Оптическая когерентная томография-ангиография (ОКТ-А) является современным методом исследования микрокровотока, позволяющим получить детальное объемное дифференцированное изображение ретинальных капиллярных сплетений и хориокапилляров, а также количественно оценить состояние кровоснабжения сетчатки [1—3]. Преимущества ОКТ-А, в первую очередь неинвазивность и возможность неоднократного проведения исследования, открывают широкие возможности применения метода у беременных [4].
На протяжении беременности в организме женщины происходят значительные адаптивные изменения большинства его систем, в частности эндокринной и сердечно-сосудистой, обеспечивающих вынашивание и рождение ребенка и претерпевающих обратное развитие в течение 1 мес после родов [5—7].
В период с 6-й по 32-ю неделю беременности объем плазмы крови в организме женщины возрастает на 50% [8], что приводит к повышенной нагрузке на венозное звено, аккумулирующее 85% объема крови. Сердечный выброс возрастает на 40% из-за увеличения объема циркулирующей крови, периферической вазодилатации и снижения периферического сопротивления сосудов, связанного с повышением уровней эстрогена, прогестерона, ренина и ангиотензина, а также с активацией оксида азота [8]. Существует мнение о развитии повсеместного повреждения эндотелиальных клеток во время беременности, включая системную и почечную сосудистую сеть [9]. В связи с этим в новых условиях функционирования при наличии фоновой патологии высока вероятность ее декомпенсации.
В настоящее время изучение применения ОКТ-А макулы у беременных в основном касается проблемы сосудистых катастроф — общих и локальных. Так, О.В. Коленко и соавтооры установили, что у пациенток с преэклампсией в III триместре беременности средние показатели сосудистой плотности в поверхностном ретинальном сплетении имели статистически значимые отличия от соответствующих значений здоровых небеременных женщин, а также беременных с физиологическим течением беременности, при отсутствии отличий размеров фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) [10]. Сходные данные были получены Е.Э. Иойлевой и соавт. [11]. E. Motulsky и соавторы применяли ОКТ-А у беременных для дифференциации ишемического и неишемического типов окклюзии ретинальных вен [12].
Распространенность сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типов среди женщин репродуктивного возраста в Российской Федерации составляет 0,9—2%; в 1% случаев беременная имеет прегестационный диабет, а в 1—5% — возникает гестационный диабет (ГД) или манифестирует истинный СД [2]. С учетом данных о количестве родов можно говорить о большой группе беременных, страдающих данной патологией. Так, по данным Росстата, количество родов в 2018 г. составило 1 604 344, в 2019 г. — 1 648 954 (https://rosinfostat.ru/).
Увеличение риска ухудшения течения диабетической ретинопатии (ДР) во время беременности установлено в исследовании The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Появление или прогрессирование ДР отмечается у 9,7% беременных [13—15]. По данным Н.В. Боровик, во время беременности микрососудистые осложнения выявляют у 62,7% женщин с СД 1-го типа [15].
Метод ОКТ-А широко используется для ранней диагностики и мониторинга ДР [2, 16—18], однако в литературе содержится мало сведений об использовании данного метода при исследовании ретинальных сосудов у беременных с СД или ГД. В то же время изучение состояния ретинального кровотока у беременных с нарушениями углеводного обмена может способствовать раннему выявлению ДР, что необходимо для своевременного проведения лечения и сохранения высоких зрительных функций.
Цель исследования — изучить ретинальный кровоток у беременных с нарушениями углеводного обмена с помощью ОКТ-А для определения критериев манифестации и прогрессирования ДР.
Материал и методы
В исследование были включены 203 беременных: 24 — с СД 1-го и 2-го типов, 143 — с ГД и 36 практически здоровых женщин с физиологическим течением беременности, составивших группу контроля. Все пациентки были в III триместре беременности.
Беременные с ГД и СД были отобраны методом сплошной выборки из числа пациенток, направленных из КГБУЗ «Перинатальный центр» Минздрава Хабаровского края в Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России в период 2016—2018 гг. Все они находились под наблюдением эндокринолога. Группа контроля была представлена беременными, проходившими обследование в отделении диагностики Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Критериями исключения при формировании данной группы являлись длина переднезадней оси глаза (ПЗО) >24,5 мм, наличие осевой миопии и другой патологии зрительного анализатора в связи с возможным ее влиянием на ретинальный кровоток. У всех пациенток, включенных в исследование, патологических изменений сосудов шеи выявлено не было.
Характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
| Показатель | Группа | ||
| СД | ГД | контроль | |
| Число пациенток (количество глаз) | 24 (24) | 143 (143) | 36 (36) |
| Средний возраст, годы: | |||
| M±σ | 29,1±4,7 | 31,5±5 | 30±4,2 |
| min—max | 24—39 | 18—44 | 23—37 |
| Средний уровень гликемии, ммоль/л, M±σ | 6,8±1,5 | 6,0±1,5 | 4,4±0,9 |
| Длина ПЗО, мм: | |||
| M±σ | 23,92±0,9 | 23,62±1,0 | 24,04±0,48 |
| min—max | 22,43—24,8 | 21,66—25,1 | 23,01—24,5 |
Значимых различий по возрасту между группами СД, ГД и контроля не отмечалось. Значимые различия по среднему уровню глюкозы крови в группах СД и ГД также отсутствовали.
В группе СД 22 пациентки страдали СД 1-го типа, 2 — СД 2-го типа. Продолжительность течения СД составляла от 1 года до 32 лет (в среднем 11,1±8,4 года). Страдали гипертонической болезнью и получали допегит 7 (30%) пациенток. Уровень артериального давления у них был компенсирован на протяжении всей беременности. На протяжении беременности ДР не была выявлена у 10 пациенток, в том числе у 2 с СД 2-го типа. У 14 (58%) беременных была диагностирована пре- или пролиферативная стадия ДР в прегестационном периоде или во время беременности. В связи с этим данным пациенткам было проведено лазерное лечение в объеме полной или неполной панретинальной лазерокоагуляции сетчатки до момента обследования.
В группе ГД было выделено три подгруппы в зависимости от времени манифестации ГД во время беременности. Подгруппу ГД1 составили беременные, у которых ГД был выявлен в I триместре, ГД2 — во II триместре, ГД3 — в III триместре. Характеристика подгрупп представлена в табл. 2.
Таблица 2. Клиническая характеристика группы пациенток с ГД
| Показатель | Подгруппа | ||
| ГД1 | ГД2 | ГД3 | |
| Число пациенток (количество глаз) | 71 (71) | 29 (29) | 43 (43) |
| Средний возраст, годы: | |||
| M±σ | 31,9±5,1 | 30,9±4,5 | 30,9±5,2 |
| min—max | 18—44 | 25—38 | 25—38 |
| Средний уровень гликемии, ммоль/л, M±σ | 5,9±1,0 | 6,2±2,5 | 6,0±1,1 |
| Длина ПЗО, мм: | |||
| M±σ | 23,69±0,98 | 23,42±1,05 | 23,58±1,03 |
| min—max | 21,66—25,1 | 21,73—24,8 | 21,81—24,87 |
Часть беременных (n=25; 17,5%) группы ГД получали инсулин, причем у данных пациенток ГД был выявлен в I (n=15) или II (n=10) триместре беременности. Все пациентки подгруппы ГД3 соблюдали диету. Уровень артериального давления у пациенток с ГД на протяжении беременности оставался в пределах нормы.
Пациенткам осуществлялась ОКТ-А ретинальных сосудов с помощью прибора RTVue XR Avanti («Optovue», США). Использовался протокол сканирования HD Angio Retina 6,0 mm. Исследовались относительная плотность сосудов (ОПС), фовеальная плотность сосудов (ФПС) в поверхностном сосудистом сплетении сетчатки, площадь ФАЗ (ПФАЗ). ПФАЗ рассчитывалась автоматически за счет программного обеспечения прибора (рис. 1). У каждой пациентки в расчет брался один случайный глаз. Все полученные данные соответствовали критерию адекватного анализа, при сканировании сила сигнала составляла 70 у. е. и более.
Рис. 1. Автоматический расчет параметров ПФАЗ по данным ОКТ-А при помощи прибора RTVue XR Avanti («Optovue», США).
Статистические данные представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Поскольку не все выборки подчинялись нормальному распределению, для множественных сравнений групп применялся критерий Краскела—Уоллиса с последующими попарными сравнениями U-критерием Манна—Уитни с учетом поправки Холма—Бонферрони. Статистический анализ осуществлялся в программе IBM SPSS Statistics 20. Критический уровень значимости составлял 0,05.
Результаты
У пациенток с СД в III триместре средние значения ОПС составили 50,47±4,45 (от 39,03 до 56,98)%; ФПС — 27,15±8,08 (от 9,8 до 43,32)%; ПФАЗ — 0,36±0,15 (от 0,22 до 0,79) мм2.
У пациенток с ГД в III триместре средние значения ОПС составили 52,15±3,34 (от 39,82 до 60,54)%; ФПС — 34,12±5,97 (от 12,54 до 47,56)%; ПФАЗ — 0,28±0,1 (от 0,09 до 0,67) мм2.
У беременных с физиологическим течением беременности в III триместре средние значения ОПС составили 51,93±3,16 (от 44,08 до 56,68)%; ФПС — 34,52±6,32 (от 26,57 до 49,14)%; ПФАЗ — 0,27±0,1 (от 0,02 до 0,39) мм2. Данные представлены в табл. 3.
Таблица 3. Средние значения параметров ретинального кровотока в III триместре беременности у пациенток исследуемых групп, М=±=σ=
| Группа | ОПС, % | ФПС, % | ПФАЗ, мм2 |
| СД | 50,47±4,45 | 27,15±8,08 | 0,36±0,15 |
| ГД | 52,15±3,34 | 34,12±5,97* | 0,28±0,1 |
| Контроль | 51,93±3,16 | 34,52±6,32* | 0,27±0,1 |
Примечание. * — статистически значимые различия с группой СД (p<0,05).
При сравнительном анализе полученных данных с использованием критерия Краскела—Уоллиса не было выявлено значимых различий показателей ОПС и ПФАЗ между группами беременных с СД, ГД и физиологической беременностью (p>0,05).
Согласно U-критерию Манна—Уитни, не было установлено значимых различий значений ФПС в группах ГД и контроля (p=0,815). В то же время выявлены статистически значимые различия данного показателя в группе СД с группой ГД (p<0,001) и с группой контроля (p=0,001). Таким образом, показатель ФПС у беременных с СД был значимо меньше, чем у беременных с ГД и физиологическим течением беременности.
Для детального анализа состояния ретинального кровотока в группе ГД было проведено исследование ОКТ-А-параметров в зависимости от сроков манифестации ГД в подгруппах ГД1, ГД2 и ГД3.
Средние значения исследуемых параметров в подгруппе ГД1 составляли: ОПС — 52,00±3,48 (от 39,82 до 60,54)%; ФПС — 34,03±5,49 (от 20,89 до 47,56)%; ПФАЗ — 0,28±0,1 (от 0,09 до 0,54) мм2.
В подгруппе ГД2 средние значения исследуемых параметров составляли: ОПС — 51,87±3,04 (от 46,02 до 56,57)%; ФПС — 35,13±4,96 (от 26,96 до 41,88)%; ПФАЗ — 0,27±0,08 (от 0,14 до 0,43) мм2.
Средние значения исследуемых параметров в подгруппе ГД3 составляли: ОПС — 52,38±3,11 (от 46,02 до 58,59)%; ФПС — 34,28±6,74 (от 12,54 до 43,16)%; ПФАЗ — 0,29±0,11 (от 0,14 до 0,67) мм2. Данные представлены в табл. 4.
Таблица 4. Средние значения параметров ретинального кровотока у беременных с ГД в III триместре, М±σ
| Подгруппа | ОПС, % | ФПС, % | ПФАЗ, мм2 |
| ГД1 | 52,00±3,48 | 34,03±5,49 | 0,28±0,1 |
| ГД2 | 51,87±3,04 | 35,13±4,96 | 0,27±0,08 |
| ГД3 | 52,38±3,11 | 34,28±6,74 | 0,29±0,11 |
При сравнительном анализе полученных данных с использованием критерия Краскела—Уоллиса не было выявлено значимых различий значений исследуемых параметров в подгруппах ГД1, ГД2 и ГД3: для ОПС — p=0,911, для ФПС — p=0,523, для ПФАЗ — p=0,977.
В группе беременных с СД также был проведен детальный анализ значений изучаемых параметров. Были выделены две подгруппы: 14 беременных с наличием ДР (ДР+) и 10 — с отсутствием ДР (ДР–).
У беременных с ДР в III триместре средние значения ОПС соответствовали 48,68±4,89 (от 39,03 до 56,98)%, ФПС — 29,93±6,93 (от 18,72 до 43,32)%, ПФАЗ — 0,43±0,18 (от 0,25 до 0,79) мм2. У беременных с СД и отсутствием ДР в III триместре средние значения ОПС составляли 52,26±3,22 (от 45,8 до 56,24)%, ФПС — 24,37±8,47 (от 9,8 до 34,42)%, ПФАЗ — 0,30±0,07 (от 0,22 до 0,45) мм2. Данные представлены в табл. 5.
Таблица 5. Средние значения параметров ретинального кровотока у беременных с СД в подгруппах с наличием и отсутствием ДР в III триместре, М±σ
| Подгруппа (количество глаз) | ОПС, % | ФПС, % | ПФАЗ, мм2 |
| ДР+ (n=14) | 48,68±4,89* | 29,93±6,93 | 0,43±0,18* |
| ДР– (n=10) | 52,26±3,22 | 24,37±8,47 | 0,30±0,07 |
Примечание. * — значимые отличия от группы ДР — (p<0,05).
При проведении сравнительного анализа с использованием U-критерия Манна—Уитни значимых различий значений ФПС в группах беременных с СД с наличием и отсутствием ДР в III триместре выявлено не было (p=0,114). Однако показатели ПФАЗ у пациенток с ДР оказались значимо выше (p=0,039), а ОПС — напротив, значимо ниже (p=0,035) относительно данных, полученных в группе беременных с СД и отсутствием ДР.
У 11 беременных с СД и ДР при проведении ОКТ-А в заднем полюсе глаза визуализировались зоны ретинальной неперфузии в поверхностном сосудистом сплетении, которые у 6 пациенток на протяжении беременности имели тенденцию к расширению. Средние значения общей площади зон неперфузии в поверхностном сосудистом сплетении в III триместре у данных пациенток составили 2,55±0,81 (от 1,38 до 3,52) мм2 (рис. 2). У 2 пациенток с СД 1-го типа и отсутствием офтальмоскопических признаков ДР было выявлено наличие зон неперфузии в поверхностном сосудистом сплетении заднего полюса глаза (рис. 3).
Рис. 2. ОКТ-ангиограмма сетчатки на уровне поверхностного капиллярного сплетения левого глаза пациентки с СД 1-го типа и препролиферативной ДР в 25 нед беременности.
Рис. 3. Фотография глазного дна (а) и ОКТ-ангиограмма сетчатки (б) на уровне поверхностного капиллярного сплетения правого глаза пациентки с СД 1-го типа в 34 нед беременности.
а — признаки ДР отсутствуют; б — в заднем полюсе определяются зоны ретинальной неперфузии.
Обсуждение
В настоящее время отсутствует определенный стандарт относительно размера изображения, получаемого при ОКТ-А макулы. Многие исследования свидетельствуют, что сканы размером 3×3 мм являются хорошо воспроизводимыми в отношении исследования ФАЗ в здоровых глазах и при наличии ДР [19, 20]. По мнению A. Ishibazawa и соавторов, микроаневризмы лучше диагностируются протоколом 3×3 мм [2]. Сравнивая два протокола исследования, J. Ho и соавторы установили, что протокол 3×3 мм лучше выявляет изменения ФАЗ, а протокол 6×6 мм за счет большей площади исследования лучше обнаруживает зоны неперфузии и микроаневризмы [21]. При этом M. Goudot и соавторы акцентировали внимание на том, что использование скана ОКТ-А 3×3 мм ограничивает зону анализа сосудистой плотности и негативно влияет на результаты исследования ишемических процессов в сетчатке [22].
По мнению ряда авторов, наиболее чувствительным для минимальных изменений характера ретинального кровотока является глубокое ретинальное капиллярное сплетение, поэтому его параметры можно использовать для доклинической диагностики ишемических поражений сетчатки [23]. Однако ряд других исследователей считают, что, поскольку получаемые параметры поверхностного ретинального сплетения являются более точными из-за меньшего количества артефактов, его изучение является более предпочтительным и имеет большую диагностическую ценность [24, 25]. Этого же мнения придерживаются A. Ishibazawa и соавторы, которые доказали, что зоны неперфузии у пациентов с ДР более выражены именно в поверхностном сплетении в сравнении с глубоким, поскольку капилляры в глубоком сплетении испытывают меньшую нагрузку из-за анатомических различий [2].
В связи с этим в нашем исследовании предпочли использовать сканы 6×6 мм и оценивать параметры ретинального кровотока в поверхностном ретинальном сплетении у беременных с нарушениями углеводного обмена, в том числе с целью выявления первых признаков ДР.
Предшествующие исследования ряда авторов выявили увеличение общего макулярного объема и толщины сетчатки у женщин к концу беременности [26], на основании чего K. Chanwimol и соавторы предположили, что ретинальные сосуды во время беременности должны находиться в состоянии вазодилатации из-за увеличения объема циркулирующей крови и гормональных изменений [5]. В то же время P. Soma-Pillay и соавторы установили, что при беременности, напротив, периферические артерии сужаются, а вены расширяются в ответ на повышение объема циркулирующей крови и увеличение концентрации оксида азота [27].
Исследования ретинального кровотока у беременных в основном касаются III триместра и проводятся на фоне пика изменений гормонального фона. K. Chanwimol и соавторы у беременных в III триместре выявили значительное снижение сосудистой плотности в поверхностном сплетении, свидетельствующее о вазоконстрикции, и ее повышение в глубоком ретинальном сплетении, обусловленное вазодилатацией, в сравнении с небеременными пациентками при отсутствии различий в отношении ФАЗ [5].
Достаточно противоречивы данные литературы о фиксируемых с помощью ОКТ-А изменениях показателей ФАЗ и ретинальной перфузии у пациентов с СД как без ДР, так и с ДР, особенно на доклинической ее стадии и при непролиферативной ДР. Так, ряд исследователей указывают на асимметрию и расширение ФАЗ [1, 28], появление зон ретинальной неперфузии, примыкающих к ФАЗ [1], снижение плотности поверхностного ретинального сплетения [19]. Другие авторы, напротив, свидетельствуют об отсутствии изменений в состоянии поверхностного и глубокого ретинального сплетения, формы и границ ФАЗ у пациентов с СД без ДР [22, 28]. S. Agemy и соавторы высказывались о возможности диагностики субклинической ДР по появлению участков ретинальной неперфузии, а также о выявлении прогрессирующего течения ДР по уменьшению плотности ретинальных капилляров [8].
В нашем исследовании применение ОКТ-А у 2 пациенток с СД 1-го типа без офтальмоскопических признаков ДР позволило выявить в заднем полюсе глаза зоны неперфузии сетчатки, которые были расценены нами как субклинические признаки ДР. Полученные данные стали основой для активного динамического наблюдения за этими пациентками.
F. Conti и соавторы отмечали значимое снижение плотности ретинальных сосудов и расширение ФАЗ только в глазах с пролиферативной ДР [29]. В то же время ряд авторов наблюдали достоверное снижение плотности кровотока в поверхностной капиллярной сети и расширение ФАЗ при всех стадиях ДР, а также у пациентов с СД и отсутствием ДР [19, 30]. M. Goudot и соавторы также отмечают уменьшение парафовеальной и перифовеальной плотности сосудов у пациентов с ДР, что, по их мнению, имеет большое значение в определении прогноза течения заболевания [22].
Важно отметить существование проблемы анализа размеров ФАЗ по данным ОКТ-А в связи с высокой индивидуальной вариабельностью этого параметра [19]. Большинство исследователей считают, что площадь ФАЗ подходит преимущественно для оценки динамических изменений, в частности прогрессирования ДР [23, 29].
В нашем исследовании значимых различий в значениях ОПС и ПФАЗ в группах беременных с СД, ГД и физиологической беременностью выявлено не было. Однако значения показателя ФПС в поверхностном ретинальном сплетении были значимо меньше у беременных с СД в сравнении с беременными с ГД и группой контроля. Это позволяет предположить, что у беременных с СД формируются изменения микрососудистой регуляции на уровне сетчатки вследствие длительного хронического нарушения углеводного обмена. Нельзя также исключить развитие субклинической микроангиопатии у беременных с СД без признаков ДР на фоне изменений гормонального статуса, приводящих к фазовому изменению гликемического контроля.
Особенностью ГД является преходящий относительно кратковременный характер нарушений гликемического статуса, в связи с чем, вероятно, не успевают сформироваться и закрепиться патологические микрососудистые реакции. Поэтому показатели ретинального кровотока у беременных с ГД не отличаются от соответствующих показателей здоровых женщин с физиологическим течением беременности, не отмечается также значимых различий данных параметров при разных сроках развития ГД.
У беременных с ДР выявлено расширение ПФАЗ и снижение ОПС в сравнении с беременными с СД без наличия ДР, что характеризует течение ДР и соотносится с данными литературы.
Таким образом, ОКТ-А как прогрессивный неинвазивный метод исследования играет важнейшую роль в выявлении изменений ретинального кровотока у беременных с нарушениями углеводного обмена. Он может способствовать ранней доклинической диагностике манифестации и прогрессирования ДР. Для более объективного выявления предикторов манифестации и прогрессирования ДР в период беременности необходимо углубленно изучить состояние ретинального кровотока в группе беременных с СД, в частности оценить его изменения по триместрам, изучить различия в состоянии поверхностного и глубокого ретинального сосудистого сплетения, оценить влияние проведенной лазерокоагуляции сетчатки на значения изучаемых параметров.
Выводы
1. Выявлено значимое снижение ФПС в поверхностном ретинальном сосудистом сплетении у беременных с СД в сравнении с беременными с ГД и здоровыми женщинами с физиологическим течением беременности при отсутствии значимой разницы показателей ОПС в поверхностном ретинальном сплетении и ПФАЗ.
2. У беременных с разными сроками развития ГД не было выявлено значимых различий ОПС, ФПС в поверхностном ретинальном сплетении и ПФАЗ.
3. У пациенток с ДР выявлено расширение ПФАЗ и снижение ОПС в поверхностном ретинальном сплетении относительно группы беременных с СД и отсутствием ДР; не найдено различий значений ФПС между группами.
4. ОКТ-А способствует выявлению в заднем полюсе глаза зон неперфузии сетчатки у беременных с СД при отсутствии офтальмоскопических признаков ДР, что позволяет определять объективные показания для своевременной лазерокоагуляции сетчатки.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.П., Е.С.
Сбор материала: Н.П.
Статистическая обработка: Я.П.
Написание текста: Н.П.
Редактирование: Е.С., Я.П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.