АД — артериальное давление

АР — аритмии

ВСД — вегетососудистая дистония

ДИ — доверительные интервалы

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

ИБС — ишемическая болезнь сердца

МК — митральный клапан

НФ — нефрит

ОР — относительный риск

ПМК — пролапс митрального клапана

СВД — синдром вегетососудистой дистонии

СД — сахарный диабет

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЩЖ — щитовидная железа

Результаты крупных клинико-эпидемиологических исследований подтверждают существование взаимосвязи между дефицитом магния (Mg) (сниженный уровень Mg в плазме крови и эритроцитах) и хроническими патологиями сердечно-сосудистой системы [1, 2] в связи с тем, что гипомагнеземия повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), нестабильной стенокардии и сердечно-сосудистой смертности вследствие нарушений функционирования миокарда, митохондриальной недостаточности и коморбидных ИБС заболеваний [3].

Данными фундаментальных исследований доказана эссенциальность иона Mg²⁺ для поддержания многочисленных физиологических процессов в сердечно-сосудистой системе, многократно подтверждены кардиопротекторные эффекты оротата магния (в частности, за счет поддержки функции митохондрий [4]), улучшение показателей липидного профиля и снижение интенсивности атеросклеротического процесса [5, 6]. Принципиально важная роль Mg в профилактике аритмий (АР), атеросклероза, инфаркта миокарда обусловлена специальными магний-связывающими молекулами белков, участвующими в поддержании функции сердечной мышцы, соединительной ткани сердца, энергетическом метаболизме, в цикле клеточного деления и репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) кардиомиоцитов [7].

Российскими исследователями накоплен уникальный опыт по применению препарата «Магнерот» в кардиологической практике. Проведенные клинические исследования, в частности ряд рандомизированных испытаний [8−23], показали, что типичные сердечно-сосудистые эффекты воздействия оротата магния включают уменьшение нарушений сердцебиения, кардиалгий, жалоб астенического характера и улучшение переносимости физической нагрузки у пациентов кардиологического профиля. Это обусловлено, в частности, положительным воздействием на эндогенный синтез оксида азота (NO) [24], являющегося эффективным вазодилататором, восстанавливающим чувствительность адренергических рецепторов [25, 26]. Препарат магнерот также хорошо зарекомендовал себя в составе комплексной климатобальнеотерапии сердечно-сосудистой патологии [27]. В настоящей работе представлены результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований по применению препарата магнерот в кардиологии.

В метаанализ включены все опубликованные и продолжающиеся рандомизированные клинические исследования эффективности и безопасности использования оротата магния (препарат магнерот, 700—3000 мг/сут в расчете на оротат магния) у 1190 пациентов (527 женщины, 663 мужчины) 18−65 лет (средний возраст 36±19 лет) с сердечно-сосудистой патологией, найденных по базам данных Medline, Embase, ELibrary и Российской государственной библиотеки.

В оценке эффективности терапии использовались следующие критерии: наличие у пациентов таких состояний, как выраженная гипомагниемия (уровень Mg в плазме крови и эритроцитах менее 0,75 и 1,65 ммоль/л соответственно), непереносимость физической нагрузки (тест 6-минутной ходьбы и др.), синдромы вегетососудистой дистонии (СВД) и Рейно, симптомы сосудистых (изменение окраски кистей (стоп), отеки, мигрень, головная боль, липотимия, синкопы, головокружения) и геморрагических нарушений (кровотечение из носа, склонность к возникновению синяков, кровоточивость десен, длительные (обильные) менструации), пролапс митрального клапана (ПМК), глубина пролабирования МК (в мм), миксоматозная дегенерация створок МК, регургитация, размер левого предсердия (в см), морфологические изменения кожи (дистрофия эпидермиса, истончение и сглаженность сосочкового слоя, дезорганизация коллагеновых волокон, деструкция и дезорганизация эластических волокон, изменение кислых гликозаминогликанов и рибонуклеиновой кислоты фибробластов), периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация, васкулит, нарушение сосудистой проницаемости, реакция тучных клеток. Кроме того, оценивались качество жизни (шкала ВАШ), данные электрокардиограммы (ЭКГ), в том числе частота сердечных сокращений (ЧСС), встречаемость эпизодов тахикардии, желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а также показателей артериального давления (АД). Во всех включенных в метаанализ исследованиях для каждой группы пациентов было собрано по 57 параметров.

В ходе сбора и систематизации данных из анализируемых исследований извлекалась информация о количестве, возрасте, поле, диагнозах пациентов в соответствующих группах, режиме приема препарата магнерот и перечисленных выше критериях для оценки эффективности терапии. Проведена предобработка собираемых данных в соответствии с руководством по доказательной медицине [28]. Использованы критерии оценки качества биомедицинских исследований, описанные в монографии в 2007 г. I.Yu. Torshin [29]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, при этом расхождения разрешались в ходе дискуссии. Когда было возможно, запрашивались исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все испытания, удовлетворяющие критериям включения, вошли в первоначальный анализ.

Критериями включения для исследований являлись: 1) использование оротата магния; 2) кардиологический профиль пациентов (поэтому такие исследования, как например [30, 31], были исключены); 3) рандомизированный дизайн; 4) дозировки оротата магния — не менее 500 мг/сут, курс — не менее 1 мес; 5) различия между группами «случай» и «контроль» только в использовании (неиспользовании) препаратов магния, а не каких-либо других витаминно-минеральных комплексов, видов терапии и т. п. (за исключением случаев, когда привносимый эффект относится именно к приему оротата магния, например поднятие уровней Mg в плазме крови и эритроцитах и др.); 6) оценка комплексной клинической динамики состояния пациентов (а не только отдельных биохимических параметров).

Метаанализ проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ), статистические данные для непрерывных переменных — в виде взвешенной разности средних с 95% Д.И. Расчеты проводились с использованием авторского пакета программ MedStudy для интеллектуального анализа биомедицинских данных [1, 32]. Визуализация результатов метаанализа осуществлялась с использованием специального апплета для электронных таблиц MS Excel.

Поиск в отечественной и зарубежной медицинской литературе дал 85 публикаций по клиническим исследованиям оротата магния и магнерота. После исключения статей обзорного характера и различных публикаций результатов одного и того же исследования осталось 47 работ, представляющих результаты оригинальных клинических исследований. Хотя большинство из них были направлены на исследование сердечно-сосудистых эффектов магнерота, в заметном числе исследований обсуждались результаты применения препарата и в других областях медицины — неврологии, акушерстве и гинекологии (табл. 1).

В проводимый нами метаанализ вошли данные 15 публикаций, представляющие результаты 19 рандомизированных исследований, включившие суммарно 603 пациента в группе «случай» (прием магнерота) и 587 в группе «контроль» (плацебо). Средний возраст пациентов составил 36±19 лет. Группы пациентов в данных исследованиях характеризовались широким спектром сердечно-сосудистой и коморбидной ей патологии: ПМК, артериальная гипертония (АГ), дисплазия соединительной ткани (ДСТ), заболевания щитовидной железы (ЩЖ), диабет 1-го и 2-го типов (СД1 и СД2), нефрит (НФ), СВД, АР, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Суммарные данные по каждому из исследований, включая информацию по дозировкам магнерота, приведены в табл. 2.

Пациенты принимали магнерот в среднем по 1878± 823 мг/сут в течение 4,2±2,9 мес. Проведен анализ ассоциаций между приемом магнерота и риском развития 50 патологических состояний (см. раздел «Материалы и методы»). В результате установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска развития таких состояний, как гипомагниемия (р=2∙10^–46), непереносимость физической нагрузки (р=0,0004), синдром сосудистых нарушений (р=2∙10^–21), головная боль утром (р=1,5∙10^–8), головная боль напряжения (р=5∙10^–10), головокружения (р=0,0004), ПМК I степени (р=1,2∙10^–25), регургитация I степени (р=0,0075), наджелудочковые (р=1∙10^–8) и желудочковые (р=0,019) экстрасистолы, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (р=0,0002) и гипертония (р=0,0027) (табл. 3).

Важно отметить, что именно проведенный метаанализ позволил установить в ряде случаев достоверность эффекта терапии магнеротом, в то время как результаты отдельных исследований, вошедших в метаанализ, не указывали на достоверные ассоциации. К этим результатам относятся прежде всего эффекты воздействия магнерота на переносимость физической нагрузки, встречаемость желудочковых экстрасистол и пароксизмальную наджелудочковую тахикардию (см. ниже).

В вошедших в метаанализ исследованиях не зарегистрировано побочных эффектов, связанных с применением препарата. Пациенты отмечали хорошую его переносимость на фоне тех или иных положительных эффектов воздействия на состояние сердца и сосудов.

Результаты анализа усредненных показателей курсового приема препарата магнерот в терапии сердечно-сосудистых патологических состояний (табл. 4) показали что, например, снижение нарушений ритма сердца было ассоциировано с несколько более низкими дозами оротата магния (1800 мг/сут в среднем), в то время как компенсация характерных для ВСД сосудистых нарушений наблюдалась в диапазоне более высоких суточных доз (2000—3000 мг/сут). Для компенсации гипомагниемии требуется прием в среднем 230±233 г оротата магния в течение 3,5 мес, а для достижения антигипертонического эффекта — 420±207 г в течение 6 мес.

Прием оротата магния снижает риск развития гипомагниемии на 94% (ОР 0,06 при 95% ДИ от 0,04 до 0,09; р=2∙10^–46) (рис. 1). В качестве критериев гипомагниемии использовались уровни Mg в плазме крови или эритроцитах менее 0,75 и 1,65 ммоль/л соответственно. Выбор этих уровней обусловлен имеющимися данными вошедших в метаанализ исследований. В то же время результаты крупномасштабных клинических исследований показывают, что с такими патологиями, как эссенциальная первичная гипертония по Международной классификации болезней (I10), ПМК (I34.1), нестабильная стенокардия (I20.0), пароксизмальная тахикардия неуточненная (I47.9) и другие, достоверно ассоциированы уровни Mg в плазме крови уже при менее 0,80 ммоль/л [1]. Оптимальный уровень магния в плазме крови, соответствующий минимальному риску кардиологических диагнозов для лиц 18 лет и старше, лежит в диапазоне от 0,80 до 0,85 ммоль/л [33].

Прием оротата магния снижает риск непереносимости физической нагрузки на 59% (ОР 0,41 при 95% ДИ от 0,27 до 0,62; р=0,0004) (рис. 2). Например, в исследовании В.М. Провоторова и соавт. [17] для оценки непереносимости физической нагрузки использовались данные теста с 6-минутной ходьбой для выяснения изменений толерантности к физической нагрузке в процессе лечения. Введение магнерота в состав комплексной терапии достоверно увеличило толерантность к физической нагрузке в среднем на 15% (в группе контроля на 3,4%).

Прием оротата магния снижает риск развития ВСД на 92% (ОР 0,08 при 95% ДИ от 0,04 до 0,14; р=2∙10^–21) (рис. 3). Под действием препарата магнерот у пациентов нормализовалась окраска кистей (стоп), снизилась отечность, жалобы на головную боль, реже отмечались липотимические состояния и головокружения.

Установлены положительные эффекты воздействия препарата магнерот и на отдельные симптомы СВД: прием оротата магния снижает риск появления головной боли утром на 84% (ОР 0,16 при 95% ДИ от 0,09 до 0,29; р=1,5∙10^–8) (рис. 4), головной боли напряжения на 84% (ОР 0,16 при 95% ДИ от 0,09 до 0,27; р=5∙10^–10) (рис. 5) и головокружений на 72% (ОР 0,28 при 95% ДИ от 0,15 до 0,50; р=0,0004) (рис. 6).

Применение больными препарата магнерот улучшает состояние соединительной ткани сердца, снижая проявления дисплазии соединительной ткани (ДСТ). На это указывают, в частности, результаты 5 исследований, проведенных с участием пациентов с ДСТ и ПМК. Прием оротата магния снижает риск ПМК I степени на 85% (ОР 0,05 при 95% ДИ от 0,03 до 0,09; р=1,2∙10^–25) (рис. 7). Иначе говоря, при приеме магнерота пролабирование МК при ПМК снижается до 3—6 мм, что обусловлено, по всей видимости, улучшением состояния соединительной ткани МК.

Известно, что ПМК может характеризоваться регургитацией крови при закрытии клапана. Метаанализ показал, что прием магнерота снижает риск регургитации I степени на 71% (ОР 0,29 при 95% ДИ от 0,14 до 0,60; р=0,0075) (рис. 8) у пациентов с ПМК.

Не менее важным результатом проведенного метаанализа является подтверждение антиаритмического эффекта препарата магнерот. Прием оротата магния снижает риск наджелудочковых экстрасистол на 70% (ОР 0,30 при 95% ДИ от 0,21 до 0,44; р=1∙10^–8) (рис. 9), желудочковых экстрасистол на 52% (ОР 0,48 при 95% ДИ от 0,30 до 0,76; р=0,019) (рис. 10) и развития пароксизмальной наджелудочковой тахикардии на 72% (ОР=0,28 при 95% ДИ от 0,15 до 0,50, р=0,0002) (рис. 11).

Положительное влияние магнерота на ритм сердца обусловлено регуляцией Mg как калиевых и кальциевых ионных каналов, регулирующих процессы возбуждения-торможения кардиомиоцитов, так и других кардиобелков, активность которых важна для сокращения миокарда (KCNJ1, KCNMA1, CACNA1C, SERCA2 и др.). Полный список этих белков приведен в работах [3, 4, 7].

К данной категории белков относятся прежде всего зависимые от аденозинтрифосфата выпрямительные калиевые каналы (KCNJ1, KCNJ2, KCNJ3 и др.), которые участвуют в создании действующего потенциала. Регуляция возбудимости нервных и мышечных тканей происходит через «выпрямительный эффект» (т. е. путем увеличения притока К⁺ внутрь клеток), который основан на блокировании Mg²⁺ транспорта K⁺ из клетки. Зависимый от Mg калий-активируемый канал А1 (KCNMA1) контролирует сокращение гладких мышц при высоком уровне Ca². При недостатке Mg активность этих белков нарушается, кардиомиоциты становятся сверхвозбудимыми, что и стимулирует развитие нарушений ритма сердца. Кроме того, дефицит Mg способствует нарушению гомеостаза калия в кардиомиоцитах за счет изменения активности тех же калиевых выпрямляющих каналов, Na⁺/К⁺-АТФаз, транспортера SLC12A3 и др. [34]. Соответственно восполнение дефицита Mg посредством препарата магнерот нормализует уровни калия и активность всех перечисленных выше белков, что и способствует снижению риска возникновений аритмий.

Прием оротата магния снижает риск развития артериальной гипертонии на 68% (ОР 0,32 при 95% ДИ от 0,17 до 0,58; р=0,0027) (рис. 12). Дефицит Mg связан с нарушениями сосудистого тонуса двунаправленно и может приводить как к повышенному, так и к пониженному АД [35]. Положительное воздействие препарата магнерот на нормализацию повышенного АД объясняется, в частности, воздействием оротата магния на эндогенный синтез NO — одного из наиболее эффективных вазодилататоров организма [24].

Проведенный метаанализ рандомизированных клинических исследований по применению магнерота в кардиологической практике позволил установить достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска появления таких состояний, как гипомагниемия (р=2∙10^–46), непереносимость физической нагрузки (р=0,0004), ВСД (р=2∙10^–21), утренняя головная боль (р=1,5∙10^–8), головная боль напряжения (р=5∙10^–10), головокружения (р=0,0004), ПМК I степени (р=1,2∙10^–25), регургитация I степени (р=0,0075), наджелудочковые (р=1∙10^–8) и желудочковые (р=0,019) экстрасистолы, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (р=0,0002) и АГ (р=0,0027). Результаты метаанализа продемонстрировали перспективность проведения дальнейших клинических исследований, в которых бы уделяли внимание перечисленным изменениям сердечно-сосудистой системы, гемостаза, липидного профиля крови, симптоматике дисплазии соединительной ткани и другим важным показателям сердечно-сосудистого и общесоматического здоровья пациентов.