Эпилепсия — одно из наиболее распространенных хронических неврологических заболеваний. От него страдают пациенты всех возрастных групп, и, несмотря на обилие противоэпилептических препаратов, до сих пор около 30% больных не поддаются медикаментозной терапии^​1​᠎.

Кетогенная диета — эффективный нефармакологический метод терапии эпилепсии, устойчивой к лекарственным препаратам [1], который может использоваться даже у младенцев. Результаты исследования [2], в котором участвовали дети в возрасте от 2,5 нед до 2 лет с ежедневными приступами, показали на фоне кетогенной диеты достоверное снижение количества и тяжести приступов в 50% случаев, как и в среднем по популяции.

Триглицериды, содержащиеся в пище, подвергаются расщеплению липазами в желудочно-кишечном тракте до глицерина и жирных кислот, которые всасываются в тонком кишечнике и попадают в печень. Там они подвергаются β-окислению с образованием кетоновых тел (преимущественно, гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона) [3]. В условиях голодания кетоновые тела являются альтернативным глюкозе источником энергии для организма [4]. Они, попадая из печени в кровоток, легко проникают через гематоэнцефалический барьер c помощью специальных монокарбоксилатных транспортеров [5] и становятся источником энергии для клеток головного мозга — наиболее глюкозозависимого органа. Уже давно было показано, что голодание имеет терапевтическую ценность в лечении эпилепсии [6]. А поскольку кетоны являются продуктами метаболизма липидов, была предложена концепция кетогенной диеты, которая заключается в уменьшении плазменного уровня глюкозы и повышении кетоновых тел путем увеличения содержания в пище липидов и снижения содержания углеводов [7].

Классическая кетогенная диета основана на том, что 60—80% энергии в организм поступает посредством метаболизма длинноцепочечных жирных кислот (16—20-углеродные) [7]. Эта диета достаточно строга и поддерживать ее крайне тяжело. Поэтому был разработан альтернативный вариант питания, при котором около 45% энергии поставляется в организм при употреблении замещенных среднецепочечных (6—12-углеродные) остатков жирных кислот триглицеридов за счет увеличения углеводной составляющей питания [8]. Показано, что среднецепочечная кетогенная диета не только более проста в соблюдении, но и более терапевтически эффективна, и сегодня для лечения рефрактерной эпилепсии у детей и взрослых применяют преимущественно этот вариант.

Долгое время считалось, что снижение частоты эпилептических приступов — результат того, что кетоновые тела являются альтернативой глюкозе в трофике клеток головного мозга. Однако, по мере изучения эффективности этого метода один за другим возникали вопросы: в чем именно заключается ненаправленное и (если оно присутствует) направленное действие кетонов на клетки головного мозга, каковы молекулярные механизмы этого действия и почему эффективность терапии зависит от длины углеродного скелета.

Ненаправленное действие. Действительно, отчасти именно эффект замены источника энергии для клеток головного мозга имеет терапевтическую ценность [9]. Пациенты с мутацией в гене глюкозного транспортера GLUT1 одинаково хорошо отвечают на классическую кетогенную диету и диету, основанную на триглицеридах, замещенных остатками среднецепочечных жирных кислот [10]. Результаты экспериментов на мышах [11] с нормально функционирующим транспортером глюкозы показали, что добавление в рацион глюкозы достоверно снижает антиконвульсантный эффект. Эти данные подчеркивают важность не только увеличения количества триглицеридов, поступающих с пищей, но и обязательного снижения потребления углеводов.

Гипотез о непосредственном механизме снижения возбудимости несколько. Согласно первой, важную роль играет снижение продукции АТФ от окисления глюкозы и открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов [12]. Другой возможный механизм может быть связан с изменением проницаемости мембран митохондрий, уменьшающих выраженность митохондриальной дисфункции и клеточной гибели [13]. Третья гипотеза — ингибирование аденозинкиназы с последующим увеличением уровня аденозина и активацией аденозиновых рецепторов А1 (ингибирующие) [14]. Кроме того, имеются данные исследований [15], свидетельствующие о том, что кетоны могут быть вовлечены в эпигенетические эффекты, которые выявлены у больных хронической эпилепсией и связаны с метаболизмом аденозина.

Однако все эти гипотезы никак не объясняют преимуществ среднецепочечной кетогенной диеты. Например, до недавних пор считалось, что триглицериды, замещенные остатками длинноцепочечных жирных кислот, просто дольше метаболизируются. Но при долгосрочной терапии достигается равновесная концентрация, не зависящая от скорости метаболизма. Ряд исследований показал, что влияние на энергетический профиль клеток мозга 8—10-углеродных жирных кислот опосредуется не только кетонами, находящимися в плазме крови и поступившими туда из печени, но и самими жирными кислотами. Так, октановая (8-углеродная, каприловая) жирная кислота может подвергаться β-окислению непосредственно в астроцитах, причем легче, чем декановая (10-углеродная, каприновая), повышая эффективность выработки кетоновых тел прямо в глиальных клетках [16]. В свою очередь, декановая кислота активирует гликолитические процессы, в результате вырабатывается лактат, который нейроны могут использовать в качестве еще одного источника энергии, хотя и с меньшей эффективностью [16]. Таким образом, концентрация кетоновых тел в головном мозге на 50% выше, чем в кровотоке, не только по причине их усиленного потребления нейронами в качестве источника энергии, но и за счет способности клеток астроглии к самостоятельному метаболизму жирных кислот [17].

Кроме того, кетоны способны влиять на метаболизм аминокислот в нейронах, что может сказываться на метаболизме нейромедиаторов. Действительно, в процессе поддержания среднецепочечной кетогенной диеты было показано снижение концентрации в тканях головного мозга глутамата и повышение уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [18].

Направленное действие. Кетоны в организме обладают и более специфическими, направленными эффектами, большинство из которых рецептор-опосредованы. В терапевтически значимых концентрациях гидроксибутират и ацетоацетат не влияют на ионотропные рецепторы ГАМК или глутаматергические (AMPA и NMDA) рецепторы [19]. При этом в высоких концентрациях (>100 ммоль/л) ацетон и гидроксибутират активируют рецепторы ГАМК и глицина [20]. По некоторым данным [21], кетоны могут конкурировать с хлором на везикулярном транспортере глутамата, угнетая глутаматергическую передачу. Высокие концентрации ацетоацетата (>10 ммоль/л) ингибируют потенциалзависимые кальциевые каналы в пирамидальных клетках гиппокампа, что приводит к уменьшению возбудимости (на животных моделях) [22].

Более глубокое понимание механизмов работы кетогенной диеты пришло с рядом экспериментов, в которых было показано, что противоэпилептическое действие имеют не только кетоны, но и сами среднецепочечные жирные кислоты. В исследовании [23], проведенном на крысах, индуцировались эпилептические приступы: либо с помощью введения пентетразола (антагониста рецепторов ГАМК, используемого для моделирования абсансных приступов), либо при помощи перфузии безмагниевой питательной средой. В обоих случаях декановая кислота блокирует судорожную активность в течение 30 мин после введения. Что примечательно, такого эффекта не наблюдается при использовании гидроксибутирата и ацетона. Декановая кислота повышала порог судорожной готовности даже в условиях нехимического моделирования приступов при электрической стимуляции (6 Гц). Но наиболее неожиданным и важным эффектом декановой кислоты, раскрывающим механизмы возникновения этих терапевтически важных эффектов, оказалась ее способность в микромолярных концентрациях селективно блокировать АМРА-рецепторы, значимые в течении эпилепсии [24] — именно их блокаторы используются в качестве противоэпилептических препаратов перампанел (сайт связывания отличен от сайта декановой кислоты), топирамат. Наиболее высокую эффективность блокада АМРА-рецепторов показывает в терапии фокальных приступов и генерализованных клонико-тонических судорог. Вероятно, это связано с повышением эффективности блокады АМРА-рецептора при деполяризации нейронов [24]. Во время синаптической активации декановая кислота связывается с сайтом, отличным от сайта связывания глутамата, что потенциально представляет широкие терапевтические возможности [25]. Один из последних выявленных механизмов противосудорожного эффекта может быть обусловлен действием декановой кислоты на γ-рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARγ) [26], что приводит к усилению митохондриальной функции и увеличивает активность митохондриального комплекса I [27]. Известно, что декановая кислота активирует PPARγ, который стимулирует биогенез митохондрий в нейронах [28]. Это подтверждают эксперименты на мышах [29], где был выявлен синергичный с кетогенной диетой эффект агонистов PPARγ в модели судорог in vivo.

Что касается октановой кислоты — одной из наиболее распространенных среднецепочечных жирных кислот, она также при введении per os проявляет противосудорожную активность — повышает порог возбудимости при индукции клонических и миоклонических судорог у крыс и при электрической стимуляции в экспериментах на мышах при условии понижения уровня глюкозы в крови [30]. При отсутствии контроля уровня глюкозы эффект полностью исчезает [29]. Октановая кислота не взаимодействует с АМРА-рецепторами — предположительно, ее влияние связано с неспецифическим действием на аденозиновые рецепторы. Однако, ее дериваты (такие, как 5-метилоктановая кислота) демонстрируют АМРА-зависимый контроль над приступами как in vitro, так и in vivo [31]. Таким образом, в аспекте фармакологической эффективности более перспективной оказывается декановая кислота.

Взаимодействие продуктов расщепления среднецепочечных триглицеридов с АМРА-рецепторами и PPAR, влияние на выработку АТФ и митохондриальный биогенез позволяют предположить эффективность диеты в терапии других патологий. Действительно, результаты некоторых исследований выявляют ее эффективность не только в терапии эпилепсии, но и в лечении болезни Альцгеймера АМРА-опосредовано [32] и путем влияния на функционирование митохондрий [33]. Также кетогенная диета представляет определенный интерес в терапии опухолевых заболеваний. На данный момент не проведено полноценных клинических испытаний, однако на клеточных культурах и в наблюдательных исследованиях с участием пациентов показано, что ингибирование АМРА-рецепторов подавляет миграцию и пролиферацию клеток некоторых опухолей, например глиобластомы [34]. Кроме того, снижение плазменного уровня глюкозы, ингибирование гликолиза [18] и неспособность клеток опухоли использовать кетоновые тела в качестве субстрата приводят к ограничению роста опухоли [35]. Еще одним из перспективных использований кетогенной диеты в клинической практике является сахарный диабет 2-го типа: показано [36], что снижение плазменного уровня глюкозы и увеличение уровня кетоновых тел благоприятно влияет на липидный профиль, способствует снижению массы тела и инсулинорезистентности. Последнее поколение противодиабетических лекарственных препаратов представлено агонистами PPAR, что позволяет предположить эффективное воздействие кетогенной диеты на течение сахарного диабета.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tyuldarya@gmail.com