В современном мире значительно усилились темпы роста заболеваемости миопией вне зависимости от стран и популяций. За последние 30 лет в США заболеваемость увеличилась с 25 до 41% [1], а в азиатских странах до 70—90% [2, 3]. Миопия высокой степени развивается в 27—33% случаев среди всех пациентов с миопией. В США это 1,7—2% от общей численности населения, в Японии — 6—18% от всех миопов и 1% от общей численности населения [4, 5]. В Китае в 1988 г. более 80% детей в возрасте 6 лет и около 30% в возрасте 17 лет не имели миопической рефракции. К 2007 г. — уже 60% 6-летних и около 10% 17-летних детей [6].

В связи с ростом миопии высокой степени возрастает риск развития осложненной миопии, регматогенной отслойки сетчатки и глаукомы [1, 7]. Большинство исследователей признают, что миопия становится социально значимой проблемой: так, в мире насчитывается 153 млн инвалидов по зрению из-за данного заболевания, что составляет 49% всех инвалидов по зрению [8]. В случае развития субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) или хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) прогноз по зрению неутешителен. Так, при 10-летнем наблюдении пациентов с миопией, осложненной СНМ, острота зрения в 96,3% случаев снижается до 0,01 [9]. В России в структуре инвалидности вследствие офтальмопатологии осложненная миопия занимает 2-е место (19%), распространенность инвалидности вследствие близорукости составляет от 0,4 до 15,0 случаев на 10 000 населения с вариацией в разных возрастах. Среди инвалидов вследствие близорукости 93% — это люди трудоспособного возраста [10—13].

Основными факторами риска развития и прогрессирования близорукости признаны генетические факторы. Международная команда специалистов, объединившихся в Консорциум по изучению рефракционных аномалий и миопии (CREAM), провела широкомасштабное исследование полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) с целью выявления генетических вариантов, влияющих на длину переднезадней оси (ПЗО) и сферическую рефракцию глаза. Исследование включало 14 287 человек европеоидной и 8 358 человек монголоидной расы в Европе, Австралии и Азии. На полногеномном уровне ассоциация считалась достоверной при уровне значимости меньше 5·10⁸. В этом исследовании были подтверждены две ранее известные ассоциации локусов 1q41 (ZC3H11B, rs994767, р=9,62·10¹²) и 15q14 (GJD2, rs11073058, р=4,34·10¹¹) с ПЗО, а также были выявлены четыре новых ассоциации, включающие RSPO1 (rs4074961, р=3,97·10¹³), C3orf26 (rs9811920, р=4,85·10¹¹), LAMA2 (rs12193446, р=1,24·10⁸) и ZNRF3 (rs12321, р=4,08·108). Статистически достоверная связь (р<0,05) со сферической рефракцией была найдена для трех из них: GJD2 (rs11073058, р=1,66·10⁸), LAMA2 (rs12193446, р=3,58·10¹⁰) и ZC3H11B (rs994767, р=0,013). Два из установленных генов (RSPO1 и ZNRF3) принимают участие в сигнальном пути Wnt, отвечающем за эмбриогенез и дифференцировку клеток [14]. В ходе того же исследования (CREAM), но при анализе 37 382 человек европеоидной и 8376 человек монголоидной расы были найдены 16 новых локусов у людей европейского происхождения, причем 10 из них были обнаружены также и в азиатских когортах. Новые локусы включали гены, участвующие в нейротрансмиссии (GRIA4), работе ионных каналов (KCNQ5), метаболизме ретиноевой кислоты (RDH5), ремоделировании внеклеточного матрикса (LAMA2, BMP2) и развитии глаза (SIX6, PRSS56). Также были подтверждены уже известные ассоциации с генами GJD2 (самый важный SNP rs524952; P комбинированная 1,44·10¹⁵) и RASGRF1. Анализ риска с использованием ассоциированных однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) показал 10-кратное увеличение риска развития миопии у людей с максимальной генетической нагрузкой [14, 15].

SNPs, найденные в обширных полногеномных исследованиях, до сих пор не могут полностью объяснить наследуемость, рассчитанную в семейных и близнецовых исследованиях. Поэтому целью японского исследования M. Miyake и K. Yamashiro [16] было установить, могут ли SNPs объяснить наследуемость величины ПЗО и рефракции. Был проанализирован 2171 человек из проживающих в японском городе Нагахама, генотипированный по 1,751,558 SNPs. В результате наследуемость величины ПЗО и рефракции (± стандартная ошибка) объяснялась всеми выявленными SNPs в 40,0% (±21,2) и 61,1% (±24,8) соответственно. Наибольшее влияние на ПЗО имели гены на 1-й хромосоме (11%), тогда как на хромосомах 3,7 и 11 таких генов не было найдено. Меньшая величина наследуемости по сравнению с таковой в семейных и близнецовых исследованиях может объясняться наличием редких вариантов и структурной вариабельности.

Помимо возраста, пола, этнической принадлежности, уровня интеллекта, количества прочитанных книг в неделю, скорости роста, еще одними факторами риска развития и прогрессирования миопии являются ухудшение экологической ситуации и урбанизация. Положительное влияние пребывания детей на свежем воздухе было доказано рядом крупных исследований в Австралии и США [17, 18]. Разные цифры распространенности миопии среди маленьких китайцев в Сингапуре и Сиднее (29,1 и 3,3%) подтолкнули к детальному анализу факторов риска, в результате чего обнаружено существенное влияние времени пребывания детей на свежем воздухе на данные показатели. По результатам исследований I. Morgan и K. Rose [17] сформулировали концепцию развития миопии, по которой любой ребенок, живущий в плохой экологической обстановке, в высоко урбанизированной среде и испытывающий большое давление в связи с образовательным процессом, может стать близоруким.

В настоящее время единой классификации миопической макулопатии не существует. Некоторые классификации, по аналогии с возрастной макулярной дегенерацией, подразумевают сухую и влажную формы в зависимости от наличия СНМ [19, 20].

M. Avila в 1984 г. предложил следующую классификацию [20]:

— М1 — обеднение хориокапиллярной сети, tessellation; задняя стафилома;

— М2 — лаковые трещины;

— М3 — зоны атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориокапилляров в макуле;

— М4 — большие поля географической атрофии хориокапиллярного слоя в макуле.

Согласно классификации, предложенной Т. Tokoro [21], выделяют паркетное глазное дно, диффузную хориоретинальную атрофию, очаговую хориоретинальную атрофию, лаковые трещины, СНМ. Лаковые трещины, впервые описанные в 1902 г. Зальцманом, представляют собой разрыв в мембране Бруха, ретинальном пигментном эпителии и хориокапиллярах [22, 23]. Распространенность лаковых трещин у пациентов с миопией высокой степени составляет 4,3—9,2% [5]. Существует два основных типа лаковых трещин — линейные и звездчатые. По мнению Т. Tokoro, лаковые трещины — дефект в РПЭ и мембране Бруха (первично не затрагивающий хориокапилляры) — развиваются как ответ на увеличение длины глазного яблока. В некоторых случаях лаковые трещины ведут к атрофии РПЭ и хориокапилляров, однако именно лаковые трещины занимают первую позицию в частоте развития СНМ [20, 24]. На втором месте — атрофия РПЭ и хориокапилляров. Возможно, атрофия хориокапилляров приводит к ишемии и повышенной выработке фактора роста эндотелия сосудов, а механическое повреждение РПЭ дает зону для роста новообразованных сосудов [5]. При миопии высокой степени и увеличении ПЗО ≥27 мм, происходит формирование дефектов в мембране Бруха, что приводит к потере клеток РПЭ и хориокапилляров. В дальнейшем прогрессирующая атрофия хориокапилляров вызывает заметное разряжение фоторецепторного слоя [25].

В Германии при опросе 340 офтальмологов знания о распространенности заболеваемости, классификации и тактики ведения пациентов с миопией высокой степени, осложненной развитием СНМ, существенно варьировали. Это может быть объяснено не столько различным уровнем специализации офтальмологов, сколько отсутствием единых рекомендаций по диагностике и лечению [26].

История подходов к лечению миопической СНМ сходна с таковой экссудативной ВМД [27—29]. Наиболее ранние работы посвящены изучению эффективности лазеркоагуляции. Учитывая, что 89% мембран были расположены в фовеальной зоне, через 5 лет после лазеркоагуляции острота зрения хотя и была выше, чем в группе без лечения, но отмечалась высокая частота рецидивов — 72%, и в дальнейшем в 36% случаев на повторно пролеченных глазах зрение снижалось до 20/154. А через 10 лет наблюдения различий между глазами без и с лазеркоагуляцией не было [30].

Фотодинамическая терапия (ФДТ), как моно-, так и в комбинации с применением антиангиогенных и стероидных препаратов, позволила стабилизировать остроту зрения, но количество рецидивов вследствие разрушения РПЭ оставалось высоким [31—33]. Выдвигалась гипотеза, что ФДТ может негативно влиять на толщину и перфузию хориоидеи и вызывать рецидивы (около 25%) [34]. В Португалии изучали толщину сетчатки в 3 группах пациентов: в 1-й — 11 глаз (26,2%) — проводили ФДТ с вертепорфином, во 2-й — 9 глаз (21,4%) — эндовитреально вводили ранибизумаб, в 3-й — 8 глаз (19,0%) — применяли комбинацию этих методов лечения. Контролем служили 14 глаз (33,3%) с миопией без СНМ. Несмотря на то что различий между показателями толщины хориоидеи по группам выявлено не было, результаты исследования базируются на малой выборке и небольших сроках наблюдения и не являются высоко достоверными [35].

При комбинировании ФДТ с эндовитреальным введением триамцинолона основную проблему составляют развитие катаракты (20%) и офтальмогипертензия (45%). Интересен тот факт, что темпы прогрессирования катаракты были сопоставимы с таковыми у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), а уровень внутриглазного давления был существенно выше. Исследователи связывают данный феномен с молодым возрастом близоруких людей [31, 36, 37].

На 100 глазах (96 пациентов) сравнивали терапевтическую эффективность перорального приема бисфосфоната-алендроната в дозе 5 мг/сут или 35 мг/нед (препарат для лечения остеопороза, имеющий антиангиогенный эффект), эндовитреальной антиангиогенной (анти-VEGF) терапии и фотодинамической терапии. Срок наблюдения составил 2 года. Различий между группами по средней остроте зрения после терапии бисфосфонатом и ФДТ получено не было, при эндовитреальном введении анти-VEGF-препаратов достоверность повысилась (за 2 года наблюдения –0,28, –0,26 и –0,39 LogMAR единиц, р=0,032, 0,021 и 0,0004 соответственно). Среднее уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне составляло –84, –121 и –122 мкм (р=0,0025, 0,017 и 0,000025 соответственно) [38].

Хирургические методы — от резекции СНМ до макулярной транслокации — сложны в исполнении, требуют дорогостоящего оборудования и высокотехнологичного уровня персонала. Все вышеперечисленные факторы и противоречивые результаты не позволили хирургическим методам лечения занять нишу в терапии миопической СНМ [39, 40].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как полагают, играет важную роль в развитии новообразованных сосудов глаза как при диабетической ретинопатии, ВМД, так и при неоваскулярной глаукоме [41—43]. При всех вышеперечисленных состояниях уровень VEGF внутри глаза сильно повышается, что приводит к стимуляции эндотелиальных клеток сосудов к пролиферации [44]. В исследовании T. Wakabayashi и соавт. [45] концентрация VEGF во влаге передней камеры у пациентов с миопией высокой степени (с СНМ и без) была значительно ниже, чем в контроле и сообщениях L. Aiello, O. Sawada и соавт. [41—43]. Концентрация VEGF отрицательно коррелировала с ПЗО. Возможно, VEGF разбавляется из-за большого объема близорукого глаза. Также исследователи определили, что, несмотря на низкий уровень VEGF, у пациентов с СНМ он был выше, чем у пациентов с миопией без СНМ. Кроме того, концентрация VEGF была значительно связана с наличием СНМ в глазах с миопией высокой степени (p=0,325, p=0,044), что свидетельствует о возможной роли VEGF в патогенезе СНМ. По данным последних исследований, в которых оценивали ангиографическую картину, у пациентов с миопической СНМ выявлялись существенная задержка хориоидальной фазы и уменьшение хориокапиллярного слоя, что приводит к гипоксии и ишемии, которые являются мощным стимулятором для выработки VEGF [45].

В качестве анти-VEGF-препаратов используют Pegaptanib (Macugen, «Eyetech Pharmaceuticals»), ранибизумаб (Lucentis, «Novartis Pharmaceuticals Corporation») и off-label бевацизумаб — препарат, первоначально разработанный для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки (авастин, «Genentech») [46, 47].

В одних исследованиях применяли инъекцию 1 мг бевацизумаба в стекловидное тело, другие исследователи предлагают вводить 1,25 мг, основываясь на том, что в эксперименте на кроликах введение 2,5 мг не является токсичным для сетчатки [48, 49]. Тем не менее из-за большого размера глаза «внутриглазной обмен» бевацизумаба замедляется, что может вызвать негативное влияние на собственные сосуды сетчатки, РПЭ и хориокапилляры [50].

Наиболее современным и распространенным методом лечения миопической СНМ является эндовитреальное введение ранибизумаба. По данным L. Hefner [51], для купирования активности новообразованных сосудов требуется в среднем 3 инъекции (диапазон 1—8) в течение 39,6 мес (диапазон 31—52). Перед первой инъекцией острота зрения составляла (LogMAR) 0,69±0,26, через 1 мес она улучшилась до 0,39±0,23 (р=0,002), через 3 мес — до 0,30±0,22 (р=0,002), 6 мес — до 0,30±0,22 (р=0,002). Через 1 год острота зрения была 0,30±0,22 (р=0,001), через 2 года — 0,30±0,24 SD (р=0,001). У 11 из 15 пациентов острота зрения оставалась стабильно высокой на протяжении 36 мес.

В международном мультицентровом исследовании REPAIR зарегистрирована высокая эффективность эндовитреального введения ранибизумаба при миопической СНМ. Через 6 мес после начала лечения средняя острота зрения увеличивалась на 12,2 букв при уменьшении толщины сетчатки в макулярной зоне на 108 мкм. Пациенты получали в среднем 1,9 инъекции за этот период [52].

По данным 4-летнего наблюдения 92 пациентов с миопией высокой степени и СНМ (средний возраст 57 лет, SD 14, диапазон 30—93), эндовитреальное введение ранибизумаба существенно улучшило остроту зрения. Среднее количество букв до лечения составляло 46,1 (SD 16,8, диапазон 5—70), через 12 мес — 55,5 (SD 18,6, диапазон 10—85), через 24 мес — 50,1 (SD 20,1, диапазон 5—82), через 36 мес — 54,2 (SD 21,9, диапазон 2— 85) и через 48 мес — 53,1 (SD 22,5, диапазон 1—83) (р=0,000). Среднее общее количество инъекций составило 4,9 за период наблюдения [53].

В мире активно ведутся поиски причин, влияющих на терапевтическую эффективность антиангиогенной терапии.

В Японии в результате обследования 357 пациентов с миопией (ПЗО 26,0 мм) и 83 пациентов, получавших анти-VEGF-терапию по поводу миопической СНМ, было доказано влияние полиморфизма rs2010963 гена VEGF на развитие терапевтического ответа [54]. Однако данный полиморфизм не связан с рецидивированием и прогрессированием СНМ.

Несомненно, что исходные функциональные и морфологические данные влияют на исход заболевания [55].

В большинстве исследований серьезных системных побочных эффектов у пациентов с миопией после эндовитреального введения как бевацизумаба, так и ранибизумаба выявлено не было. Наиболее частыми глазными осложнениями признаны: прогрессирование помутнения хрусталика и развитие катаракты, фовеошизис, «целлофановая макула» —прогрессирование эпиретинального фиброза, единичные случаи развития макулярного отверстия и отслойки сетчатки [56].

Разрывы РПЭ и отслойка сетчатки были зарегистрированы в результате сократительной силы развившейся в процессе регресса неоваскулярной мембраны после интравитреальных анти-VEGF-инъекций. Японскими исследователями описан случай отслойки сетчатки, развившейся через 1 мес после введения ранибизумаба у пациента с миопической макулопатией, СНМ и макулярным отверстием. Наиболее часто встречающимся осложнением при эндовитреальных инъекциях признано повышение внутриглазного давления [57—61].

Здравоохранение, социальные службы и страховые компании сегодня проявляют повышенный интерес к проблеме профилактики прогрессирования и лечению миопической макулопатии. В то же время для разработки адекватных профилактических программ необходимо понимание причинно-следственных связей, обусловливающих данный процесс. На сегодняшний день накоплен большой клинический опыт по изучению различных форм миопической макулопатии. Однако остаются вопросы по причинам прогрессирования заболевания, перехода в различные формы или стадии либо их сочетание. В связи с развитием новых технологий появилась возможность прижизненного детального изучения как склеральной, так и сосудистой оболочки миопического глаза. С увеличением числа проводимых интравитреальных инъекций повышается количество осложнений данной терапии. В связи с этим требуется систематизировать подход к отбору пациентов, проведению инъекций и ведению пациентов после терапии.