ААП — антиангинальный препарат

ААТ — антиангинальная терапия

АД — артериальное давление

ДИ — доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КЖ — качество жизни

КШ — коронарное шунтирование

ЛЖ — левый желудочек

ОР — относительный риск

СН — сердечная недостаточность

ТФН — тест с физической нагрузкой

ФК — функциональный класс

ХМ-ЭКГ — холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ЧКВ — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭхоКГ — эхокардиография

Стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из основных проблем здравоохранения, и ее распространенность в промышленно развитых странах продолжает увеличиваться [1]. Современное лечение больных стабильной ИБС предполагает проведение многосторонних мероприятий, направленных на облегчение симптомов, предотвращение сердечно-сосудистых осложнений и повышение выживаемости [2]. Эти мероприятия включают оптимальную медикаментозную терапию, а также ее сочетания с чрескожной или хирургической реваскуляризацией миокарда [3]. В клинических исследованиях традиционные антиангинальные средства продемонстрировали сопоставимую эффективность [4]. При сохранении стенокардии на фоне их применения следует назначать антиангинальный препарат (ААП) второго ряда, но приоритеты не обозначены, несмотря на различный уровень имеющихся доказательств [2, 5]. Кроме того, в настоящее время отсутствует руководство по объективной оценке и подбору доз ААП [4].

Попытка увеличить дозу β-адреноблокатора для достижения целевой частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных ИБС пожилого и старческого возраста часто приводит к развитию атриовентрикулярной блокады и других нежелательных явлений. Добавление ивабрадина к небольшой дозе β-адреноблокатора более безопасно и достаточно эффективно, но может не устранять стенокардию [6]. Реваскуляризация миокарда в пожилом и старческом возрасте нередко оказывается невозможной, например, из-за технических проблем чрескожного вмешательства (ЧКВ) на коронарных артериях, тяжелых сопутствующих заболеваний и отказа от коронарного шунтирования (КШ). Поэтому оценка результативности дополнительного приема ААП, не влияющих на атриовентрикулярую проводимость, уровень артериального давления, автоматизм синусного узла (триметазидин, ранолазин) актуальны у пациентов с ИБС и высоким риском развития кардиальных побочных эффектов.

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности антиангинальной терапии (ААТ) у пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста сочетаниями бисопролола, ивабрадина и триметазидина или ранолазина.

В исследовании участвовали 107 больных в возрасте от 60 до 79 лет с ИБС и стенокардией напряжения II/III функционального класса (ФК), диагноз которой устанавливали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2008). В работу включали пациентов с синусовым ритмом частотой 70 уд/мин и более в покое, которые не могли принимать назначавшийся им β-адреноблокатор бисопролол в дозе выше 1,25—2,5 мг/сут, чаще из-за развития атриовентрикулярной блокады II степени или артериальной гипотонии. Критериями исключения также являлись тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, кроме ИБС; стеноз левой коронарной артерии, стенокардия покоя, нестабильная стенокардия, микрососудистая стенокардия; хроническая сердечная недостаточность (СН) III/IV ФК; артериальная гипотония с симптомами или неконтролируемая артериальная гипертония 3-й степени; фибрилляция или трепетание предсердий; имплантированные электрокардиостимулятор или дефибриллятор; невозможность выполнять или интерпретировать результаты теста с физической нагрузкой — TФН (физическая недееспособность, перемежающаяся хромота, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта, полная блокада левой ножки пучка Гиса, выраженная гипертрофия левого желудочка — ЛЖ); значительное нарушение функции печени или почек; анемия; заболевания щитовидной железы с необходимостью их фармакотерапии; сахарный диабет, требующий лечения инсулином; другие заболевания, способные ухудшить прогноз; непереносимость препаратов, запланированных для применения в исследовании.

Структура исследования одобрена этическим комитетом Кубанского государственного медицинского университета. Все пациенты подписали информированное согласие после ознакомлением с протоколом исследования.

Для достижения ЧСС в покое 55—60 уд/мин у всех пациентов в дополнение к бисопрололу (конкор кор, «Takeda», Япония) применяли ивабрадин (кораксан, «Servier», Франция), подбирая его дозу от 2,5 до 7,5 мг 2 раза в сутки. При сохранении в течение 1 мес стенокардии или безболевой ишемии миокарда по данным клинического наблюдения и холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ХМ-ЭКГ) пациентов рандомизировали методом случайных чисел для дополнительного назначения триметазидина МВ (предуктал МВ, «Servier», Франция) по 35 мг 2 раза в сутки (n=54) или ранолазина (ранекса, «BerlinChemie», Германия) по 500 мг 2 раза в сутки (n=53). Комплексное обследование больных проводилось перед началом приема трехкомпонентных комбинаций ААП (на фоне приема бисопролола и подобранной дозы ивабрадина) и через 6 мес непрерывной терапии, включало кроме общеклинического и лабораторных методов стандартную электрокардиографию в 12 отведениях; ХМ-ЭКГ с оценкой продолжительности безболевого снижения сегмента ST; тредмил-тест с использованием модифицированного протокола Bruce; эхокардиографию (Эхо-КГ) в М- и В-режиме, импульсно-волновую, в том числе тканевую, допплерографию [7, 8]; фотоплетизмографию с помощью аппарата Ангиоскан-01 («Ангиоскан», Россия), определяя сдвиг фаз при окклюзионной пробе и индекс жесткости крупных артерий; оценку качества жизни (КЖ) с помощью Сиэтловского опросника (SeattleAnginaQuestionnaire).

Эффективность ААТ оценивали, сопоставляя в динамике общую продолжительность нагрузки по результатам ТФН, проводившегося утром примерно в одно время. В день выполнения ТФН больные не принимали утренние дозы триметазидина или ранолазина, чтобы оценить эффективность препаратов через 12 ч после последнего вечернего приема. Нитраты короткого действия могли применяться по мере необходимости, но не менее чем за 2 ч перед ТФН. Смещения сегмента ST измеряли через 0,08 с после точки J в трех последовательных комплексах QRS с горизонтальной изоэлектрической линией. Если исходно отмечалась депрессия сегмента ST (максимально допустимая на ≤0,5 мм), изменения рассчитывали от уровня в состоянии покоя до уровня во время физической нагрузки. Если в покое имелся подъем сегмента ST, то депрессию ST во время нагрузки рассчитывали от изоэлектрической линии ЭКГ. За время до появления депрессии сегмента ST принимали длительность нагрузки до снижения ST на 1 мм в случае изоэлектрического или повышенного сегмента ST в покое или до депрессии еще на 1 мм по сравнению с исходным положением у пациентов со снижением сегмента ST в состоянии покоя. Если во время исследования лекарственного лечения снижение сегмента ST на 1 мм или стенокардия не возникали во время ТФН, то в качестве времени до снижения сегмента ST на 1 мм и времени начала стенокардии использовали общую продолжительность нагрузки. Причины прекращения ТФН — ограничивающая стенокардия, одышка или крайняя усталость.

Препараты, способные помешать естественному течению стенокардии или интерпретации изменений сегмента ST (нитраты длительного действия, антагонисты кальция, другие β-адреноблокаторы, блокаторы калиевых каналов, молсидомин, антиаритмические средства, сердечные гликозиды) не применялись во время исследования. Кроме того, не допускался прием лекарственных препаратов с клинически значимым взаимодействием с бисопрололом, ивабрадином, триметазидином, ранолазином (согласно инструкциям к ним).

Пациенты регистрировали в специальном дневнике возникновение приступов стенокардии и употребление нитратов короткого действия, изменения частоты которых рассматривались как проявление антиангинального эффекта терапии.

В статистическую обработку включали данные обследования пациентов, постоянно принимавших назначенные ААП, используя пакет прикладных программ Statistica 6.1 («StatSoft Inc», США). Образовавшиеся группы проверяли на нормальность распределения с помощью одностороннего теста Колмогорова—Смирнова. Все данные представлены в виде средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD). Достоверность различий показателей по количественным признакам определяли по критерию tСтьюдента, по качественным — с использованием критерия χ², признавая их статистически значимыми при р<0,05.

Сформированные 2 группы пациентов оказались хорошо сбалансированными по ряду показателей (табл. 1).

Средние дозы ивабрадина, обеспечивавшие достижение целевой ЧСС в покое при их добавлении к низкой дозе бисопролола, составляли 6,2±1,8 и 6,0±2,2 мг в группах триметазидина и ивабрадина соответственно.

Через 6 мес трехкомпонентной ААТ отмечалось значительное улучшение переносимости физической нагрузки пациентами обеих групп. Так, общая продолжительность нагрузки увеличивалась на 65,4±102,7 с (р<0,001) в группе триметазидина и на 60,3±98,9 с (р<0,001)в группе ранолазина, время до возникновения стенокардии — на 63,8±105,5 (р<0,001) и 61,7±103,0 (р<0,001) с, время до депрессии снижения ST на 1 мм — на 77,0±111,8 (р<0,001) и 74,2±108,5 (р<0,001) с соответственно (различия между группами недостоверны). Частота приступов стенокардии существенно снижалась с 2,2±3,5 до 0,8±2,4 приступов в неделю при применении комбинации препаратов, включавшей триметазидин, и от 2,0±2,4 до 0,9±2,3 — комбинации, включавшей ранолазин (различие между группами недостоверно). При этом добавление к терапии триметазидина или ранолазина не сопровождалось существенными изменениями ЧСС в покое и АД.

Динамика основных показателей ХМ-ЭКГ, ЭхоКГ, фотоплетизмографии и КЖ на фоне сопоставлявшихся схем тройной ААТ представлена в табл. 2.

Продолжительность безболевого снижения сегмента ST более чем на 1 мм в течение суток уменьшалась под влиянием терапии, включавшей как триметазидин, так и ранолазин, однако в значительно большей степени при первом способе терапии (р<0,001). Это преимущество триметазидина имеет практическое значение, поскольку способно позитивно влиять на прогноз у больных [9].

В обеих группах отмечалось сопоставимое улучшение показателей систолической и диастолической функции ЛЖ, структурного и функционального состояния крупных артерий. Оба способа ААТ обеспечивали сходное статистически значимое улучшение КЖ по всем шкалам Сиэтловского опросника.

За 6 мес контролируемой терапии не зарегистрировано смертельных исходов, развития острых коронарных синдромов. Зрительные симптомы (фотопсии), связанные с приемом ивабрадина, наблюдались у 2 пациентов в каждой группe. Лечение триметазидином сопровождалось периодическим дискомфортом в желудочно-кишечном тракте (обычно ощущением изжоги) у 3 больных. Ранолазин вызывал головокружение у 3 и тошноту у 1 пациента. Ни в одном случае этот препарат не удлинял корригированный интервал QT более 450 мс. Все побочные эффекты применявшихся препаратов были легко выраженными, имели преходящий характер, не приводили к отказу от их приема.

Стандартная ААТ стабильной стенокардии β-адреноблокаторами, антагонистами кальция и нитратами не обеспечивает устранение симптомов во многих случаях [10]. ЧКВ не улучшает отдаленный прогноз у пациентов со стабильной стенокардией, получающих оптимальную медикаментозную терапию [11], поэтому основу лечения рефрактерной стенокардии, особенно в пожилом и старческом возрасте, составляют фармакологические средства [12]. Наиболее часто в таких случаях пациентам дополнительно назначают ивабрадин, триметазидин или ранолазин [13]. Действие этих препаратов нацелено на хорошо известные механизмы ишемии — дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой или нарушения обмена веществ в ишемизированном миокарде, способствуя более рациональному использованию энергии. Безопасность и антиангинальная эффективность ивабрадина, триметазидина и ранолазина оценивались в крупных клинических исследованиях, что позволило рекомендовать их для лечения больных стабильной ИБС [2, 14]. Несмотря на доказанный антиангинальный эффект ивабрадина, его влияние на сердечно-сосудистые исходы остается неустановленным, так как крупные рандомизированные исследования не смогли показать его прогностическое превосходство по сравнению с плацебо [15, 16]. В соответствии с действующими рекомендациями ивабрадин показан для симптоматического лечения рефрактерной стенокардии у пациентов с синусовым ритмом, которые не переносят β-адреноблокаторы, или в сочетании с β-адреноблокаторами у пациентов с плохо контролируемой стенокардией [2].

В нашем исследовании пациенты пожилого и старческого возраста в каждом случае получали бисопролол в низкой дозе и ивабрадин, однако стенокардия и безболевая ишемия миокарда сохранялись, КЖ оставалось низким. Добавление к терапии третьего ААП — триметазидина или ранолазина, существенно и в равной степени повышало толерантность больных к физической нагрузке. Необходимо отметить, что так называемый метаболический механизм действия этих двух средств лечения стенокардии значительно различается.

В отличие от обычных ААП триметазидин не влияет на коронарный кровоток, сократимость миокарда, АД и ЧСС в покое и при физической нагрузке. В ишемизированном миокарде триметазидин частично ингибирует митохондриальный фермент длинноцепочечную 3-кетоацилкоэнзим, А тиолазу, участвующую в окислении жирных кислот. Это способствует переключению с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, требующее меньшего количества кислорода, в результате чего улучшается энергетический метаболизм миокарда [17]. J. Wei и соавт. [18] показали, что триметазидин уменьшает гипоксическое повреждение кардиомиоцитов путем улучшения гомеостаза ионов Ca²⁺. Z. Liu и соавт. [19] недавно уточнили, что триметазидин активирует АМФ-активированную протеинкиназу («сенсор энергии АТФ»), защищая миокард от повреждения при ишемии/реперфузии. Q. Yang и соавт. [20] сообщили, что триметазидин способен предупреждать апоптоз кардиомиоцитов при ишемии/реперфузии путем увеличения экспрессии микроРНК-21. Однако некоторые авторы [21] полагают, что клинические эффекты триметазидина вряд ли можно объяснить его метаболическим действием, и они связаны с еще неизвестными внутрисердечными механизмами.

Ранолазин в терапевтической концентрации ингибирует поздний ток ионов Na⁺ внутрь кардиомиоцитов в конце реполяризации, препятствуя внутриклеточной перегрузке ионами Са²⁺, обусловливающей нарушение релаксации ЛЖ при ишемии/реперфузии [22]. В результате улучшения диастолического расслабления стенки ЛЖ ранолазин препятствует дальнейшему ухудшению коронарного кровотока при ИБС. Кроме того, ранолазин ингибирует задержанный выходящий ток ионов K⁺, что сопровождается увеличением продолжительности потенциала действия желудочков (интервал QT на ЭКГ). Ранолазин также является антагонистом α₁— и β₁-адренорецепторов, вследствие чего способен снижать ЧСС при стрессе [23].

Антиангинальная эффективность триметазидина не уступает таковой традиционных средств лечения стабильной стенокардии и не зависит от продолжительности лечения [24]. По данным метаанализа 16 рандомизированных исследований (2004 больных) добавление триметазидина к стандартной терапии больных с сочетанием ИБС и хронической СН в еще большей степени повышает толерантность к физической нагрузке [25]. Метаанализ 17 исследований у 955 больных с СН ишемического и неишемического генеза показал, что терапия триметазидином сопровождалась значительным увеличением ФВ ЛЖ и продолжительности физической нагрузки, снижением ФК по классификации NYHA [26]. Более того, триметазидин снижал частоту смертельного исхода от всех причин (относительный риск — ОР 0,29 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,17 до 0,49; p<0,00001), сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций (ОР 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; р<0,00001). Подобно результатам, полученным у больных с СН [27], в нашем исследовании триметазидин также уменьшал ремоделирование и улучшал диастолическую функцию Л.Ж. Сходное влияние, согласно данным ЭхоКГ, оказывал ранолазин. С учетом механизма действия ранолазина, а также его эффектов, наблюдавшихся в эксперименте [28], предполагалось позитивное влияние этого препарата у больных с СН и сохраненной ФВ Л.Ж. Однако в исследовании RALI-DHF через 14 дней лечения таких пациентов ранолазином не наблюдалось существенных изменений эхокардиографических параметров, отражающих релаксацию ЛЖ, и толерантности к физической нагрузке [29].

Известно, что дисфункция эндотелия является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. Согласно данным, полученным при проведении фотоплетизмографии в динамике, у наших пациентов отмечалось сопоставимое улучшение структурно-функционального состояния крупных артерий при применении обеих трехкомпонентных комбинаций ААП. Эти данные согласуются с сообщением A. Rehberger-Likozar и M. Šebeštjen[30] о том, что лечение триметазидином или ранолазином улучшает вызванную потоком и индуцированную нитроглицерином дилатацию плечевой артерии у пациентов с ИБС без статистически значимых различий между группами.

Переносимость триметазидина и ранолазина в нашем исследовании оказалась хорошей. В проекте VASCO она существенно не ухудшалась даже при использовании удвоенной дозы триметазидина (140 мг/сут) [31]. Триметазидин переносится значительно лучше традиционных ААП [32]. Ранолазин, по данным А. Chaturvedi и соавт. [33], вызывает меньше побочных эффектов, чем ивабрадин. Между тем в исследовании N. Bennettи соавт. [34] только 57% пациентов с рефрактерной стенокардией продолжали принимать ранолазин в течение 1 года из-за побочных эффектов, высокой стоимости и недостаточной эффективности. Способность ранолазина удлинять корригированный интервал QT в большинстве случаев не имеет отрицательных клинических последствий и даже предполагает возможный антиаритмический эффект [35]. В то же время целесообразность применения ранолазина для лечения аритмий сердца в настоящее время не подтверждена Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) [36].

В случаях, когда у больных ИБС стандартная ААТ неадекватна или неэффективна, а реваскуляризация миокарда невозможна, представляются перспективными препараты с особым механизмом действия [37—39]. При выборе между триметазидином и ранолазином необходимо учитывать результаты недавнего исследования у больных стабильной стенокардией с неполной реваскуляризацией (один или несколько стенозов на ≥50% в коронарных артериях диаметром ≥2 мм) после ЧКВ [40]. После рандомизации в дополнение к стандартной терапии пациентам назначали ранолазин по 1000 мг 2 раза в день (n=1332) или плацебо (n=1319). При медиане периода наблюдения 643 дня суммарное число исходов, включенных в основной критерий оценки (время до первого появления ишемии, при которой потребовалась реваскуляризация, или госпитализации по поводу ишемии без реваскуляризации) составляло 26% у пациентов в группе ранолазина и 28% в группе плацебо (ОР 0,95 при 95% ДИ от 0,82 до 1,10; р=0,48). Ранее X. Xu и соавт. [41] применяли триметазидин после ЧКВ у больных в возрасте ≥65 лет с сочетанием многососудистой ИБС и сахарного диабета. Через 2 года наблюдения в группе лечения триметазидином (n=255) по сравнению с контролем (n=255) наблюдались значительное уменьшение частоты (р=0,024) и тяжести стенокардии, безболевой ишемии миокарда (р=0,009); у существенно большего числа пациентов стенокардия отсутствовала (р=0,011). Эхокардиографические параметры структуры и функции ЛЖ оставались стабильными в группе триметазидина, но достоверно ухудшались в контрольной группе. Однако не достигнуто существенных различий по выживаемости без таких неблагоприятных исходов, как смерть, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (р=0,422) и реваскуляризация (р=0,073).

Проблема отсутствия специальных рекомендаций по лечению рефрактерной стенокардии очевидна. Основное внимание клиницистов нацелено на уменьшение симптомов и улучшение КЖ таких пациентов, так как средствами улучшения долгосрочного прогноза мы еще не располагаем [42]. Вероятно, уместно упомянуть некоторые положения из новых рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической СН [43]. Для лечения больных стабильной стенокардией с хронической СН II—IV ФК по классификации NYHA эксперты предлагают реваскуляризацию, если стенокардия сохраняется, несмотря на терапию ААП. В качестве альтернативы реваскуляризации (если сочетание β-адреноблокатора с ивабрадином недостаточно эффективно) рассматривается комбинированная терапия тремя ААП и более. При систолической СН лечение стенокардии триметазидином основывается на убедительных доказательствах, тогда как целесообразность применения ранолазина не определена. В настоящее время комбинации ивабрадина, ранолазина и никорандила не рекомендованы для лечения больных стенокардией с СН из-за отсутствия данных о безопасности [43]. Поэтому необходимы крупные клинические исследования для определения роли комбинаций ААП при рефрактерной стенокардии.

Конфликт интересов отсутствует.