ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛП — левое предсердие

ММП-1 — матриксная металлопротеиназа-1

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОФК — объемная фракция коллагена

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

FGF — фактор роста фибробластов

PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа

PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа

TGF-1β — трансформирующий 1β-фактор роста

На протяжении последних 40 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин общей смертности в нашей стране и во всем мире [1, 2]. Несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы, по данным ВОЗ, в 2014 г. 1/3 смертельных исходов имела причиной ССЗ, а в России 60% умерших страдали болезнями системы кровообращения [3]. При этом основой прогрессирования большинства ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), являются структурные изменения миокарда и сосудистой стенки, ключевым компонентом которых служит фиброз [4].

Фиброз миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типов над его деградацией, что приводит к аккумуляции избытка волокон. Выделяют два различных варианта аккумуляции коллагена при фиброзе миокарда: очаговый фиброз, при котором происходит замещение погибших кардиомиоцитов с формированием рубцов (заместительный фиброз), и диффузный фиброз, который развивается в интерстициальном или периваскулярном пространстве и, как правило, не сопровождается существенной потерей функционирующих клеток (реактивный фиброз) [5]. Оба варианта фиброза можно наблюдать после перенесенного инфаркта миокарда, однако диффузный фиброз наиболее характерен для хронических заболеваний сердца, в частности гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), аортального стеноза [4]. Кроме различных инициирующих факторов развития диффузного и очагового фиброза, следует отметить, что в первом случае для фиброзной ткани характерен избыток коллагена I типа — волокон большого диаметра с большим количеством поперечных сшивок, по сравнению с коллагеном III типа — волокнами малого диаметра с минимальным количеством сшивок, который составляет основу заместительного фиброза [6]. Установлено, что в силу различных биофизических свойств коллагена этих типов — при небольшом увеличении соотношения количества коллагена I и III типов повышается жесткость миокарда.

Основными клетками фиброгенеза в миокарде признаны фибробласты, имеющие наибольшее сродство с интактной тканью, а также способные к появлению в результате эпителиально-мезенхимального перехода [7, 8] в ответ на повреждение, которое стимулирует экспрессию таких факторов, как эндотелин-1, трансформирующий 1β-фактор роста (TGF-1β) и ангиотензин II [9]. Большое значение для инициации фиброза отводится окислительному стрессу — конечному общему пути повреждения при различных патологических состояниях, часто наблюдающихся при заболеваниях сердца, легких и почек [10, 11]. Аккумуляция продуктов окисления и неспособность адаптироваться к стрессу, вызванному активными формами кислорода, могут привести к активации иммунной системы с развитием провоспалительного и профибротического состояния, вызывая функциональные и структурные изменения клеток [12]. При этом семейство факторов роста фибробластов (FGF) играет в этом процессе ключевую роль, способствуя гипертрофии и фиброзу миокарда через стимуляцию митогенактивируемых протеинкиназ и регуляцию активности α-Klotho (независимого от α-Klotho кальцинурин-/ядерного фактора активированных Т-клеток), который ингибирует фиброз миокарда, индуцированное TGF-β1, ангиотензином II и гиперфосфатемией [13], усиливая сопротивление окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [14]. В экспериментальных моделях внутривенное введение α-Klotho сопровождалось снижением степени гипертрофии миокарда независимо от других факторов [15], тем не менее механизм независимой от α-Klotho сигнализации FGF в миокарде остается неясным [16], а вопрос о возможности модулирования этой сложной системы в целях улучшения исходов ССЗ пока не имеет ответа.

Доказано, что количественные и качественные характеристики фиброза миокарда ответственны за снижение его эластических свойств с развитием диастолической дисфункции [17], ухудшением сократимости с формированием систолической дисфункции [18], развитием нарушений ритма сердца [19] и ухудшением коронарного кровотока [20] у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) различной этиологии.

Проаритмические эффекты фиброза миокарда, особенно межжелудочкой перегородки, находят объяснение в существенном нарушении атриовентрикулярного проведения [21], а также клеточной неоднородности — различных электрофизиологических свойствах кардиомиоцитов и фибробластов [22]. Установлены статистически значимые корреляции между фиброзом миокарда и аритмическими осложнениями, включая внезапную сердечную смерть [23]. Так, 3% увеличение внеклеточного объема соединительной ткани в миокарде по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) ассоциировано с 50% увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений [24].

Представляют интерес данные об ассоциации фиброза предсердий (особенно левого предсердия — ЛП) с развитием их фибрилляции и значимым увеличением концентрации предсердных натрийуретических пептидов в крови [25]. Кроме того, продемонстрирована связь между увеличением объема эпикардиальной жировой ткани и обширностью фиброза предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Причем эта связь не зависела от объема ЛП, индекса массы тела и других факторов риска развития мерцательной аритмии [26]. Продемонстрирована профибротическая активность эпикардиальной жировой ткани, которая предположительно реализуется влиянием адипофиброкинов — тромбоспондина-1, активина А, принадлежащего к суперсемейству TGF-β и участвующего в патогенезе фиброза легких, почек и печени [27—29]. Авторы подчеркивают, что секреция адипофиброкинов осуществляется адипоцитами, а также фибробластами эпикардиального, а не подкожного жирового депо [30].

Кроме того, имеются данные об ассоциации степени фиброза миокарда с неблагоприятным долгосрочным прогнозом у больных с СН [31, 32]. Важно отметить, что фиброз выявляют в миокарде пациентов с СН, несмотря на проводимую комбинированную терапию, соответствующую современным рекомендациям [5, 6, 33], а степень фиброза рассматривают в качестве предиктора эффективности длительной терапии СН (в частности β-адрено-блокаторами) [34]. В этой связи очевидна необходимость выявления и оценки степени фиброза миокарда не только с точки зрения понимания клинической картины большинства ССЗ, но и для эффективного прогнозирования и адекватного лечения больных. Кроме того, развитие фиброза миокарда может являться механизмом, посредством которого возраст детерминирует развитие СН в общей популяции [35].

Вопрос относительно адекватной оценки количественных и качественных характеристик фиброза миокарда, особенно в клинической практике, стоит весьма остро. В настоящее время стандартом верификации фиброза является гистопатологический анализ ткани миокарда (полученной при эндомиокардиальной биопсии) с определением объемной фракции коллагена (ОФК) I и III типов, а также оценкой их соотношения ОФК_I/ОФК_III. Таким образом, фиброз миокарда характеризуется высокими значениями ОФК, ОФК_I, ОФК_III и/или соотношения ОФК_I/ОФК_III [36]. Однако вследствие неравномерного распределения коллагена в миокарде возможна ошибка при заборе материала, что может явиться ограничением диагностической ценности этой процедуры. Хотя E. Pearlman и соавт. [37] показано наличие диффузного фиброза миокарда на основании результатов аутопсий пациентов с различными ССЗ без явлений СН, такие наблюдения характеризуют фиброз миокарда как генерализованный процесс, однако на практике гистопатологический анализ может не отражать полной картины и соответственно не предоставлять необходимую информацию относительно не столько наличия фиброза, сколько оценки его тяжести.

Следует отметить, что в качестве альтернативы эндомиокардиальной биопсии следует рассматривать неинвазивные методы диагностики, в частности МРТ сердца, с исследованием интерстициального пространства миокарда посредством измерения его внеклеточного объема с помощью Т1-взвешенных изображений. Так, у пациентов с различными заболеваниями сердца продемонстрирована корреляция между внеклеточным объемом миокарда, оцененным с помощью МРТ сердца, и ОФК [38]. Однако, несмотря на то что аккумуляция фиброзной ткани, приводящая к расширению интерстициального пространства, как правило, служит причиной увеличения внеклеточного объема миокарда, в дальнейшем изучении нуждается вопрос о возможности использования этого показателя в качестве объективного параметра оценки фиброза, сопоставимого с ОФК, оцененной гистологическим исследованием.

В этой связи особый интерес представляет выявление биомаркеров фиброза миокарда, доступных для определения в циркулирующей крови. «Идеальный» маркер фиброза миокарда, безусловно, должен не только отражать наличие и степень выраженности фиброза, но также иметь ценность для стратификации риска неблагоприятного течения ССЗ и определения возможностей и подходов к рациональной терапии у конкретного пациента. Столь высокие требования к маркерам фиброза продиктованы практической потребностью и оценкой процесса фиброза как основополагающего звена патогенеза большинства ССЗ. Однако в настоящее время можно говорить лишь о продолжающемся поиске подобных маркеров, большинство из которых, демонстрируя свою ценность в экспериментальных работах, в клинической практике не соответствуют поставленным требованиям.

Так, связь между биомаркером и гистологическим подтверждением фиброза миокарда в большинстве случаев отсутствует или не имеет убедительной доказательной базы [4]. При переносе экспериментальных данных на клинический уровень нередко маркеры, прогностическая ценность которых в развитии фиброза миокарда подтверждается на моделях животных, не отражают наличия и выраженности фиброза у пациентов в определенных клинических ситуациях [4].

Обнаружена статистически значимая корреляция между уровнем С-концевого пропептида проколлагена I типа (карбоксиконцевого пропептида проколлагена I типа — PICP) в сыворотке крови и общей ОФК у пациентов с гипертонической болезнью с наличием [18, 39] и отсутствием СН [40], а также между концентрацией N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) в сыворотке крови и ОФК_III у пациентов с СН на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [41]. Интерес представляют данные об одновременном изменении (снижении) концентрации PICP и гистологического маркера — ОФК у пациентов с гипертонической болезнью без СН в ответ на лечение лозартаном [42], а при наличии СН — торасемидом [39]. Аналогичные изменения отмечены у больных ДКМП на фоне лечения спиронолактоном [43]; кроме того, уменьшение ОФК, отмеченное у этих пациентов, сопровождалось значительным снижением уровня PIIINP в сыворотке крови [43]. Однако и относительно описанных биомаркеров, имеющих на современном этапе наиболее убедительную доказательную базу диагностической эффективности, существует ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. Во-первых, остается неясным тканевое и органное происхождение PICP и PIIINP. Например, есть данные о высвобождении PICP [18], но не PIIINP [44] миокардом у пациентов с СН, напротив, при аортальном стенозе сообщают о чистом высвобождении из сердца PIIINP [45], другие исследователи не обнаружили его выделения в системный кровоток при ИБС и СН, ДКМП [46], а также у пациентов с ГКМП [47]. Во-вторых, диагностическая ценность этих маркеров существенно меняется в зависимости от заболевания. Так, связь между повышением концентрации PICP и ОФК_I установлена у больных с СН на фоне ГКМП [18, 48] и отсутствовала при СН на фоне ИБС или ДКМП [46]; для PIIINP и ОФК_III выявлены противоположные закономерности [18, 48]. В-третьих, изменение концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови у пациентов с ССЗ может свидетельствовать об общих изменениях сердечно-сосудистой системы, например при избытке коллагена I и III типов в артериальной стенке у пациентов с гипертонической болезнью [4]. И, наконец, наличие сопутствующих заболеваний (печеночной недостаточности, нарушения метаболизма костной ткани и др.), влияющих на метаболизм коллагена, также может существенно изменять концентрацию этих маркеров в крови [49]. Кроме того, обсуждая проблему верификации фиброза миокарда, следует подчеркнуть имеющиеся экспериментальные [50] и клинические [48, 51] данные о различном влиянии повышенного содержания коллагена на гемодинамику левого желудочка в зависимости от степени поперечной сшивки волокон коллагена, что подтверждает необходимость использования маркеров, также оценивающих соединительнотканную структуру миокарда [4].

Роль других биомаркеров, рассматриваемых с точки зрения их диагностической и прогностической ценности в верификации фиброза миокарда в клинической практике, окончательно не определена. Так, отсутствует доказательная база относительно ценности матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) [52], тканевого ингибитора ММП-1 (ТИМП-1) [52], остепонтина [53, 54], кардиотрофина-1 [55], которые нередко рассматриваются в качестве маркеров, верифицирующих фиброз. Еще более внушителен список маркеров-кандидатов, роль которых нуждается в уточнении, — PICP [41, 43], ММП-2, 3, 8, 9, ТИМП-4, микроРНК-21 [56], TGF-1β [57, 58], фактор роста соединительной ткани [57], галектин-3 [57, 59] и др. Одной из причин неоднозначной связи верифицированного фиброза с циркулирующими биомаркерами может служить их различная роль в процессе фиброза. В частности, в ответ на стимуляцию альдостероном и ангиотензином макрофаги экспрессируют галектин-3, который является мощным стимулом пролиферации фибробластов и выработки избыточного количества коллагена [12, 60, 61], в то время как ММП выполняют функцию его резорбции. Кроме того, следует учитывать сложность взаимодействия различных биологически активных веществ в процессах регуляции, прогрессирования и регрессирования фиброза [12], причем эти динамичные процессы могут иметь свои особенности в различных органах, развиваясь с неодинаковой интенсивностью, приводя не только к нарушению функции органов, но и грубой структурной перестройке [62].

Важным аспектом изучения фиброза является не только его интерпретация в качестве типового патологического процесса, но и рассмотрение как системного поражения различных органов и тканей [12]. Так, механическое или ишемическое повреждения кардиомиоцитов способно стимулировать повреждение отдаленных органов (легких, почек, печени) посредством реакций врожденного иммунитета, нейрогуморальной активации и, возможно, продуктов метаболизма (например, каталитического железа) [63]. Существуют данные, доказывающие роль фиброза миокарда, легких и почек (путем переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов) в патогенезе и прогрессировании различных заболеваний [12], связанных с 1/3 всех смертельных исходов в мире [64].

С момента доказательства роли фиброза в развитии дисфункции различных органов, обеспечении системности большинства заболеваний, особенно на конечных стадиях развития, фиброз стали рассматривать в качестве перспективной терапевтической мишени. Причем фиброгенез расценивается именно как динамичный процесс, способный к регрессу или существенному снижению темпов прогрессирования при определенных условиях [62]. В частности, устранение провоцирующего воздействия является одним из основных и эффективных терапевтических подходов. Однако в современной практике наиболее реалистичной терапевтической целью является замедление прогрессирования фиброза, а не его регресс [62]. В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины, применяемые для лечения больных с СН, оказывают антифибротические эффекты. Такая терапия способна вызывать «обратное ремоделирование» сердца, уменьшать частоту аритмических ослонений, в частности желудочковой тахикардии [65, 66] и внезапной смерти [67]. Многообещающей представляется идея, основанная на экспериментальных данных о возможности трансформации фибробластов в кардиомиоциты [68, 69] с обеспечением нормальной регенерации миокарда.

Следует отметить, что фиброз различной локализации подтверждает возможность переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов, являясь одной из стадий патогенеза различных заболеваний. Дальнейшее изучение фиброза миокарда, а также других органов и тканей направлено на получение информации о патогенезе большого числа заболеваний, повышение эффективности диагностики и прогнозирования их течения, а также патогенетически обоснованной терапии.

На современном этапе отмечается неуклонный рост ССЗ с развитием СН, в большинстве случаев фиброз миокарда является детерминантой неблагоприятного исхода. В рамках этой концепции верификация фиброза, мониторирование темпов его прогрессирования, оценка антифибротической эффективности проводимого лечения представляют несомненную научную и практическую ценность. Дальнейшее изучение и валидация биомаркеров фиброза позволят существенно повысить эффективность прогнозирования с возможностью выбора и оценки оптимальной лечебной и профилактической тактики ведения пациентов с ССЗ.

Конфликт интересов отсутствует.