Введение

Акупунктура была рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве альтернативного и дополнительного метода лечения больных с инсультом и способа повышения эффективности реабилитации [1]. Частота использования акупунктуры при инсульте с каждым годом увеличивается как в странах — родоначальниках традиционной китайской медицины (ТКМ), так и в Европе и Северной Америке [2]. Механизм, лежащий в основе лечебного эффекта, остается неизвестным. Недостаточно изучено влияние акупунктуры на восстановление других нарушенных функций, кроме двигательной, ее роль в лечении осложнений инсульта и вторичной профилактике.

Цель исследования — провести анализ научной литературы, на основании которого суммировать текущие известные механизмы акупунктуры и электроакупунктуры, резюмировать данные об эффективности и специфичности метода в профилактике и лечении инсульта, предотвращении осложнений заболевания, реабилитации постинсультных больных, детализировать наиболее часто используемые акупунктурные точки при острых нарушениях мозгового кровообращения.

Поиск был выполнен без ограничений на язык публикации. В качестве источников литературы использовались полнотекстовые и реферативные базы данных. Процедура поиска источников включала работу в PubMed. Ключевыми словами для поиска были слова на английском языке: «инсульт и акупунктура», «инсульт и электроакупунктура», «инсульт и лечение и акупунктура», «инсульт и профилактика и акупунктура», «инсульт и спастичность и акупунктура», «инсульт и дисфагия и акупунктура», «инсульт и когнитивные нарушения и акупунктура». Был применен фильтр для поиска статей, опубликованных в период с 2013 г. по настоящее время.

Механизм действия акупунктуры при инсульте

Механизмы действия акупунктуры наиболее изучены при ишемическом инсульте. Фундаментальных исследований эффекта акупунктуры при геморрагическом инсульте крайне мало.

Принимая во внимание опубликованный L. Chavez и соавт. [3] в 2017 г. метаанализ фундаментальных исследований и другие данные, можно обозначить следующие основные компоненты механизма действия акупунктуры при инсульте:

1) стимуляция нейрогенеза и пролиферации клеток в центральной нервной системе (ЦНС);

2) регуляция церебрального кровотока в ишемической области;

3) антиапоптоз в зоне ишемии;

4) регуляция обмена нейромедиаторов, медиаторов воспаления и окислительного стресса;

5) улучшение функции нейрональных синапсов, стимуляция длительной потенциации (Long-term potentiation — LTP);

6) стимуляция нейропластичности;

7) снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера.

1. Пролиферация клеток в ЦНС

Акупунктура запускает 2 различных механизма.

Во-первых, стимулируется нейрогенез в нейрогенных областях мозга (субвентрикулярная зона бокового желудочка, зубчатая извилина гиппокампа). Электроакупунктура при церебральной ишемии у мышей улучшала деление стволовых клеток, усиливая экспрессию протеинов GSK-3β/PP2A, контролирующих синтез белка, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток; увеличивала содержание нейротрофического фактора мозга (BDNF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [4], способствовала экспрессии ретиноевой кислоты, усиливающей нейрогенез в субвентрикулярной зоне и гиппокампе [5].

Во-вторых, акупунктура обусловливала клеточную пролиферацию в очаге ишемии и смежных зонах (зона ишемической полутени). После ишемии, вызванной окклюзией средней мозговой артерии, и последующей реперфузии у лабораторных мышей электроакупунктура активировала каскад сигнальных белков Wnt и β-катенина, стимулирующих пролиферацию реактивных астроцитов и клеток — нейронных предшественников [6]. Электроакупунктура повышала активность стволовых клеток [7], пролиферацию мозговых клеток посредством стимулирования внеклеточной сигнально-регулируемой киназы-1/2 (Extracellular signal-Regulated Kinase — ERK1/2) и экспрессии циклина [8, 9]. В эксперименте электроакупунктура способствовала пролиферации глиальных астроцитов в периинфарктной коре, стриатуме, ишемической ткани и нейрогенных областях путем усиления экспрессии BDNF [4, 10]. Это, бесспорно, является важным фактом, поскольку BDNF — один из наиболее мощных факторов роста, связанных с восстановлением после инсульта.

2. Регуляция церебрального кровотока в ишемической области

Повреждение эндотелия при инсульте способствует нарушению образования оксида азота и увеличению производства эндотелина-1, что приводит к вазоспазму, усиливающему ишемию. Вазоактивный модулирующий эффект электроакупунктуры у мышей в точках заднесрединного меридиана GV14 (примечание: здесь и далее названия точек акупунктуры указываются по Международной акупунктурной номенклатуре, см. табл. 1 и 2), GV20, GV26 путем холинергической активации и высвобождения оксида азота увеличивал перфузию на пораженной стороне [11]. Электроакупунктура в эксперименте у лабораторных крыс уменьшала экспрессию ангиотензина II и его рецептора типа 1 (AT1R), способствуя вазодилатации и увеличению мозгового кровотока [12]. Представляет интерес изучение влияния акупунктуры на церебральный кровоток при ишемии в клинических исследованиях, которые уже начаты (опубликованы протоколы, результаты ожидаются).

3. Антиапоптоз

Ингибирование апоптоза может уменьшить ишемическое повреждение. Показано, что электроакупунктура при церебральной ишемии у крыс в точках GV20, GV26, CV6 увеличивала уровень антиапоптотических факторов Akt, Bcl-2, Bcl-xL и cIAP 1/2, ингибировала апоптотические медиаторы DR5 и семейство каспаз — каспазу 3, 8 и 9 [13]. Стимуляция методом электроакупунктуры точек ST36, LI4, LI11, GV14, GV16, GV20, GV24, GV26, CV24, LU5, SP6 у крыс с моделью «ишемия—реперфузия» активировала каскады антиапоптотических протеинкиназ (Bcl-2/Bax, PI3K/Akt, ERK1/2, митоген-активируемая протеинкиназа p38 MAPK) [14—17], подавляла нейротоксичность и тормозила активацию ядерного фактора транскрипции «каппа-би» (nuclear factor — NF-kB) [18, 19]. Важными факторами апоптоза являются активация кальций-активируемых калиевых каналов с большой проводимостью (BKCa) и экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) [20]. Электроакупунктура в точке GV26 подавляла экспрессию BKCa и мРНК в очаге повреждения, уменьшала апоптоз нейронов у крыс (модель «ишемия—реперфузия»), улучшала двигательную функцию [21].

4. Регуляция обмена нейромедиаторов, медиаторов воспаления и окислительного стресса

Ишемическое повреждение сопровождается нарушением баланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров. Акупунктура способна нормализовать нейромедиаторный обмен. Показано, что стимуляция внемеридианных акупунктурных точек спины EX-B2 с 2 сторон вдоль позвоночника у крыс с церебральной ишемией способствовала росту экспрессии ГАМК-Aγ2 и ГАМК-BR2-рецепторов в стриатуме и спинном мозге, а также уровню β-эндорфинов, уменьшала объем инфаркта [22].

Воспалительная реакция при развитии церебральной ишемии в основном опосредуется через врожденный иммунный ответ клетками микроглии, астроцитами, макрофагами, цитокинами: интерлейкинами (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10) и фактором некроза опухолей-α (TNF-α). Воспалительная реакция индуцировала экспрессию генов и активацию транскрипционных факторов, регулирующих ишемический каскад [23]. На моделях «ишемия—реперфузия» у крыс было выявлено, что электроакупунтура в точках ST36, GV20, LI11 оказывает противовоспалительное действие, тормозя местное высвобождение цитокинов, включая TNF-α, ингибирует белки теплового шока (Heat shock proteins — HSP70), угнетает клеточный толл-подобный рецептор 4 (Toll-like receptor 4). Это тормозит активацию NF-kB и снижает экспрессию генов иммунного ответа [24, 25]. Доказательством противовоспалительного действия акупунктуры при ишемии является снижение уровня адренокортикотропного гормона и HSP70 в крови и ткани головного мозга после электроакупунктуры в точке GV20 [26]. Таким образом, электроакупунктура способна уменьшать воспаление при ишемическом инсульте.

Антиокислительные эффекты акупунктуры наблюдали у крыс с мультиинфарктным повреждением, смоделированным путем окклюзии двух церебральных артерий. В результате акупунктуры в точках CV17, CV12, CV6, ST36, SP10, GV20 наблюдалось ингибирование оксидантного стресса, опосредованного NAPDH-оксидазой [27]. Лазеропунктура в точке GV20 у крыс с окклюзией средней мозговой артерии способствовала снижению уровня малонового диальдегида, повышению активности глутатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы в митохондриях, приводила к уменьшению объема очага ишемии [28].

5. Стимуляция длительной потенциации (LTP) нейрональных синапсов

В моделях на животных было показано, что при церебральной ишемии страдает область гиппокампа СА-1, ответственная за обучение и формирование памяти. Клеточной моделью синаптической передачи в гиппокампе является феномен LTP, реализуемый через внутриклеточные сигнальные каскады. Циклический аденозинмонофосфат цАМФ (cAMP) активирует протеинкиназы и CREB — элементсвязывающий белок, активируемый цАМФ (cAMP response element-binding — CREB-protein), играющий важную роль в формировании памяти [29]. Курс двухнедельной акупунктуры в точках ST36 у крыс с мультиинфарктным повреждением активировал каскад cAMP/PKA/CREB, способствовал модуляции LTP в СА-1 и улучшал когнитивную функцию [30].

Другим каскадом, активирующим CREB, является путь микроРНК (мРНК) и LIM-киназы-1 (LIMK1) — ключевого фермента долговременной памяти. LIMK1 регулирует ремоделирование актина, вызывая перестройку дендритов, модификацию аксонов, обеспечивает синаптическую пластичность, способствует синтезу белка CREB. Электроакупунктура в точках GV20 и GV24 облегчала экспрессию мРНК, повышала содержание LIMK1 в области гиппокампа СА-1 [31]. Электроакупунктура точек GV20 и GV24 у крыс (модель «ишемия—реперфузия») стимулировала путь активации CREB через систему кальмодулина (CaM) и кальмодулинзависимой киназы IV (CaMKIV), способствуя улучшению когнитивного поведения и уменьшению объема инфаркта при гистологическом исследовании [32].

6. Стимуляция нейропластичности

Нейропластичность заключается в функциональной компенсации неповрежденных нейронов, обусловливающей восстановление нарушенных функций после инсульта. Исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) показали, что пластичность мозга после инсульта проявляется в изменении толщины коры, объема серого вещества, проводящих волокон белого вещества, активации функциональных связей [33, 34]. Функциональные связи головного мозга формировали нейронные сети, значимые как при нагрузке, так и в покое («сети покоя»). По данным функциональной МРТ головного мозга было выявлено, что акупунктура в точке GB34 у пациентов с ишемическим инсультом и гемиплегией улучшает функционирование когнитивных, двигательных и перцептивных сетей покоя [35], способствует нейропластичности и функциональной реорганизации нейронов.

7. Снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)

Повышенная проницаемость ГЭБ является одной из причин развития осложнений инсульта (геморрагическая трансформация очага ишемии, увеличение гематомы при геморрагическом инсульте, отек мозга, дислокационный синдром). Факторами повышения проницаемости ГЭБ являются белок клеточной мембраны эндотелия микрососудов кавеолин-1 и матриксные металлопротеиназы 2 и 9 [36]. Электроакупунктура в точке GV20 у крыс с внутримозговым кровоизлиянием способствовала уменьшению прохождения красителя Evans Blue в ткани мозга спустя 30 мин после внутривенного введения, по данным спектрофлуориметрии, снижению экспрессии кавеолина-1 и матриксных металлопротеиназ 2 и 9, что свидетельствует о снижении проницаемости ГЭБ [37]. Этот механизм перспективен в отношении исследований роли акупунктуры в предотвращении осложнений тяжелого инсульта.

Акупунктура в восстановлении нарушенных функций при инсульте

Для доказательства терапевтического эффекта акупунктуры используются рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). С целью уменьшения предвзятости и повышения качества методологии используются стандарты CONSORT (Консолидированные стандарты отчетности испытаний — CONsolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT) и STRICTA (Стандарты для отчетности о вмешательстве в контролируемые испытания иглоукалывания — STandards for Reporting Interventions in Controlled Trials of Acupuncture, STRICTA), разработанные в 2001 г. и пересмотренные в 2010 г. [38]. В связи с этим широко распространена практика публикации протоколов РКИ, планируемых или недавно начатых, без сообщения результатов.

Приводим данные уже завершенных исследований.

Двигательные нарушения. Одной из приоритетных задач медицинской реабилитации пациентов после инсульта является улучшение двигательных навыков и уменьшение спастичности. Двигательные нарушения ухудшают мобильность, ограничивают повседневную активность, снижают шансы возврата к профессиональной деятельности и качество жизни пациента. Опубликованы результаты большого количества исследований по восстановлению двигательного дефицита с помощью акупунктуры.

Данные метаанализа 2018 г. демонстрируют эффективность акупунктуры в достижении функцио-нального баланса, повышения мышечной силы и улучшения общего благополучия больных после инсульта [39]. Метаанализ 5 РКИ (2015 г.) показал, что акупунктура значимо снижает спастичность после инсульта (по шкале Фугл-Мейера, Fugl-Meyer assessment of physical performance — FMA) [40]. Используются разные точки акупунктуры. Так, иглоукалывание GV20, GB20, GB39, LI11, LI4, ST36, SP6 в сочетании с приемом антиагрегантов привело к лучшему восстановлению тонуса по шкале FMA в сравнении с монотерапией антиагрегантами. Однако при этом динамика восстановления микроструктуры белого вещества, по данным МРТ-диффузии, не зависела от применения акупунктуры [41].

Описан случай успешного 3-месячного лечения акупунктурой пареза и спастичности в руке у пациентки после ишемического инсульта. Акупунктура в точках GV20, PC7, SI3, EX-UE9 сочеталась с кинезио-терапией по методике CIMT (Constraint-induced movement therapy — терапия движением, индуцированным ограничением). Достигнуто стойкое улучшение показателей по шкале Эшворта (Modified Ashworth Scale — MAS), FMA, тесту для оценки двигательной функции руки (Action Research Arm Test — ARAT), регистру двигательной активности (Motor Activity Log — MAL) [42].

Имеются сообщения о доказанной эффективности скальп-терапии в лечении двигательных нарушений после инсульта. Терапевтический эффект может быть как отсроченным, так и немедленным. Однократное иглоукалывание в моторной зоне скальпа с 2 сторон в течение 30 мин у пациентов с ишемическим инсультом и гемиплегией способствует немедленному улучшению показателей моторики в дистальных отделах верхней конечности и проксимальных отделах нижней конечности (по шкале FMA), нормализует тонус двуглавой мышцы плеча и прямой мышцы бедра, по данным электромиографии [43].

В 2016 г. были опубликованы результаты многоцентрового РКИ, проведенного в Китае, в которое был включен 241 пациент с гемиплегией вследствие перенесенного ишемического инсульта. Использовалась скальп-терапия в моторную и сенсорную зоны, иглоукалывание: для верхних конечностей — точки LI10, TE5, LI4, электроакупунктура LI15 и LI11; для нижних конечностей — ST34, GB34, ST40, ST41, LR3, электроакупунктура SP6 и ST36. По итогам в группе акупунктуры была получена более выраженная динамика неврологического статуса (по шкале NIHSS) и лучшее восстановление функции нижней конечности (по шкале FMA) [44].

Восстановление двигательного дефицита коррелирует с улучшением функционального состояния коры головного мозга. Так, акупунктура в точках GV20, GB20, GB39, LI11, LI4, ST36, SP6 у пациентов с инсультом способствует более выраженному восстановлению двигательных сетей покоя (по данным функциональной МРТ головного мозга) и снижению неврологического дефицита (по шкале неврологического дефицита; Neurological Deficit Score — NDS), чем у пациентов без акупунктуры [45].

Данные исследований динамики двигательной функции у больных инсультом при использовании акупунктуры представлены в табл. 3. Очевидно, что в основе клинического эффекта лежат вышеописанные клеточные и биохимические механизмы действия иглоукалывания.

Дисфагия. Положительное влияние акупунктуры на функцию глотания после инсульта подтверждают данные метаанализов. Так, опубликованный в 2017 г. Q. Ye и соавт. [46] систематический обзор 71 РКИ (6010 пациентов, из них группа акупунктуры — 2991, группа контроля — 3019) продемонстрировал, что терапевтическая эффективность иглоукалывания (в виде монотерапии или в сочетании с приемом препаратов и реабилитацией) была выше, чем в группах контроля. В 2018 г. L. Li и соавт. [47] подготовили обновленный метаанализ 29 РКИ (2190 пациентов с постинсультной дисфагией), подтверждающий эффективность акупунктуры в лечении нарушений глотания.

Для лечения дисфагии используются разные точки. Иглоукалывание в точке GV16, электроакупунктура в трехъязычных точках и в точках GB20 с 2 сторон способствовали более выраженному улучшению показателей видеофлюроскопической оценки глотания (video-fluoroscopic swallowing study — VFSS), шкалы стандартизированной оценки глотания (standardized swallowing assessment — SSA), нормализации положения щитовидного хряща гортани (по данным ультразвукового исследования) в сравнении с низкочастотной электростимуляцией в надгортанной области. Трехъязычные точки включают внемеридианную точку Shanglianquan (Extra) на 1 цунь ниже середины нижней челюсти и две точки на расстоянии 0,8 цуня от нее [48].

Иглоукалывание в точках GB20, EX-HN14, BL10, GV16, точке Gongxue (на 1 цунь ниже VB20), CV23 у пациентов с постинсультной дисфагией привело к улучшению глотания по данным VFSS [44]. Результаты исследований эффективности акупунктуры в лечении дисфагии представлены в табл. 4. Многие исследования еще не завершены. Необходим дальнейший поиск точек, эффективных при дисфагии, исследование сочетания акупунктуры с другими методиками.

Когнитивные нарушения. Актуальной проблемой является лечение когнитивной дисфункции после инсульта с помощью акупунктуры, поскольку улучшение познавательной способности связано с качеством повседневной жизни.

В 2014 г. F. Liu и соавт. [49] опубликовали метаанализ 21 РКИ, посвященного эффективности акупунктуры при лечении постинсультных когнитивных нарушений, в котором участвовал 1421 пациент. Метаанализ подтвердил положительное влияние иглоукалывания на восстановление когнитивного дефицита. Иглоукалывание в точках GV20, GV24, GB13, EX-HN-1 способствовало лучшему восстановлению когнитивных функций (по шкалам MMSE, MOCA), чем в группе контроля, не получавшей акупунктуру [44].

При когнитивном дефиците акупунктура повышает эффективность лекарственной терапии. Акупунктура в точках GV20, EX-HN-1, ST2, GB20, GB12, BL10, GV26, HT7, PC6, ST40, SP6, LR3 в сочетании с приемом нимодипина (по 30 мг внутрь 3 раза в сутки) у пациентов после перенесенного ишемического инсульта способствует более выраженному улучшению показателей по MOCA-тесту в сравнении с монотерапией как нимодипином, так и акупунктурой [50]. Сведения о результатах исследований эффективности акупунктуры в лечении когнитивных нарушений представлены в табл. 5.

В целом восстановление нарушенных функций с помощью акупунктуры представляет большой клинический и научный интерес. Необходимы исследования эффективности акупунктуры в лечении других неврологических нарушений, кроме перечисленных, включение в исследования пациентов с геморрагическим инсультом.

Место акупункунктуры в лечении осложнений инсульта

Данных об эффективности акупунктуры в лечении осложнений инсульта немного. Это указывает на необходимость изучения возможностей иглоукалывания в профилактике и терапии таких состояний, как отек мозга, нарушение питания и гиперкатаболический синдром, тромбозы, инфекционные и другие осложнения.

Результаты ретроспективных когортных исследований показывают, что лечение акупунктурой снижает риск эпилепсии у пациентов с инсультом [51], а также риск развития острого инфаркта миокарда [52]. Акупунктура в остром периоде инсульта уменьшает риск развития депрессии на 30,6% [53]. К осложнениям инсульта относятся расстройства сна, отсутствие лечения которых ухудшает результаты реабилитации и увеличивает риск развития повторного острого нарушения мозгового кровообращения [54—56]. Систематический обзор 13 РКИ (2016) выявил, что акупунктура эффективна в лечении бессонницы после инсульта в сравнении с медикаментозной терапией и плацебо-акупунк-турой. Методика плацебо-иглоукалывания включает трубку и тупую иглу, не прокалывающую кожу; все пациенты во время лечения закрывают глаза темной повязкой. Использовали точки HT7 и EX-HN1 [57]. Механизм действия иглоукалывания при лечении бессонницы опосредован нейротрансмиттерами (норадреналин, мелатонин, гамма-аминомасляная кислота, бета-эндорфин) [58].

Роль акупунктуры в профилактике инсульта

Исследований, посвященных эффективности акупунктуры в предотвращении повторного инсульта, тоже крайне мало. В опубликованных результатах ретроспективного когортного исследования с участием 30 058 пациентов сообщалось, что в группах, использовавших акупунктуру, риск повторного инсульта был ниже [59]. Учитывая недостаточное количество исследований, имеется необходимость в дальнейших рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях с фиктивной («ложной») акупунктурой в группе контроля для обеспечения ослепления, позволяющих обозначить роль акупунктуры во вторичной и первичной профилактике инсульта.

Заключение

Данные, приведенные в обзоре, указывают на то, что акупунктура оказывает благотворное влияние на состояние пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом посредством модуляции различных процессов в ЦНС. В лечебном воздействии акупунктуры при инсульте участвуют несколько механизмов: 1) стимуляция нейрогенеза и пролиферации клеток в ЦНС; 2) регулирование церебрального кровотока; 3) антиапоптоз; 4) регуляция нейромедиаторов; 5) улучшение функции нейрональных синапсов, стимуляция длительной потенциации (LTP); 6) стимуляция нейропластичности; 7) снижение проницаемости ГЭБ. Большинство фундаментальных исследований посвящено эффекту акупунктуры при церебральной ишемии; при этом практически отсутствуют данные о механизме действия иглоукалывания при геморрагическом инсульте.

Доказано положительное влияние акупунктуры на коррекцию двигательных нарушений, спастичности, когнитивных расстройств и дисфагии; приветствуются дополнительные исследования в этой области с соблюдением стандартов доказательной медицины. Необходимо уточнить эффективность акупунктуры в лечении и реабилитации пациентов с геморрагическим инсультом, поскольку неизвестно ее действие у пациентов с кровоизлияниями. Многие другие неврологические нарушения, появляющиеся после инсульта (боль, нарушение равновесия, зрительные нарушения, афазия и другие), также могут эффективно лечиться с применением акупунктуры; однако из-за недостатка данных требуется проведение исследований.

Наиболее часто используемые точки акупунктуры для лечения двигательных нарушений включают GV20, GB20, LI4, ST36, SP6, LI11, GB39, моторную зону скальпа. В лечении когнитивной дисфункции эффективны GV20 и EX-HN-1. Для лечения дисфагии используются точки головы GV20, GV16 и CV23.

Существенный пробел в знаниях о клинических возможностях акупунктуры наблюдается в области лечения и предотвращения осложнений острых нарушений мозгового кровообращения, что требует дополнительных исследований. Также крайне мало информации об эффективности акупунктуры в профилактике инсульта. Предполагаем, что столь выраженный в последнее время в международном сообществе интерес к методам ТКМ при лечении инсульта приведет к появлению новых исследований и публикаций.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.