Дженерики, или воспроизведенные препараты, составляют значительную часть рынка лекарственных средств, и их число постоянно растет. Поэтому большое внимание уделяется вопросам оценки эффективности и безопасности при их регистрации. Так, согласно рекомендациям European Medicines Agency (EMEA) [1], а также Food and Drug Administration (FDA) [2], к дженерикам применяются следующие требования: необходимость единого состава действующего вещества, его дозы и лекарственной формы (фармацевтическая эквивалентность), сопоставимость ряда фармакокинетических параметров, таких как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» от нуля до времени последнего забора крови (90% доверительный интервал данных параметров для соотношения дженерик/оригинальный препарат должны находиться в границах 0,80-1,25, что практически регламентирует 20% различие их значений - биоэквивалентность), а также идентичность эффективности и безопасности препаратов (терапевтическая эквивалентность).

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) - отечественный оригинальный антиоксидант и антигипоксант с многокомпонентным механизмом действия, созданный в Научно-исследовательском институте фармакологии РАМН в середине 80-х годов прошлого века.

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях были доказаны его разно­образные фармакологические эффекты: нейропротективный, антигипоксический, антиоксидантный, анксиолитический и ноотропный.

По­этому мексидол применяется при широком спектре заболеваний головного мозга, таких как ишемический и геморрагический инсульты, транзиторная ишемическая атака, энцефалопатии различного генеза, болезни Альцгеймера и Паркинсона, травмы головного мозга, судорожные состояния, стрессы [3].

Данные обстоятельства послужили причиной создания ряда воспроизведенных препаратов мексидола, одним из которых является этилметилгидроксипиридина сукцинат, выпускаемый компанией STADA CIS под торговым названием мексиприм.

В открытом доступе данных о сравнительном исследовании фармакокинетики мексидола (таблетки, покрытые оболочкой) и этилметилгидроксипиридина сукцината, выпускаемого компанией STADA CIS (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), не найдено.

Цель настоящего исследования - сравнение фармакокинетических параметров препаратов мексидол (таблетки, покрытые оболочкой, «Фармасофт») и этилметилгидроксипиридина сукцината, выпускаемого компанией STADA CIS (таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Исследование выполнено на 14 половозрелых кроликах-самцах породы шиншилла массой 3500 - 4300 г, полученных из питомника ООО «Касимов-Миакро» и имеющих необходимые ветеринарные свидетельства. Экспериментальные исследования осуществляли в соответствии с правилами лабораторной практики^[1].

Использовали препараты: мексидол (таблетки, покрытые оболочкой, по 125 мг) и мексиприм (таб­летки, покрытые пленочной оболочкой, по 125 мг).

На 1-й день эксперимента всем животным вводили этилметилгидроксипиридина сукцинат, выпускаемый компанией STADA CIS, перорально в дозе 3 таблетки на кролика (без нарушения целостности оболочки таблеток, в среднем 100 мг/кг массы) [4]. Через 15 мин; 30 мин; 1; 1,5; 2; 3; 4 и 5 ч после введения препарата из краевой вены уха у животных забирали кровь в объеме 2,5 мл для определения концентрации этилметилгидроксипиридина сукцината. Образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Полученную плазму хранили при –29°С до последующего анализа.

Через 7 дней после введения мексиприма тем же животным вводили мексидол перорально в эквивалентной дозе (3 таблетки на кролика, без нарушения целостности оболочки таблеток, в среднем 100 мг/кг массы) с последующим забором крови для анализа фармакокинетики по аналогичной схеме.

Концентрацию этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови кроликов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектированием по оригинальной методике [5]. В качестве стандарта использовали субстанцию этилметилгидроксипиридина сукцината, предоставленную компанией «Фармасофт».

Для экстракции этилметилгидроксипиридина сукцината использовали этилацетат (Acros organics). Анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Beckman Coulter» c УФ-спектрофотометрическим детектором при длине волны 296 нм в изократическом режиме. При анализе использовали обращенно-фазовую хроматографическую колонку Ultrasphere 4,6×250 мм (зернение 5 мкм) фирмы «Beckman Coulter». Подвижная фаза состояла из ацетонитрила (Acros organics) и воды в объемном отношении 20:80 с добавлением 0,05% триэтиламина (Acros organics) и ортофосфорной кислоты (ХИММЕД) до pH 4,5. Время удерживания этилметилгидроксипиридина сукцината в данных условиях составило 18,1 мин [5].

Параметры фармакокинетики сравниваемых препаратов рассчитывали с помощью программы Kinetica 5.0 модельно-независимым методом. Вычисляли: Cmax - максимальная концентрация (нг/мл); Tmax - время достижения максимальной концентрации (ч); Т1/2 - период полувыведения (ч); AUC0-t - площадь под фармакокинетической кривой от нуля до времени последнего забора крови (нг·ч/мл); AUC0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой от нуля до бесконечности (нг·ч/мл); MRT - среднее время удержания лекарственного вещества в организме (ч); Cmax/AUC0-t - коэффициент абсорбции; Сl - общий клиренс (л/ч); Vd - объем распределения, л.

Для статистической обработки данных применяли программу Statistica 7.0 и программу БИОСТАТ. Характер распределения полученных данных оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Для сравнения различий индивидуальных фармакокинетических параметров после введения мексидола и мексиприма применяли критерий Стьюдента для связанных выборок (нормальное распределение данных) или критерий Вилкоксона (распределение данных, отличное от нормального). Достоверными считали различия при p<0,05.

Для данных, имеющих нормальное распределение, рассчитывали среднее арифметическое значение (M) и стандартное отклонение (SD). Для данных, имеющих распределение, отличное от нормального, рассчитывали медиану, верхний и нижний квартили.

Усредненные значения фармакокинетических параметров этилметилгидроксипиридина сукцината после однократного введения мексидола и мексиприма у кроликов представлены в таблице.

Максимальная концентрация этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови кроликов после введения мексидола в дозе 3 таблетки на кролика наблюдалась через 30 мин и составляла 128,9 нг/мл. Затем концентрация изучаемого вещества начинала постепенно снижаться, и у ряда животных через 5 ч после введения она была ниже предела детектирования.

Максимальная концентрация этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови кроликов после введения препарата компании STADA CIS в эквивалентной дозе отмечалась через 1 ч и составляла 102,2 нг/мл. Затем концентрация анализируемого вещества постепенно снижалась и у некоторых животных через 5 ч после введения не детектировалась.

Установлено, что максимальная концентрация этилметилгидроксипиридина сукцината после введения мексидола превышала данный показатель после введения препарата компании STADA CIS на 26,1% (p=0,011), а время достижения максимальной концентрации мексидола было меньше на 50% (p=0,04); мексидол - 30 мин, мексиприм - 1 ч. Коэффициент абсорбции (Cmax/AUC0-5) этилметилгидроксипиридина сукцината при введении мексидола имел тенденцию к повышению на 48,6% (p=0,08) по сравнению с показателем после введения мексиприма. Остальные фармакокинетические параметры этилметилгидроксипиридина сукцината после введения изучаемых препаратов достоверно не различались (p>0,05).

Обращал на себя внимание выраженный разброс персональных значений плазменных концентраций этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови кроликов после введения как мексидола, так и препарата компании STADA CIS, что свидетельствует об индивидуальных различиях в фармакокинетике исследуемых лекарственных средств.

Полученные в эксперименте на кроликах результаты свидетельствуют о том, что мексидол по сравнению с мексипримом полнее и быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта, что проявляется достоверно более высоким (на 26,1%) значением максимальной концентрации этилметилгидроксипиридина сукцината и меньшим временем ее достижения на 50% (мексидол - 30 мин, мексиприм - 1 ч). Общий клиренс, период полувыведения и среднее время удерживания этилметилгидроксипиридина сукцината достоверно не различались после введения мексидола и мексиприма, что свидетельствует о схожем выведении исследуемых препаратов из организма животных.

Выявленные различия могут быть связаны с разницей в технологии производства препаратов (степень измельчения, различный уровень компрессионного давления при прессовании таблеток), а также с наличием неодинаковых вспомогательных веществ как в составе ядра таблеток, так и в их оболочке. Возможно также наличие ряда неодинаковых свойств применяемой фирмами фармацевтической субстанции (примеси, иная кристаллическая структура).

Согласно инструкции препарата мексидол, в состав его таблеток входят вспомогательные вещества (ядро) - лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), магния стеарат; вспомогательные вещества (оболочка) - опадрай II белый, макрогол (полиэтиленгликоль), поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк [6].

В состав таблеток этилметилгидроксипиридина сукцината компании STADA CIS входят вспомогательные вещества (ядро) - каолин, карбоксиметилкрахмал натрия, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, тальк, кальция стеарат; вспомогательные вещества (оболочка) - гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, тальк [7].

Опадрай II белый - широко используемое пленочное покрытие, в состав которого входят гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) в качестве пленкообразователя, полиэтиленгликоль и триацетин (триацетат глицерина), обладающие пластифицирующим действием, тальк, снижающий трение таблеток друг о друга и способствующий образованию на их поверхности ровного блестящего покрытия, двуокись титана (пигмент) и полисахариды [8, 9]. Преимуществом данного покрытия является отсутствие в его составе консервантов, нерастворимых осадков и значительная стабилизация лекарственной формы.

В состав пленочной оболочки таблеток этилметилгидроксипиридина сукцината компании STADA CIS входят большинство компонентов оболочки мексидола, однако в ней отсутствует водорастворимый пленкообразующий полимер, обладающий высокой адгезионной и эмульгирующей способностью, - поливиниловый спирт. Вероятно, это может являться одной из причин более низкой биодоступности препарата компании STADA CIS по сравнению с мексидолом.

Существенное различие наблюдается в составе ядер таблеток изучаемых лекарственных средств. Например, в состав ядра таблеток мексиприма входит нерастворимый в воде наполнитель - каолин, который может снижать биодоступность действующего вещества за счет его физической адсорбции или ионного обмена [10].

Таким образом, мексидол по сравнению с этилметилгидроксипиридина сукцинатом компании STADA CIS полнее и быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта, что проявляется меньшим временем достижения максимальной концентрации (мексидол - 30 мин, мексиприм - 1 ч) и более высоким значением максимальной концентрации этилметилгидр­оксипиридина сукцината (мексидол - 128,9 нг/мл, мексиприм - 102,2 нг/мл). Отсутствие достоверных различий в значениях общего клиренса, периода полувыведения и среднего времени удерживания характеризует сходное выведение обоих препаратов из организма экспериментальных животных.