Противосудорожные средства, или антиконвульсанты, согласно одному из определений - группа различных по химической структуре лекарственных препаратов, обладающих способностью предупреждать или ослаблять судороги. К антиконвульсантам относят ряд веществ снотворного и успокаивающего действия (например, бромиды, хлоралгидрат, фенобарбитал), а также вещества, оказывающие избирательное противосудорожное действие [3]. Первое описание применения бромида калия в качестве антиконвульсанта датируется 1857 г., а синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, обнаруженные при назначении препарата в качестве снотворного средства. Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие фенитоина, который был синтезирован в 1908 г., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства, не имеющего снотворного эффекта, в 1938 г. Merrit и Putnam. В дальнейшем попытки найти менее токсичное лекарство для купирования судорожных синдромов привели к открытию этосуксимида в 1958 г. В 1960-е годы в практику лечения эпилепсии входят карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Новая эра в разработке противоэпилептических препаратов (ПЭП) начинается в 1975 г., когда в США была создана программа по изучению новейших молекул антиконвульсантов. Начиная с 1990 г. было зарегистрировано 16 новых ПЭП в Европе и США, составивших современное поколение антиконвульсантов, таких как: тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам, прегабалин, лакосамид, руфинамид и др. Еще несколько новых молекул находятся в стадии разработки [11].

За прошедшие с момента появления первых антиконвульсантов годы появились обширная доказательная база и опыт применения этих препаратов в лечении различных форм эпилепсии, одновременно с этим наметился ряд точек приложения этих препаратов при лечении других заболеваний. В литературе имеются результаты исследования эффективности ПЭП при следующих заболеваниях и синдромах: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [21].

Невропатическая боль, согласно принятому сегодня определению, - это болевой синдром, об­условленный поражением соматосенсорной нервной системы вследствие самых разных причин [33]. Патофизиологической основой возникновения невропатического болевого синдрома являются нарушения со стороны механизмов генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах головного и спинного мозга. Вследствие повреждения нервов увеличивается количество натриевых и кальциевых каналов на мембране нервного волокна, появляются зоны генерации эктопической импульсации. Усиленная импульсация с периферии дезорганизует и работу центральных структур, возникает так называемая «центральная сенситизация» [1, 2].

Ряд патофизиологических механизмов, характерных для невропатической боли, имеет аналоги при эпилепсии. Так, например, выявлено сходство между феноменом «взвинчивания», возникающим в задних рогах спинного мозга при невропатической боли, центральной сенситизацией и феноменом «киндлинга» или формирования «генераторов патологического возбуждения» в гиппокампальных нейронах при эпилепсии. Считается, что оба феномена, наряду с другими механизмами, возникают вследствие активации NMDA-рецепторов. Не удивительно, что антиконвульсанты показывают свою эффективность как с точки зрения уменьшения количества приступов эпилепсии, так и с точки зрения подавления интенсивности болевого синдрома [13, 17, 37].

Механизмы действия антиконвульсантов при невропатической боли различны. Антиболевой эффект таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроаты, топирамат, принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах. Ряд препаратов (например, фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин и вальпроаты) усиливают нервную передачу подавляющих боль импульсов, либо непосредственно блокируют нервную передачу возбуждающих импульсов. Прегабалин и габапентин имеют принципиально иной механизм действия, связанный с воздействием на альфа-2-дельта-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов и подавлением процессов центральной сенситизации в заднем роге спинного мозга и в головном мозге. Обобщенные данные по механизмам действия антиконвульсантов представлены в табл. 1.

Помимо перечисленных в табл. 1 предполагаемых механизмов действия антиконвульсантов рассматриваются также их возможное опосредованное воздействие на различные нейротрансмиттерные системы и влияние на внутриклеточные процессы. На сегодняшний день обсуждается вопрос, является ли одинаковым механизм реализации терапевтического эффекта одного и того же антиконвульсанта при различных состояниях: эпилепсии, болевых синдромах, тревоге и др. через сходные механизмы или эти механизмы различаются [21].

Первая публикация о применении антиконвульсантов для лечения невропатической боли появилась в 1942 г., когда М. Bergouignan показал эффективность фенитоина в лечении невропатической боли при тригеминальной невралгии [8]. Через 20 лет, с начала 1960-х годов в практику лечения той же тригеминальной невралгии с успехом вошел карбамазепин, который стал одним из первых препаратов, официально зарегистрированных для лечения этого состояния [9]. Начало 90-х годов прошлого столетия характеризовалось своего рода бумом в изучении антидепрессантов, который привел к появлению новых эффективных и более безопасных средств. Было опубликовано большое количество результатов доказательных рандомизированных контролируемых исследований, позволивших в дальнейшем проводить метаанализ полученных данных. Обобщенные результаты систематических обзоров и метаанализа представлены в табл. 2 [17].

На основании проведенного метаанализа и систематических обзоров такие авторитетные международные организации, как Европейская федерация неврологических обществ, Группа по изучению невропатической боли при Международной ассоциации по изучению боли и др., опубликовали рекомендации по терапии невропатической боли и выделили несколько направлений (линий) терапии этого состояния. В большинстве документов выделяют препараты первой линии, т.е. те препараты, с которых следует начинать лечение, а при неэффективности или непереносимости заменять на другой препарат этой же линии, а также средства второй и третьей линий, а в некоторых рекомендациях предлагается даже выделять препараты четвертой линии. Авторы рекомендаций сходятся в одном: на сегодняшний день среди антиконвульсантов только прегабалин и габапентин являются препаратами первой линии при терапии невропатической боли. Доказательства эффективности карбамазепина имеются только при тригеминальной невралгии [32] (табл. 3).

Важно подчеркнуть, что рассматриваемый подход к терапии невропатической боли основан на доказательствах, полученных в исследованиях, где учитывался опыт не только каждого специалиста, но были обобщены и соответствующие мировые данные [32]. Эти же позиции отражены и в рекомендациях группы российских экспертов [4].

В России сегодня зарегистрировано огромное количество антиконвульсантов - более 200 торговых наименований разных форм выпуска по состоянию на 01.03.13 г. Большинство из этих средств показаны для лечения различных форм эпилепсий в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Невропатическая боль входит в число показаний к применению только у очень ограниченного числа лекарственных средств этой группы. К ним относятся: фенитоин, который зарегистрирован для лечения тригеминальной невралгии, и карбамазепин, показанный для лечения тригеминальной невралгии, языкоглоточной невралгии и болевой диабетической полиневропатии. Прегабалин (лирика) и его предшественник габапентин - единственные препараты, зарегистрированные для лечения всех видов невропатической боли у взрослых^[1]. Рассмотрим каждый из этих препаратов более подробно.

Фенитоин (дифенин) - один из самых первых ПЭП. Кроме противосудорожного и анальгетического, оказывает мембраностабилизирующее, антиаритмическое и гипотензивное действие. Его биодоступность невысока и составляет 20-50%. Он метаболизируется в печени, является индуктором изоферментов СУР3А4, СУР3А5. В качестве обезболивающего средства препарат показан для лечения только тригеминальной невралгии, при которой его назначают по 100-300 мг 1-3 раза в день. Из побочных эффектов наиболее характерны атаксия, нистагм, головокружение, тремор, мышечная слабость, тошнота, рвота, токсический гепатит и другие. Очень редко возможно развитие синдрома Стивенса-Джонсона и острого эпидермального некролиза. Препарат следует назначать с осторожностью у больных алгоголизмом, сахарным диабетом, хронической сердечной и печеночной недостаточностью. Кроме того, для препарата характерен высокий риск развития нежелательных явлений вследствие лекарственных взаимодействий [1].

Карбамазепин (тегретол, финлепсин, актинервал, зептол и др.) относится к ПЭП первого поколения и по химическому строению близок к трициклическим антидепрессантам. Карбамазепин имеет широкий спектр показаний, помимо других заболеваний включающий состояния, сопровождающиеся невропатической болью: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию и болевую диабетическую полиневропатию. Большинство хорошо спланированных исследований проведены у пациентов с тригеминальной невралгией и лицевой болью, где препарат доказал свою эффективность. Данные по его эффективности при других типах невропатической боли ограничены (небольшое число проведенных испытаний и участвовавших пациентов). В связи с этим в ряде рекомендаций по лечению невропатической боли карбамазепин рекомендован как препарат первой линии терапии только для тригеминальной невралгии [17]. Карбамазепин обычно принимают независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У взрослых лечение рекомендуют начинать с дозы 100-200 мг 1 или 2 раза в день, постепенно повышая ее не более чем на 200 мг в сутки, до купирования боли (в среднем это 800-1200 мг в день), а затем снижают ее до минимально эффективной дозы. В некоторых случаях может потребоваться доза 1600 мг в день, что предполагает тщательную титрацию и наблюдение за пациентом. Карбамазепин противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, нарушении крове­творения, острой перемежающейся порфирии, в том числе в анамнезе, а также одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.

При применении карбамазепина зарегистрирован ряд серьезных побочных эффектов, таких как синдром Стивенса-Джонсона (на 1999 г. в мире зарегистрировано 544 случая), острый эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, нарушение почечной функции, эндокринные нарушения. К наиболее частым побочным эффектам (10% и больше) карбамазепина относятся: головокружение, атаксия, сонливость, крапивница, мультиорганные реакции гиперчувствительности, васкулиты, лейкопения, тошнота, рвота, отеки, повышение массы тела. Риск развития этих явлений повышен при учете неблагоприятных лекарственных взаимодействий. С осторожностью следует назначать карбамазепин у пожилых больных [5, 6].

Поэтому карбамазепин следует применять только при условии регулярного врачебного контроля. Перед началом лечения рекомендуется сделать анализ мочи, развернутый биохимический анализ крови, включая уровень мочевины. Эти показатели следует контролировать сначала еженедельно, а затем ежемесячно. В процессе лечения необходимо также регулярно контролировать функцию печени, состояние крови, в том числе концентрацию электролитов в сыворотке [14].

Окскарбазепин (трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином. Считается, что эффективность этих препаратов при эпилепсии вполне сопоставима, но окскарбазепин лучше переносится. Например, при применении препарата не зарегистрировано ни одного случая синдрома Стивенса-Джонсона. Для окскарбазепина было проведено несколько клинических исследований при тригеминальной невралгии с положительным результатом. Рекомендуемый режим дозирования 900-1800 мг в сутки. В ряде рекомендаций по лечению невропатической боли окскарбазепин показан как препарат первой линии терапии для тригеминальной невралгии. Окскарбазепин по этому показанию в России не зарегистрирован [17].

Габапентин в ряде международных рекомендаций признан препаратом первой линии терапии невропатической боли [32]. Помимо оригинального препарата нейронтин в России зарегистрирован ряд дженериков: гапентек, тебантин, габагамма, конвалис и др. В 9 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность габапентина при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии. По одному плацебо-контролируемому исследованию было проведено при фантомной боли, синдроме Гийена-Барре, невропатической боли различной этиологии, боли невропатического характера, вызванной онкологическим заболеванием, травме спинного мозга. По результатам клинических исследований препарат показал свое превосходство над плацебо при купировании боли и его хорошую переносимость больными [26].

Механизм действия габапентина основан на способности связываться с добавочной субъединицей альфа-2-дельта потенциалзависимых Ca2⁺-каналов, которая расположена на внеклеточной стороне канала. Сильное связывание в этом месте уменьшает приток кальция к нервным окончаниям, приводя к торможению высвобождения ряда нейротрансмиттеров, включая глутамат и субстанцию Р.

В отсутствие нейротрансмиттеров в синаптической щели распространение импульса на следующий нейрон блокируется [13, 23].

Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Нет необходимости в измерении сывороточных концентраций для оптимизации лечения. Препарат следует титровать, начиная с назначения 300 мг в сутки и затем увеличивая дозу на 300 мг в день до целевой суточной дозы, равной 1800-3600 мг (период титрации до максимальной дозы занимает обычно 12 дней). Время между очередными приемами препарата не должно превышать 8 ч. Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы, так как у них часто бывает нарушена функция почек. К наиболее частым побочным эффектам относятся головокружение, сонливость и атаксия. Чтобы избежать падений, врачу необходимо предупреждать пациентов, особенно пожилых, о возможности возникновения этих побочных эффектов. Другие характерные побочные эффекты - это нистагм, реже наблюдаются понос, головная боль, тошнота, периферические отеки и астения.

Прегабалин (лирика) на сегодняшний день позиционируется во всех международных и Российских рекомендациях по лечению невропатической боли и болевой диабетической полиневропатии в качестве препарата первой линии терапии [4, 32]. Прегабалин, как и габапентин, относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к альфа-2-дельта-протеину в центральной нервной системе. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является по сути ее аналогом. В исследованиях на фоне приема препарата было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах. Считается, что это вызвано модуляцией функции альфа-2-дельта-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов. Прегабалин, уменьшая выделение нейротрансмиттеров, замедляет таким образом передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что прегабалин оказывает эффект только в условиях гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях; его модулирующее действие приводит к переходу нейронов в нормальное состояние [13, 18, 23].

Несмотря на наличие сходства между прегабалином и габапентином, фармакокинетический профиль прегабалина имеет некоторые особенности по сравнению с профилем габапентина. В отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при увеличении или уменьшении дозы. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33-66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах, а вероятность развития побочных эффектов значительно меньше. Метаанализ проведенных рандомизированных клинических исследований обоих препаратов показал, что эффективность прегабалина аналогична таковой при лечении габапентином в отношении уменьшения интенсивности боли, но при существенно более низких дозировках. Было продемонстрировано, что максимальная доза габапентина (3600 мг) по эффективности равна среднетерапевтической дозе прегабалина - 450 мг (для прегабалина максимальная доза составляет 600 мг) [36]. Кроме того, для прегабалина характерно меньшее время достижения максимальной концентрации при длительном периоде всасывания. Это обстоятельство позволяет использовать двухразовый прием препарата, в отличие от габапентина, который требуется принимать 3 раза в день. Время достижения стабильной концентрации прегабалина короче, в связи с этим требуется меньший период титрования, и быстрее достигаются терапевтическая концентрация и соответственно клинический эффект [1].

В клинических исследованиях прегабалин показал высокую эффективность в отношении невропатической боли. Всего в них были пролечены более 10 000 больных. Основные исследования эффективности прегабалина были проведены при постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии, поскольку эти заболевания были приняты американской организацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами - FDA - за стандартные модели невропатической боли. Все исследования, 4 при постгерпетической невралгии, 5 при диабетической невропатии и 1 при этих состояниях, были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми, длительностью до 13 нед. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной - от 75 до 600 мг в день. Во всех без исключения исследованиях при всех дозах прегабалин показал более высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно, до 60% и более; он не только уменьшал интенсивность боли, но и нормализовал сон и повышал качество жизни пациентов. Согласно результатам проведенного несколько позже метаанализа, эффект препарата отмечался уже к концу 2-го или началу 3-го дня терапии, продолжаясь до конца исследования, а число респондеров с 50% и более снижением интенсивности боли составляло порядка 65%. Часть из описанных выше исследований имела продолжение в открытой фазе, средняя длительность приема прегабалина составила 15 мес, а максимальная - 3,5 года. Эти данные позволяют говорить о прегабалине как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии невропатической боли [22, 25, 28, 29].

В литературе отражен обширный опыт постмаркетингового применения прегабалина. Так, в Германии было проведено его исследование при лечении 10 300 пациентов с такими формами патологии, как диабетическая полиневропатия, боль в спине с невропатическим компонентом, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, алкогольная полиневропатия, другие различные полиневропатии и невропатическая боль вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-й неделе терапии. К 6-й неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [24].

Имеется опыт использования препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами, болью. В одном открытом исследовании [24] у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, применение прегабалина достоверно уменьшало интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале и выраженность тревоги и нарушений сна [25].

Препарат исследован также и при центральной невропатической боли у пациентов, перенесших травму спинного мозга, в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. На фоне терапии прегабалином интенсивность боли у этой группы пациентов уменьшалась, начиная с 1-й недели терапии, а эффект сохранялся до конца курса лечения. Параллельно с обезболиванием применение препарата вызывало стойкое улучшение сна. Еще в одном исследовании прегабалин был эффективнее плацебо у пациентов с центральной постинсультной болью [30, 34].

Как уже указывалось, прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4-й неделе терапии [25]. К другим побочным эффектам относятся: атаксия, дизартрия, нарушение внимания, эйфория, раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение массы тела. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами минимален.

Диапазон суточных терапевтических доз прегабалина - 300-600 мг, разделенных на 2 приема. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. В России препарат продается в капсулах по 25, 75, 150 и 300 мг. При лечении невропатической боли рекомендуемая стартовая доза составляет 150 мг в сутки. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг в сутки) еще через 7 дней. У пациентов с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать и проводить в меньших дозах. Согласно опыту, полученному в клинических исследованиях, в случае прекращения приема препарата дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение недели.

Другие антиконвульсанты для лечения невропатической боли. Ламотриджин (ламиктал, конвульсан, ламолеп, ламиктор) является антиконвульсантом второго поколения и зарегистрирован для лечения эпилепсии и биполярных расстройств. При невропатической боли эффективность препарата была показана при болевой форме диабетической нейропатии, спинальной травме, тригеминальной невралгии, центральной постинсультной боли, однако в некоторых других исследованиях были получены противоречивые результаты. Топирамат (топамакс, топиромакс, макситопир и др.) показал эффективность в снижении боли при диабетической невропатии и спинальной травме, в других исследованиях эффект был недостаточным. Лакосамид (вимпат), на стадии клинических исследований вселявший определенные надежды на эффективность, не оправдал ожиданий в отношении терапии болевых синдромов. Следует также учитывать отсутствие невропатической боли в официальном перечне показаний для всех трех препаратов [18, 20, 38, 39].

Применение антиконвульсантов при мигрени рассматривается только в рамках профилактической терапии приступов. Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, для того чтобы начинать профилактическую терапию, таких приступов должно быть не менее 2 в месяц, или приступы должны быть тяжелыми, рефрактерными к лечению и приводящими к дезадаптации пациента [31]. Среди возможных механизмов профилактического действия антиконвульсантов рассматривается их влияние на систему ГАМК-глутамат или на внутриклеточные медиаторы (АТФ, ц-АМФ, протеинкиназа С и др.) посредством воздействия на кальциевые или натриевые каналы синапса. В США топирамат и вальпроаты зарегистрированы FDA для профилактики мигрени, но в России эти показания не фигурируют [31, 37].

Гипотетическую возможность применения большинства антиконвульсантов при тревожных расстройствах связывают с воздействием на трансмиссию ГАМК. Наиболее доказанным действием в отношении тревоги являются тиагабин, габапентин и прегабалин, причем последний официально зарегистрирован как в США, так и в России для лечения генерализованного тревожного расстройства. Механизм анксиолитического действия прегабалина связывают с пресинаптическим ингибированием высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, а в качестве доказательства его эффективности опубликованы результаты более 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [35].

Одним из заболеваний, также до определенной степени поддающихся лечению антиконвульсантами, является фибромиалгия, или как ее еще называют, синдром индивидуальной гиперчувствительности к боли, заболевание, наиболее трудно подда­ющееся лечению. Из известных на сегодня антиконвульсантов в его лечении доказал свою эффективность только прегабалин, исследованный как в коротких, 8-недельных, так и в длительных, продолжительностью более года, исследованиях. Наличие достаточных доказательств позволило Европейской противоревматической лиге рекомендовать включение этого препарата в состав комплексной терапии фибромиалгии. Механизм действия прегабалина при фибромиалгии связывают с воздействием на процессы центральной сенситизации [12, 19].

Таким образом, применение антиконвульсантов на сегодняшний день возможно не только при эпилепсии, но и при многих других заболеваниях и синдромах. Среди таких форм клинической патологии выделяется невропатическая боль, при которой антиконвульсанты особенно хорошо изучены. Препаратами первой линии терапии при такой боли являются прегабалин и габапентин; при тригеминальной невралгии - карбамазепин. Для профилактики мигренозных приступов в США зарегистрированы топирамат и вальпроаты, а для лечения генерализованного тревожного расстройства все шире применяется прегабалин. Прегабалин, кроме того, является первым и единственным на сегодняшний день антиконвульсантом в США и России, зарегистрированным для лечения такого труднокурабельного состояния, как фибромиалгия. Проводимые в последние годы в мире исследования новейших антиконвульсантов позволяют надеяться на дальнейшее расширение сферы применения этих препаратов при самых разных болевых синдромах.