Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:81302:"

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АЗ — азатиоприн

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

БПГ.— быстропрогрессирующий гломерулонефрит

ВДП — верхние дыхательные пути

Г.— гломерулонефрит

ГПА — гранулематоз с полиангиитом Вегенера

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИКА — индекс клинической активности

ИФА — иммуноферментный метод

ИФЛ — интерстициальный фиброз легких

КТ — компьютерная томография

ММФ — микофенолата мофетил

МПА — микроскопический полиангиит

МПО — миелопероксидаза

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ПР-3— протеиназа-3

РА — ревматоидный артрит

РТ — респираторный тракт

РФ — ревматоидный фактор

СВ — системные васкулиты

СО — слизистая оболочка

УП — узелковый полиартериит

ЦНС — центральная нервная система

ЦФ — циклофосфан

ЭГПА — эозинофильный гранулематоз с полиангиитом Черджа—Строс

Микроскопический полиангиит (МПА) относится к группе системных васкулитов (СВ), ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), характеризуется упорным, прогрессирующим течением и считается фатальной патологией, контролировать течение которой чрезвычайно сложно [1]. В последние годы наметилось улучшение прогноза МПА, что связанно с расширением возможностей диагностики, позволяющей начать активную терапию на ранней стадии болезни, широким внедрением циклофосфана (ЦФ) и разработкой нового класса препаратов, способных эффективно контролировать заболевание путем истощения (и/или модуляции функции) В-клеток, которые совершили настоящую революцию в лечении АНЦА СВ.

Вместе с тем ранняя диагностика МПА по-прежнему представляет трудности для врачей различных специальностей, что в первую очередь связано с поражением многих органов, разнообразием клинических вариантов течения и дополнительно осложняется отсутствием до настоящего времени классификационных критериев МПА. В то время как для узелкового полиартериита (УП) и двух других нозологических форм АНЦА СВ (гранулематоза с полиангиитом Вегенера — ГПА и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом Черджа—Строс — ЭГПА) диагностические рамки очерчены соответствующими классификационными критериями [2—4] диагностическим ориентиром МПА остается принятое международными экспертами определение [1], характеризующее заболевание как некротизирующий АНЦА СВ в отсутствие (или с небольшим количеством) иммунных депозитов, преимущественно затрагивающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы с возможным поражением артерий мелкого и среднего калибра) и не сопровождающийся гранулематозным воспалением. Подчеркивается, что МПА свойственны развитие некротизирующего гломерулонефрита (ГН) и частое присоединение геморрагического альвеолита.

Некротизирующий васкулит мелких сосудов при МПА патогенетически связан с АНЦА, при этом могут образовываться антитела с различной эпитопной специфичностью, прежде всего к протеиназе-3 (ПР-3) и миелопероксидазе (МПО). Клиническое значение наличия различных антител изучено недостаточно, имеющиеся сведения противоречивы [5, 6].

Гиперпродукция АНЦА — важное дифференциальное отличие МПА от УП, при котором некротизирующий артериит с поражением артерий среднего и мелкого калибра, по мнению экспертов, иногда клинически и патологически мало отличим от АНЦА СВ [7]. Между отдельными нозологическими формами АНЦА СВ также не всегда очевидны различия, прежде всего в манифестный период болезни. Так, появление клинических эквивалентов гранулематозного воспаления в респираторных органах при ГПА может быть отсрочено [8], а у больных ЭГПА эозинофилия в циркулирующей крови иногда не определяется, несмотря на выраженную тканевую эозинофилию.

Дополнительным затруднением является отсутствие в повсеместно используемой классификации МКБ-10 понятия МПА и термина АНЦА С.В. Вместе с тем в 2013 г. МПА включен в перечень заболеваний, при которых в России разрешено применение химерных моноклональных антител к антигену CD20⁺ В-лимфоцитов (ритуксимаб) и тем самым официально закреплена нозологическая самостоятельность МПА.

Таким образом, изучение особенностей клинических проявлений МПА имеет большое значение для совершенствования диагностики заболевания и выработки оптимальной тактики лечения. В свою очередь улучшение прогноза и повышение качества жизни пациентов непосредственно связаны с ранней диагностикой и ранним (до развития необратимого поражения органов) началом активной терапии с использованием всего современного арсенала средств.

Цель исследования — изучение клинических особенностей ранней и развернутой стадии МПА, исходов заболевания на основании многолетнего опыта наблюдения в практике ревматолога.

Среди случаев АНЦА СВ с доказанной гиперпродукцией АНЦА и длительностью заболевания более 1 года у 70 больных диагностирован МПА. Пациенты наблюдались в НИИР им. В.А. Насоновой и клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Продолжительность наблюдения в среднем составила 28 мес (12—240 мес).

Во всех случаях рассмотрено соответствие клинической картины заболевания классификационным критериям ГПА и ЭГПА [2, 3], критериям IgA васкулита Шенлейна—Геноха [9], «тройным» и суррогатным критериям васкулита и гранулематоза [10, 11]. Исключены У.П., криоглобулинемический васкулит [1], системная красная волчанка [12], отвергнута вторичная природа заболевания, включая злокачественные новообразования, гематологические болезни, инфекции (в том числе вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция, туберкулез, подострый бактериальный эндокардит).

Диагноз МПА обосновывали соответствием общепринятому определению МПА [1], наличием одного и более суррогатного критерия васкулита (гематурия или гематурия в сочетании с протеинурией, гистологическая картина фокального сегментарного малоиммунного ГН с полулуниями, кожный васкулит, эписклерит, множественный мононеврит) и/или «тройного» критерия васкулита (креатинин сыворотки крови >125 мкмоль/ л, гематурия или протеинурия, альвеолярное кровотечение) и отсутствием периферической эозинофилии >10% (или >1,5·10⁹/л), бронхиальной астмы, суррогатных критериев гранулематоза (стойких инфильтратов и узлов в легких с участками деструкции и образованием полостей, стенозирующего эндобронхита, подскладочной гранулемы гортани, язвенно-некротического ринита с формированием перфорации носовой перегородки, деструктивного синусита или пансинусита с полиповидным утолщением слизистой оболочки (СО) околоносовых пазух, длительно текущего мастоидита, псевдотумора глазницы) [11].

Морфологическое исследование выполнено у 26 (37%) из 70 больных: у 11 биопсия почки, у 4 биопсия СО верхних дыхательных путей (ВДП), у 3 кожи, у 1 легкого, у 1 СО трахеи, у 1 печени, у 4 аутопсия. Во всех случаях отсутствовали признаки гранулематозной воспалительной реакции, обнаруженные изменения не противоречили диагнозу МПА.

У всех пациентов в сыворотке крови обнаружены АНЦА, которые определяли методом непрямой иммунофлюоресценции и/или иммуноферментным методом (ИФА). При исследовании у 52 пациентов эпитопной специфичности АНЦА с помощью ИФА у 28 выявлены аПР-3, у 23 — аМПО, в 1 случае — одновременно аПР-3 и аМПО.

Изучая анамнез, проанализировали состояние больных более чем за 6 мес до дебюта МПА, а также обстоятельства, непосредственно предшествовавшие появлению симптомов МПА и способные провоцировать его развитие. Исследуя особенности клинического течения МПА, сопоставляли симптомы в 1-й месяц заболевания, клинические проявления, развившиеся в течение 1-го года и в более отдаленные сроки болезни.

Тяжесть клинических проявлений заболевания оценивали с использованием Бирмингемского индекса клинической активности (ИКА) [13]. Учитывали симптомы, обусловленные васкулитом, которые имелись при осмотре и развились или прогрессировали в течение последнего месяца. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) диагностировали при снижении скорости клубочковой фильтрации более чем на 50% в течение 3 мес. Легочное кровотечение верифицировали при сочетании кровохарканья с повышением диффузионной способности легких для окиси углерода (DLCO). Для диагностики патологии легких и околоносовых пазух использовали мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ).

Все пациенты получали патогенетическое лечение, на индукционном этапе включавшее назначение цитостатиков и глюкокортикостероидов (ГКС). У 64 (91%) из 70 больных применяли ЦФ, 3 пациентам в качестве первого препарата назначили азатиоприн (АЗ), 2 — метотрексат, 1 — лефлуномид, 1 — хлорбутин с последующим добавлением ЦФ. У 2 больных использовали монотерапию АЗ, у 2 — монотерапию микофенолата мофетилом (ММФ); 14 (20%) пациентам проводили лечение ритуксимабом.

В исследованной когорте 70 больных МПА соотношение мужчин и женщин составило 1:1,5 с существенным преобладанием женщин в группе МПА с аМПО (м:ж 1:6,7). Средний возраст начала заболевания достигал 48 лет (14—77 лет) и был достоверно старше в группе МПА—аМПО (59 лет), чем МПА—аПР-3 (41 год). Спектр клинических проявлений МПА на протяжении всего периода наблюдения приведен в табл. 1 и на рис. 1. Сравнение групп МПА—аПР-3 и МПА—аМПО представлено в табл. 2.

Таблица 1. Частота клинических проявлений МПА на протяжении всего периода наблюдения 70 обследованных больных Примечание. АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертония; КТ — компьютерная томография; АсАТ — аспартатаминотрансфераза, АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЦНС — центральная нервная система.

Таблица 2. Характеристика МПА с различной эпитопной специфичностью АНЦА Примечание. * — р<0,05. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Рис. 1. Основные проявления МПА. б — геморрагический альвеолит: интерстициальное поражение легочной паренхимы и фокусы инфильтрации в правом легком по данным МСКТ; в — интерстициальный фиброз легких в исходе геморрагического альвеолита при МПА—аМПО: стадия формирования «сотового легкого» по данным МСКТ; г — риносинусит: картина МСКТ утолщения СО носовых раковин, пристеночного утолщения СО гайморовых пазух.

Провоцирующие факторы и преморбидный фон. Возможные провоцирующие факторы развития МПА и преморбидный фон проанализированы у 59 пациентов, провоцирующие факторы отмечены у 24 (41%). В 10 случаях они связаны с патологией ВДП (острые респираторные инфекции у 9, ангина у 1, реакция на вдыхание краски у 1). У 11 пациентов началу заболевания предшествовало переохлаждение, у 3 — роды или аборты, у 1 — вакцинация противокоревой вакциной.

Более чем за 6 мес до дебюта МПА у 21 (36%) больного преморбидный фон отяготился патологией органов респираторного тракта — РТ (у 9 хронический ринит и/или синусит, у 3 хронический отит, у 2 хронический тонзиллит, у 5 острая пневмония, у 3 хронический бронхит, у 1 бронхоэктатическая болезнь).

Хронические заболевания почек имелись в анамнезе у 9 больных: у 5 мочекаменная болезнь, у 2 нефропатия беременных, в 2 случаях диагностирован острый ГН (у 1 после переохлаждения за 7 лет до дебюта МПА, у 1 на фоне сепсиса за 9 лет).

Преморбидное поражение суставов отмечено у 9 (13%) пациентов, медиана 18 мес (от 3 мес до 11 лет). Ревматоидный фактор (РФ) имелся у 2 больных: у 1 с утренней скованностью и неэрозивным поражением суставов кисти за 16 мес до манифестации МПА. Еще у одной пациентки полиартрит развился за 11 лет до поражения органов дыхания и почек, сопровождался гиперпродукцией АЦЦП и минимальными эрозивными изменениями в суставах. По поводу диагностированного ревматоидного артрита (РА) проводилось лечение лефлуномидом. В остальных случаях серонегативный неэрозивный артрит протекал с преимущественным поражением мелких суставов кисти у 3 пациентов, коленных и голеностопных суставов у 2, в виде нестойкого полиартрита у 2. В одном случае артрит спровоцирован вакцинацией против вируса гепатита В.

Различные кожные высыпания встречались в анамнезе у 4 больных (лекарственный дерматит, рецидивирующие эритематозные высыпания, витилиго, псориаз). Среди других заболеваний в анамнезе отмечены у 1 пациентки рак шейки матки (за 4 года), у 2 ревматический митральный порок сердца (за 9 лет и 19 лет), у 2 острое нарушение мозгового кровообращения (за 6 лет и 2 года), у 1 острый инфаркт миокарда (за 5 лет), у 1 сепсис (за 9 лет), у 1 язвенная болезнь желудка (за 30 лет), у 1 струмэктомия (за 12 лет). Два пациента длительно страдали сахарным диабетом, 1 ожирением III степени, 4 варикозной болезнью нижних конечностей.

В общей сложности острое или хроническое воспалительное респираторное заболевание предшествовало появлению признаков МПА у 36 (61%) больных, при наличии аПР-3 чаще, чем аМПО (16 и 7 пациентов соответственно). В 13% случаях в анамнезе имелся артрит.

Проявления МПА в 1-й месяц болезни. Первыми симптомами заболевания наиболее часто становились повышение температуры тела до фебрильной (44%) или субфебрильной (20%), артрит преимущественно крупных суставов (27%) или артралгии (14%) и поражение ЛОР-органов (33%) с симптомами риносинусита (27%), отита (16%), кровянистыми выделениями или кровянистыми корками в носу (11%), болью в горле (7%). Клинические или рентгенологические признаки поражения легких в 1-й месяц МПА диагностированы у 43%, в том числе кровохарканье наблюдалось у 27%. Поражение кожи (26%), как правило, характеризовалось геморрагическими высыпаниями. Признаки нефрита в 1-й месяц заболевания имелись у 26%, в том числе гематурия определялась в 15% случаев. Редко МПА манифестировал миалгиями (10%), поражением, глаз (7%) или периферической нервной системы (1%).

Медиана ИКА в 1-й месяц болезни составила 6 (1—19) баллов и была выше у больных МПА—аПР-3 (8 баллов, 1—19), чем при МПА—аМПО (5 баллов, 1—18).

Как представлено на рис. 2, 3, в дебюте заболевания у пациентов с аПР-3 чаще, чем с аМПО, наблюдалось вовлечение суставов (46 и 17% соответственно; p<0,05), кожи (36 и 13%; p>0,05) и лихорадка (66 и 39%; p>0,05). В то же время МПА—аМПО чаще, чем МПА—аПР-3, манифестировал поражением легких (61 и 21% соответственно; p<0,05).

Рис. 2. Частота клинических проявлений МПА—аПР-3 в манифестную и развернутую стадии заболевания (n=28) и при последующих рецидивах (n=11).

Рис. 3. Частота клинических проявлений МПА—аМПО в манифестную и развернутую стадии заболевания (n=23) и при последующих рецидивах (n=8).

Таким образом, дебют МПА в первую очередь характеризовался симптомами поражения органов РТ (63%) в сочетании с повышением температуры тела (64%), артралгиями или артритом (41%), и более агрессивно начинался при МПА—аПР-3; в то же время МПА—аМПО чаще манифестировал поражением легких (61%).

Клинические проявления МПА в развернутую фазу болезни. У 60% больных период от появления первых признаков МПА до развернутой стадии с максимально выраженными клиническими проявлениями составил менее 2 мес, у 11% превышал 6 мес, в среднем составлял 1 мес (медиана) как при МПА—аПР-3, так и МПА—аМПО.

При расчете ИКА число пораженных органов и систем при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО оказалось сходным (медиана 5—4,5). Медиана ИКА 1-го года болезни достигала 19 (1—40) баллов и была несколько выше у больных МПА—аПР-3 (19 баллов, 11—29), чем при МПА—аМПО (17 баллов, 2—29).

Лихорадка сопровождала системные проявления МПА у 61 (87%) из 70 пациентов, одинаково часто при аПР3 и аМПО. У 45 (64%) больных отмечалось поражение суставов, чаще крупных (голеностопных, коленных, плечевых). Миалгии бедер или голеней и изолированные артралгии чаще наблюдались при МПА—аПР-3 (21 и 36% соответственно), чем при МПА—аМПО (4 и 9%), но частота развития артрита, как правило неэрозивного, в 2 группах оказалась одинаковой (32—35%).

Типичным проявлением МПА являлся ГН, в течение 1-го года диагностированный у 59 (84%) пациентов, и в каждом четвертом случае характеризовавшийся быстро прогрессирующим течением. При морфологическом исследовании почки у 15 пациентов иммунные депозиты не обнаруживали, клеточные и/или фиброзные «полулуния» в клубочках (см. рис. 4, а) выявлялись у 10, поздняя стадия ГН со склерозом клубочков — у 2, в остальных 3 случаях изменения характеризовали как очаговый некротизирующий ГН, диффузный пролиферативный ГН и мезангиопролиферативный ГН.

Рис. 4. Зоны активации головного мозга по данным функциональной магнитно-резонансной томографии в ответ на зрительные стимулы сексуального характера [5]: правая субинсулярная (включая claustrum, левое хвостатое ядро и скорлупу), правая средняя затылочная и височная извилины, опоясывающие извилины билатерально, и правые сенсомоторные и премоторные зоны, а также гипоталамус (справа). Шкала красно-желтого цвета отражает регионы, которые демонстрируют достоверную корреляцию с поведенческими показателями упругости полового члена. Эти цветовые карты были наложены на усредненные T2-взвешенные изображения и стереотаксически нормированной объем мозга. а — реконструкция области SPM99 с изображением проекций активации на правой стороне мозга; б — на аксиальном срезе представлена распространенная активация мозга в правом островке и claustrum, наблюдаемая в данном эксперименте; в — аксиальный срез, иллюстрирующий активацию в левом хвостатом ядре/скорлупе и правой средней височной/средней затылочной извилинах (BA 37/19); г — аксиальный срез, отражающий активацию поясной извилины; д — корональный срез, иллюстрирующий активацию в правом гипоталамусе; р — критерий достоверности различий показателей между исследуемыми, x, y, z —система координат, по которым проводится расчет изменения кровотока для выявления функциональной активности участков головного мозга (cистема координат Talairach и стереотаксических атласов Tournoux использовалась для обозначения х, у и z координат.)

Появление микрогематурии и протеинурии предшествовало нарушению функции почек. В развернутую фазу МПА гематурия имелась у всех 59 пациентов с поражением почек и была массивной (эритроциты сплошь в поле зрения или отмечалась макрогематурия) у 23 (39%), одинаково часто при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО. Протеинурия >1 г или >0,2 г/сут определялась у 36 (61%) больных, но в 26 (72%) случаях не превышала 2 г/сут, нефротический синдром встречался редко (у 3 пациентов).

На протяжении 1-го года у 41 (70%) пациента ГН сопровождался нарушением азотовыделительной функции почек, при этом в 34 (83%) из 41 случая содержание креатинина в сыворотке крови превышало 250 мкмоль/л, а каждому четвертому (24%) пациенту потребовалось лечение гемодиализом. Г.при МПА—аПР-3 быстро прогрессирующее течение приобретало чаще, чем в группе МПА—аМПО (44 и 22% соответственно; p<0,05), однако на протяжении 1-го года частота высокой креатининемии (>500 мкмоль/л) оставалась одинаковой при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (41—38%).

Повышение диастолического АД (100 мм рт.ст. и выше) сопровождало поражение почек у 11 (19%) больных, в том числе АГ 2-й степени (АД 160—179/100—109 мм рт.ст.) диагностирована у 6 пациентов, 3-й степени (АД 180/110 мм рт.ст. и выше) — у 5. Только в одном случае АГ имела злокачественный характер с признаками ретинопатии III степени.

У 48 (69%) из 70 больных диагностировано поражение легких в виде диффузного геморрагического альвеолита, инфильтратов в легочной паренхиме или участков «матового стекла» по данным МСКТ (см. рис. 1, б). У 9 (19%) из 48 пациентов патология легких протекала бессимптомно и выявлялась только благодаря рентгеновскому исследованию. У 4 пациентов при МСКТ определялись необширные участки деструкции в легочной паренхиме. У 30 (63%) из 48 больных с поражением легких наблюдалось кровохарканье, осложнявшееся легочным кровотечением в каждом третьем случае (у 11), фатальным — у 5 пациентов. Поражение паренхимы легких у 9 пациентов сочеталось с экссудативным плевритом, у 5 — с бронхитом, у 2 — с эрозивным трахеитом.

При последующем наблюдении у 5 из 48 пациентов наблюдалось формирование в исходе альвеолита диффузного интерстициального фиброза легких (ИФЛ) с картиной «сотового легкого» при МСКТ (см. рис. 1, в), в 10 случаях выявлен очаговый фиброз легких.

В группе МПА—аМПО чаще, чем при МПА—аПР-3, отмечалось поражение легких (78 и 57% соответственно; p>0,05), кровохарканье (67 и 50%; p>0,05), одышка (44 и 19%; p<0,05), диффузный или очаговый легочный фиброз (55 и 18%; p<0,05). Все 5 случаев диффузного ИФЛ ассоциировались с аМПО. Легочно-почечный синдром (сочетание альвеолита и БПГН), напротив, у больных с аПР-3 развивался чаще, чем аМПО (21 и 4% соответственно; p>0,05).

Поражение ЛОР-органов одинаково часто диагностировали в группе МПА—аПР-3 (68%) и МПА—аМПО (70%). Наиболее часто наблюдались ринит и/или синусит — у 43 (61%) из 70 с образованием кровянистых корок в носу, кровянистыми выделениями или носовыми кровотечениями у каждого второго пациента — у 23 (54%) из 43. При риноскопии определялась картина некротического или субатрофического ринита, при МСКТ — умеренное утолщение СО носовых раковин и/или пристеночное утолщение СО околоносовых пазух, часто гайморовых (см. рис. 1, г), деструкция костей отсутствовала у 16 из 17 больных. При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись. Синусит диагностировали в группе МПА—аМПО чаще, чем у МПА—аПР-3 (44 и 14% соответственно; p<0,05). Поражение органа слуха отмечалось у 22 (31%) из 70 пациентов, в 15 случаях диагностирован средний отит, в 3 — евстахиит, в 9 — кондуктивная или нейросенсорная тугоухость. У 12 больных имелся фарингит или ларингит, у 1 — некротическая ангина. Клинически значимое поражение ЛОР-органов в виде кровянистых выделений из носа и/или среднего отита отмечено у 37 (54%) из 70 больных, чаще при МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО (61 и 39% соответственно; p>0,05).

В развернутую фазу МПА поражение кожи (см. рис. 4, д) встречалось у 40 (57%) из 70 больных и преимущественно характеризовалось геморрагическими или язвенно-геморрагическими высыпаниями на конечностях у 33 (85%) и 12 (30%) из 40 имелись некротические изменения кожи, у 3 — ливедо, у 2 — панникулит. В группе МПА—аПР-3 поражение кожи встречалось чаще, чем при МПА—аМПО (71 и 44%; p<0,05), и в каждом втором случае сопровождалось изъязвлениями/язвами кожи.

У 18 (26%) из 70 больных диагностировано поражение глаз в виде конъюнктивита (у 12), эписклерита или склерита (у 12), васкулита сетчатки (у 5), осложнившееся амаврозом в 5 случаях. Поражение глаз чаще встречалось при МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО (32 и 9% соответственно; р<0,05), и протекало тяжелее.

Поражение СО полости рта у 11 пациентов проявлялось стоматитом (у 7) и глосситом (у 5). Абдоминалгии развивались на высоте активности МПА у 4 больных и исчезали после назначения ГК и ЦФ, в 1 случае сопровождались кишечным кровотечением. У 5 больных определялось преходящее повышение активности АсАТ/АлАТ более чем в 2 раза выше нормы с нормализацией после назначения ЦФ и ГКС.

Поражение нервной системы развивалось у 20 (29%) из 70 пациентов, как правило, в виде множественного мононеврита нижних конечностей. ЦНС была заинтересована крайне редко (в 1 случае инсульт, в 1 пангипопитуитаризм).

Клинические признаки патологии сердца выявлялись нечасто — у 10, (14%) из 70 больных: у 1 острый инфаркт миокарда, у 1 миокардит с нарушениями ритма и проводимости, у 4 впервые возникшие приступы стенокардии с положительным ответом на лечение ГКС и ЦФ, у 5 перикардит. В 2 случаях диагностированы венозные тромбозы.

Активность МПА во всех случаях сопровождалась повышением СОЭ, у 72% пациентов — более 50 мм/ч. Тромбоцитоз чаще ассоциировался с аПР-3, чем аМПО (93 и 27%; p<0,05). Эозинофилия более 10% отмечена у 3 больных МПА—аМПО, во всех случаях отсутствовали бронхиальная астма и соответствие классификационным критериям ЭГПА.

Таким образом, для развернутой фазы МПА характерно поражение многих органов с развитием почечной недостаточности (59%), кровохарканья (43%), особенно тяжело протекающее при гиперпродукции аПР-3. Отмечена высокая частота поражения ЛОР-органов (69%), в том числе клинически значимого в виде кровянистых выделений из носа, отита (54%).

Клинические проявления рецидива МПА. Среди 44 больных, наблюдаемых более 2 лет, рецидивы МПА диагностированы у 23 (52%), одинаково часто при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (55 и 47%). При рецидивах ИКА в среднем оказался ниже (медиана 10 баллов, 2—30), чем в дебюте МПА (19 баллов, 1—40), отмечалась сходная степень активности у больных МПА—аПР-3 (11 баллов, 4—21) и МПА—аМПО (10 баллов, 2—20). Не выявлено достоверных различий по клиническим проявлениям рецидива МПА в группах МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (см. рис. 2, 3).

При рецидиве реже, чем в дебюте МПА, наблюдалась лихорадка — у 6 (26%) из 23 или артралгии — у 7 (30%) из 23, артрит отмечен в 1 случае, миалгии отсутствовали.

Рецидивы у 17 (74%) из 23пациентов сопровождались появлением гематурии или ее сочетания с нарастающей азотемией, одинаково часто в группах МПА—аПР-3 и МПА—аМПО. Анализируя максимальные уровни креатинина в сыворотке крови за весь период наблюдения, мы выявили, что МПА—аПР-3 сопровождался более высоким уровнем креатинина (см. табл. 2). В 3 случаях рецидив МПА протекал с развитием БПГН. Среди 11 больных с интактными почками в 1-й год болезни у 7 последующее обострение сопровождалось присоединением ГН. В 3 случаях прогрессирование почечной недостаточности привело к необходимости применения программного гемодиализа.

Поражение легких при рецидивах развивалось у 12 (52%) из 23 больных, в том числе у 4 из них впервые диагностировано спустя 2 года от начала заболевания. Кровохарканье наблюдалось у 5 (42%) из 12 и осложнилось легочным кровотечением у 2, фатальным у 1. При сравнении рецидива и дебюта МПА различия по частоте поражения легких или кровохарканья недостоверны. Следует подчеркнуть, что патология легких при рецидиве может недооцениваться, поскольку при МПА возможно ее бессимптомное течение.

У 17 (74%) из 23 пациентов рецидив сопровождался поражением ЛОР-органов, которое в 6 случаях возникло впервые. Как правило, наблюдался риносинусит — у 11 (48%) из 23, в каждом втором случае (у 6 из 11) сопровождавшийся кровянистыми выделениями из носа или образованием кровянистых корок в носу, у 4 пациентов синусит протекал бессимптомно и диагностирован только при МСКТ. Отит наблюдался у 1 пациента.

Поражение кожи (39%) и глаз (13%) при рецидиве наблюдалось реже, чем в 1-й год заболевания. Проявления и частота поражения ЖКТ, сердца и периферической нервной системы при рецидиве и в дебюте МПА были аналогичны.

Отмечено, что в периоды обострений уровни AНЦA могли превосходить таковые, выявленные в дебюте заболевания. Нередко высокая клиническая активность сопровождалась небольшим превышением АНЦА, в то же время наблюдались случаи персистирующей гиперпродукции АНЦА в период клинической ремиссии (в 1 случае превышавшей норму в 20 раз).

Таким образом, МПА свойственна высокая частота рецидивов (52%), которые порой протекают не менее тяжело, чем дебют болезни, сопровождаясь прогрессирующей почечной недостаточностью, кровохарканьем, поражением нервной системы. При сравнительном наблюдении групп МПА—аПР-3 и МПА—аМПО рецидивы развивались в них одинаково часто (55 и 47%) и протекали по сходному клиническому сценарию с аналогичной активностью. Выявленные различия прежде всего обусловлены склонностью альвеолита, ассоциированного с аМПО, трансформироваться в ограниченный или диффузный ИФЛ.

Прогноз МПА. Общая частота летальных исходов за весь период наблюдения достигала 23% (умерли 16 из 70 пациентов). Выживаемость больных за 1, 3 и 5 лет составила соответственно 88, 80 и 73%. Наиболее частыми причинами летальных исходов были уремия (9 из 16) и фатальное легочное кровотечение (5 из 16).

Среди больных с летальным исходом в 1-й год болезни медиана максимального ИКА (29 баллов, 17—40) была выше, чем у выживших (19 баллов, 2—39), вместе с тем у больных с разным прогнозом отсутствовали различия ИКА в 1-й месяц болезни (7—6 баллов, 1—22).

Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) за 10 лет наблюдения достигала 68,3%. За первые 24 мес болезни выживаемость больных МПА составила 84,6% и была достоверно ниже в группе МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО (81,6 и 94,4% соответственно; р=0,04). Сопоставление выживаемости больных МПА—аПР-3 и МПА—аМПО представлено на рис. 5, различия за 5 лет между группами были недостоверными (72,6 и 81,9% соответственно; р=0,23). Пятилетняя выживаемость больных МПА, получавших лечение гемодиализом (рис. 6), оказалась достоверно ниже, чем в остальной группе (46,2 и 78,4% соответственно; р=0,03).

Рис. 5. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в группах МПА—аПР-3 и МПА—аМПО за 5 лет наблюдения.

Рис. 6. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в зависимости от лечения гемодиализом больных МПА за 5 лет наблюдения.

Таким образом, неблагоприятный прогноз при МПА прежде всего ассоциируется с уремией. На протяжении первых 2 лет заболевания выживаемость достоверно ниже при МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО, но в долговременной перспективе наблюдается сближение выживаемости в обеих группах.

Термин «микроскопический узелковый периартериит» впервые использовал в 1923 г. немецкий невропатолог F. Wohlwill [14] при описании двух фатальных случаев заболевания, протекавшего с миалгиями, парезом и ГН, которое морфологически характеризовалось трансмуральным артериитом без образования аневризм и воспалением венозного русла. В 1985 г. британские клиницисты C. Savage и соавт. [15] обосновали нозологическую самостоятельность микроскопического полиангиита, детально изучив его клинические, морфологические и иммунологические признаки на примере 34 больных. Использование термина «полиангиит» вместо «полиартериит» подчеркнуло распространенность сосудистого повреждения, охватывающего сосуды как артериального, так и венозного русла.

Вскоре после открытия в 1985 г. связи между продукцией АНЦА и ГПА [16] установлено, что гиперпродукция AНЦA характерна и для МПА [17—19], при этом эпитопная специфичность АНЦА варьирует в зависимости от варианта АНЦА СВ: при МПА возможно наличие как аПР3, так и аМП, в то время как для ГПА свойственны аПР3 [20].

Последующее подтверждение патогенетического потенциала АНЦА позволило в 1994 г. модифицировать классификацию системных васкулитов и выделить группу AНЦA СВ, в которую вошли 3 нозологические формы: ГПА, МПА и ЭГПА [21]. В России первые описания МПА относятся к 1994 г. [22].

На протяжении последних десятилетий повсеместно наблюдается увеличение распространенности МПА, что, видимо, связано с улучшением его диагностики. По оценкам шведских исследователей [23], заболеваемость МПА составляет 10,1 на 1 млн населения и превышает ГПА (9,8 на 1 млн) и ЭГПА (0,9 на 1 млн), наиболее высокая заболеваемость АНЦА СВ зафиксирована среди пациентов в возрасте 75 лет и старше — 79,1 на 1 млн населения. По данным наиболее крупных исследований МПА, которые представлены в табл. 3 [5, 6, 15, 24—26], средний возраст начала заболевания варьировал в пределах от 50 до 67 лет и был наиболее высоким в группе пациентов МПА—аМПО [5], что также отмечено нами. В сравнении с другими наблюдениями пациенты в нашей когорте МПА моложе (средний возраст 48 лет) с преобладанием гиперпродукции аПР3 (55%).

Таблица 3. Клиническая характеристика МПА по данным различных авторов Примечание. * — клинически значимое поражение ЛОР-органов: кровянистые выделения из носа/кровяные корки и/или средний отит.

МПА представляет собой агрессивное полисиндромное заболевание, которое в большинстве описанных нами случаев за 1—2 мес прогрессировало от начальных симптомов до развернутой стадии с высокой активностью ГН и других клинических проявлений. По данным H. Rodgers и соавт. [25], у 2/3 пациентов длительность продромального периода, проявлявшегося миалгиями и лихорадкой, не превышала 1 мес, а, по данным других авторов, в среднем составляла 3,7—7,1 мес [15, 28].

Мы впервые обратили внимание на существенную заинтересованность РТ в преморбидном периоде и продромальной стадии МПА. Так, острое или хроническое воспалительное респираторное заболевание предшествовало появлению признаков МПА у 61% больных и становилось первым проявлением заболевания у 63% в сочетании с лихорадкой и артралгиями.

При МПА изучению ранней симптоматики поражения РТ уделяют недостаточно внимания в отличие от ЭГПА, при котором широко известна выделенная J. Lanham и соавт. [29] ранняя стадия, включающая аллергический полипозный синусит и бронхиальную астму. Сравнительно высокую частоту разнообразного поражения ЛОР-органов в нашей когорте (см. табл. 3) можно объяснять прицельным вниманием к этой патологии с активным выявлением жалоб и выполнением КТ околоносовых пазух, порой в отсутствие клинических симптомов. Признаки вовлечения ЛОР-органов отмечены у 75%, в том числе клинически значимое поражение в виде кровянистых выделений из носа и/или среднего отита наблюдалось в манифестную стадию МПА у 54% больных, чаще в сочетании с аПР3 (61%). Частота синусита, порой бессимптомного, оказалась невысокой (24%), уступая риниту (69%), в том числе некротическому (37%). При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись, во всех случаях отсутствовали перфорация носовой перегородки, деструктивный синусит или полиповидное утолщение СО околоносовых пазух, что позволяло исключить диагноз ГПА.

У 41% пациентов с первых недель МПА отмечались артралгии, в том числе у 27% артрит. В анамнезе у 9 больных имелся полиартрит (со средней длительностью 3,3±3,7 года), в 2 случаях позитивный по РФ, в том числе у 1 пациентки позитивный по АЦЦП с минимальными эрозивными изменениями в суставах. В 7 случаях в дебюте МПА предполагали РА и назначали лечение сульфасалазином, метотрексатом или лефлуномидом. В ранее описанной нами когорте больных ГПА [30] у 3 из 70 пациентов ГПА в дебюте также ошибочно диагностировали РА. G. Douglas и соавт. [31] описали у 6 пациентов с серопозитивным РА (со средней длительностью 7,9±9,1 года) и эрозивными изменениями в суставах (у 4) развитие ГПА с гиперпродукцией АНЦА (у 4), поражением ВДП (у 5), легких (у 4) и почек (у 2). Известно, что у 1/3 больных МПА может определяться РФ [32].

Эти сведения следует учитывать, обсуждая случаи раннего РА, и проводить подробный клинический анализ для исключения АНЦА С.В. Выявление поражения РТ, в том числе протекающего бессимптомно, наряду с определением АНЦА может стать ключевым аргументом при уточнении диагноза раннего артрита.

Согласно представленным нами результатам и данным других исследователей (см. табл. 3) типичным проявлением МПА является ГН (75—100%), сопровождаемый поражением легких (25—67%), кожи (14—53%), периферической нервной системы (10—58%), ЖКТ (8—56%). К редким проявлениям можно отнести поражение ЦНС и сердца (не более 18%). Интересно, что и при другой форме АНЦА-СВ, ГПА, частота сердечно-сосудистых осложнений не высока, не превышает 14,5% [30, 33].

Поражение легких при МПА может протекать бессимптомно, что мы наблюдали в 19% случаев. Отмечено, что для МПА—аМПО по сравнению с МПА—аПР-3 свойственно более частое поражение легкиуппе МПА—аМПО (44 и 22% соответственно; p<0,05), однако на протяжении 1-го года частота высокой креатининемии (>500 мкмоль/л) оставалась одинаковой при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (41—38%).

Поражение легких при МПА может протекать бессимптомно, что мы наблюдали в 19% случаев. Отмечено, что для МПА—аМПО по сравнению с МПА—аПР-3 свойственно более частое поражение легких, особенно в манифестную фазу болезни (61%). Кровохарканье и легочное кровотечение при альвеолите, ассоциированном с аПР3 или аМПО, развиваются примерно одинаково часто (75— 65%). D. Lauque и соавт. [34], обследовав 29 больных МПА с альвеолярным кровотечением, выявили цитоплазматический тип свечения АНЦА, свойственный аПР3, в 44% случаев.

Нами установлено, что при МПА в исходе альвеолита возможно формирование фиброза легких, в том числе диффузного ИЛФ, который мы диагностировали у 5 пациентов МПА—аМПО. Опубликован ряд ретроспективных исследований легочного фиброза, ассоциированного с АНЦА, которые продемонстрировали, насколько недооценена эта патология в контексте АНЦА СВ [35—40]. При АНЦА СВ отмечена связь развития ИЛФ с пожилым возрастом (70 лет), гиперпродукцией аМПО и неблагоприятным прогнозом. Показано, что фиброз легких может предшествовать другим проявлениям МПА [37]. По-видимому, дифференциальный диагностический поиск во всех случаях фиброза легких должен включать АНЦА СВ.

Интересно, что у больных РА присутствие АНЦА ассоциируется с повышенной вероятностью фиброза легких. Так, по данным G. Cambridge и M. Braun и соавт. [41, 42], фиброз легких диагностирован в 3 из 10 и 5 из 61 случая РА с позитивным результатом АНЦА (преимущественно аМПО) и ни у одного из 87 и 324 негативных по АНЦА больных. Несомненно, вопросы взаимоотношений АНЦА СВ и РА, особенно раннего, нуждаются в углубленном изучении.

Поражение кожи при МПА проявляется прежде всего геморрагическими и язвенно-некротическими высыпаниями, и в 1-й месяц болезни, по нашим данным, встречается не часто (26%), но у каждого второго пациента сопровождает развернутую фазу МПА, реже наблюдается при рецидивах. Поражение периферической нервной системы (33%) характеризуется множественным мононевритом и может присоединяться как в начале болезни, так и период обострения.

Поражение органов ЖКТ мы диагностировали не так часто, как другие авторы [5, 15, 24, 26], абдоминалгии имелись лишь у 6 пациентов. Нами отмечено, что у 9% в активную стадию МПА наблюдается повышение активности АсАТ и/или АлАТ, которое нормализуется после назначения ЦФ и ГКС и может быть отнесено к проявлениям системного васкулита, у 33% пациентов определяется умеренное увеличение размеров печени при ультразвуковом исследовании. L. Guillevin и соавт. [26] также обратили внимание на повышение более чем в 2 раза активности АсАТ и/или АлАТ у 12% больных МПА. Наличие гепатомегалии и повышения активности печеночных трансаминаз у пациентов с несомненным диагнозом МПА всегда требует дополнительного обследования, но, видимо, не должно становиться основанием для отказа от активного патогенетического лечения.

Ключевой патологией, определяющей прогноз МПА, является поражение почек. Так, по данным L. Guillevin и соавт. [26], смертность больных МПА ассоциируется с протеинурией 1 г/сут (р=0,007) и почечной недостаточностью (р=0,002), предложенные так называемые пять факторов неблагоприятного прогноза для АНЦА СВ [43] включают уровень креатинина более 150 мкмоль/л, возраст старше 65 лет, поражение ЖКТ (кровотечение, перфорация, инфаркт, панкреатит), кардиомиопатию и отсутствие гранулематозного воспаления ЛОР-органов. C. Huang и соавт. [5] установили связь неблагоприятного прогноза с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, дыхательной недостаточностью, пожилым возрастом (старше 70 лет) и высокой активностью МПА (ИКА выше 22 баллов).

По нашим данным, наиболее частыми причинами летальных исходов стали уремия и фатальное легочное кровотечение, выживаемость больных МПА, получавших лечение гемодиализом, ниже, чем в остальной группе (р=0,03), что соответствует результатам ретроспективного исследования Y. Chen и соавт. [44].

Отмечено, что выживаемость за первые 24 мес болезни достоверно ниже в группе МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО (р=0,04). Другие авторы [45, 46] также обращали внимание на более тяжелое течение ГН при гиперпродукции аПР3 в отличие от аМПО. По сравнению с МПА—аМПО при МПА—аПР-3, по нашим данным, выше ИКА, чаще отмечались поражение кожи, глаз, артралгии и миалгии, тромбоцитоз, Г.сопровождался более высоким уровнем креатинина в сыворотке крови, чаще приобретая быстропрогрессирующее течение. Все это свидетельствует в пользу большей мобилизации воспалительных реакций при МПА—аПР-3.

J. Ahn и соавт. [27] продемонстрировали, что смертность ассоциируется с ИКА выше 9 баллов в момент диагностики МПА наряду с интерстициальным поражением легких, кардиомиопатией и возрастом старше 60 лет. В нашем наблюдении среди больных, умерших в течение 1-го года, ИКА в развернутую фазу МПА в среднем выше, чем у остальных пациентов, но в 1-й месяц заболевания различия по ИКА отсутствовали, что, несомненно, подчеркивает важность раннего активного лечения этого тяжелого заболевания.

МПА отличает худший прогноз, чем при других формах АНЦА С.В. По данным S. Lane и соавт. [6], несмотря на одинаковую годичную выживаемость при МПА и ГПА (86 и 83%), 5-летняя выживаемость больных MPA (45%) ниже, чем при ГПА или ЭГПА (76 и 68%). По данным оценки, выживаемости АНЦА СВ в Швеции [23], годичная и 5-летняя выживаемость при МПА (80 и 55%) ниже, чем у больных ГПА (95 и 83%; р=0,001). По результатам исследований, опубликованных до 1999 г., выживаемость больных МПА за 1 год не превышала 50—70% [15, 24—26], после 2005 г. наблюдается ее повышение до 74—94% [5, 6, 27], в нашем наблюдении — 88%, что, несомненно, обусловлено улучшением диагностики и совершенствованием методов лечения.

По-прежнему сохраняется проблема высокой склонности МПА к рецидивам. Так, среди пациентов, прослеженных нами на протяжении более 2 лет, рецидивы диагностированы у каждого второго, одинаково часто при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО. Степень клинической активности во время рецидива, как правило, бывает ниже, чем в дебюте заболевания. В то же время уровни AНЦA в сыворотке крови в периоды обострений могут превосходить значения, выявленные в дебюте заболевания. Нередко высокая клиническая активность сопровождается небольшим превышением концентрации АНЦА, вместе с тем наблюдаются случаи персистирующей высокой гиперпродукции АНЦА в период полной клинической ремиссии. Хорошо известно [47, 48], что АНЦА, являясь диагностическим маркером АНЦА СВ, не обладают высокой ценностью для мониторирования активности васкулита.

Некоторые различия клинического течения в 2 группах МПА, отмеченные нами в дебюте заболевания, с течением времени нивелируются, и клиническое течение рецидивов в целом становится сходным с аналогичной активностью, в долговременной перспективе наблюдается схождение кривых выживаемости. Таким образом, представленные клинические данные свидетельствуют о нозологическом единстве двух иммунологических вариантов МПА, ассоциированных с аПР-3 или аМПО.

Представленные данные с клинических позиций свидетельствуют о нозологическом единстве двух иммунологических вариантов МПА, ассоциированных с аПР-3 или аМПО. МПА представляет собой агрессивное, полисиндромное, склонное к рецидивам (52%) заболевание, типичным проявлением которого служит ГН (94%), в каждом четвертом случае быстропрогрессирующего течения, сопровождающийся альвеолитом (69%) и поражением других органов.

Отмечена частая заинтересованность ЛОР-органов и легких на ранней стадии МПА, что отмечено в преморбидном периоде у 61% больных, и становилось первым проявлением МПА у 63% в сочетании с повышением температуры тела (64%), артралгиями или артритом (41%). Выявление поражения РТ, в том числе протекающего бессимптомно, наряду с определением АНЦА может становиться ключевым аргументом при уточнении диагноза раннего артрита.

МПА—аПР-3 манифестирует более агрессивно и в течение первых 2 лет характеризуется худшим прогнозом, чем МПА—аМПО (выживаемость 82 и 94% соответственно; р=0,04). С течением времени различия нивелируются, рецидивы у больных с аПР-3 и аМПО развиваются одинаково часто и протекают с аналогичной клинической картиной, к 3-му году сближаются показатели выживаемости (81,6% в двух группах). МПА—аМПО отличают наиболее высокая частота поражения легких в манифестную фазу болезни (61%) и склонность к формированию в исходе геморрагического альвеолита диффузного (22%) или ограниченного ИФЛ.

Полученные результаты подчеркивают важность ранней диагностики МПА и раннего (до развития тяжелого поражения органов и систем) назначения активного продолжительного лечения с применением всего возможного современного арсенала лекарственных препаратов. Диагностика МПА и его рецидивов обусловливает необходимость всестороннего клинического анализа имеющегося симптомокомплекса в каждом конкретном случае, планомерного обследования и длительного мониторирования состояния пациентов.