффект, повышение активности теломеразы, задержку репликативного старения; в миокарде — неоваскуляризацию поврежденных регионов. За счет этого он может оказывать целебный эффект на процесс старения сердца и сосудов [34]. У здоровых долгожителей отношение содержания ИФР-1 к ИФРСБ коррелирует с уровнем АД. ИФР-1 сохраняет функцию эндотелия и влияет на баланс ионов кальция и магния, что способствует снижению АД у долгожителей по сравнению со старыми людьми [43].

Рецепторы ИФР-1 имеются во всех тканях, они являются тетрамерами и состоят из двух внеклеточных α-цепей и двух внутриклеточных β-цепей, в которых находится тирозинкиназный домен. Активация последнего стимулирует рост, дифференциацию, миграцию и выживание клеток. Эффект ИФР-1 модулируется связывающими белками (ИФРСБ), активность которых меняется в результате фосфорилирования, протеолиза, полимеризации и ассоциации с клетками или матриксом. Так как ИФР обладает выраженным сродством к ИФРСБ, они используются для транспорта и накопления гормона [27]; 75—90% циркулирующего ИФР-1 находится в связи с ИФРСБ-3, который увеличивает до нескольких часов период полувыведения гормона в циркуляции, регулирует его биодоступность и действие на клеточном уровне. Этот белок сам может воздействовать на рост, метаболизм и процессы апоптоза [25]. ИФРСБ-1, 2, 4 проникают через стенку сосуда и транспортируют гормон в органы [27].

У мужчин среднего возраста отмечается более низкое содержание ИФРСБ-1, чем у женщин. Независимо от пола уменьшение концентрации ИФРСБ-1 сочетается с повышением АД и увеличением риска развития ССЗ [44]. ИФРСБ-1 как маркер чувствительности к инсулину может использоваться для оценки риска развития МС, тогда как отношение ИФР-1/ИФРСБ-3 в этом плане менее информативно [45].

Большинство исследований, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствуют о снижении уровня ИФР-1 у лиц с МС или его компонентами и у пациентов с ИБС. Подобное, но более выраженное снижение образования ИФР-1 имеется у больных с дефицитом ГР, при котором заместительная терапия дает явный положительный эффект. Результаты экспериментальных и клинических исследований по применению ИФР-1 в лечении ИБС и МС не столь обнадеживающие [46]. ИФР-1 является митогеном для ГМК, стимулирует их миграцию и уменьшает апоптоз. Поэтому его ингибирование может быть полезным при АГ и на начальных этапах роста атеросклеротических бляшек, но оказывается вредным при наличии нестабильных бляшек [27].

Рекомбинантный ИФР-1 доступен с конца 80-х годов прошлого века. Его широко применяют при врожденном или приобретенном дефиците ГР в качестве заместительной терапии. У детей с выраженным дефицитом ИФР-1 такое лечение увеличивает ежегодный рост с 3 до 8 см [25]. У больных с СД 1-го типа наряду с абсолютным дефицитом инсулина наблюдаются гиперсекреция ГР, снижение ИФР-1 и ИФРСБ-3 в циркуляции наряду с повышением ИФРСБ-1, поэтому рекомбинантный ИФР-1 изолированно или в сочетании с ИФРСБ-3 имеет перспективы в его лечении. Тем не менее в большинстве случаев применение рекомбинантного ИФР-1 ограничивается заместительной терапией в случае его системной недостаточности. Он редко используется для оптимизации уровня циркулирующего ИФР-1, так как для получения хорошего эффекта необходимо оптимальное сочетание ГР, ИФР-1 и белков, его связывающих, достигнуть которого пока не удается [47].

Назначение ИФР-1 в отсутствие его дефицита предполагает использование его противовоспалительных, антиоксидантных, гепатопротекторных, метаболических (анаболических) эффектов, но сопровождается риском развития побочных реакций, что ограничивает его применение только короткими курсами. Предпочтительно использование низких доз гормона, так как они достаточны для развития лечебного эффекта и не вызывают осложнений, характерных для более высоких доз [48]. Побочные эффекты ИФР-1 быстро исчезают после отмены препарата. К ним относятся тахикардия, головная боль и рвота в результате преходящего повышения АД, липогипертрофия в местах инъекций, гипертрофия миндалин и аденоидов, отек лица, артралгия, миалгия, астения, ортостатическая гипотония и гипогликемия (за счет активации инсулиновых рецепторов). Хотя концентрация ИФР-1 часто повышена при раке, его назначение в низких дозах не приводит к стимуляции онкогенеза [25]. Увеличение экспрессии ИФР у больных СД 2-го типа наблюдается при приеме пиоглитазона — активатора PPAR-γ рецепторов, улучшающего чувствительность к инсулину в печени и жировой ткани и снижающего липолиз, в результате чего повышается синтез ГР и как следствие — образование ИФР-1 [49].

ИФР-1 оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы у взрослых. Он стимулирует рост кардиомиоцитов и ГМК сосудистой стенки, вызывает вазодилатацию, обладает инсулиноподобными свойствами. ИФР-1 воздействует на развитие заболеваний, при которых важную роль играет патология сердца и сосудов — ИБС, АГ и С.Д. При С.Д. он уменьшает проявления ИР; при ИБС может способствовать как стабилизации бляшек, так и их росту; при АГ вызывает вазодилатацию, снижая АД и стимулирует рост ГМК и кардиомиоцитов, повышая АД. Из-за наличия широкого спектра разнонаправленных эффектов единственным признанным показанием к использованию ИФР-1 при этих заболеваниях является выраженная ИР. В остальных случаях комбинация позитивного и негативного действия обусловливает необходимость более тщательного изучения системы ИФР-1 для создания препаратов с минимальным количеством побочных эффектов.