Изменения качества жизни пациентов с рассеянным склерозом на фоне курса лечения окрелизумабом

Рассеянный склероз (РС) остается актуальной проблемой современной неврологии, несмотря на существенное повышение возможностей патогенетической терапии этого заболевания. В настоящее время зарегистрировано 15 препаратов для лечения ремиттирующего течения РС (РРС), однако возможности лечения прогрессирующих форм РС (первично- и вторично-прогрессирующего РС — ППРС и ВПРС соответственно) пока не столько широки [1]. Окрелизумаб является одним из препаратов широко спектра, эффективность которого показана в клинических исследованиях и при течении РС с обострениями, и при ППРС [2, 3], что явилось основанием для включения препарата в соответствующие Европейские клинические рекомендации [4].

Окрелизумаб — моноклональное антитело (МАТ) против CD-20 поверхностного маркера В-клеток (торговое название — Окревус, производство «Ф. Хоффманн-Ля Рош», Швейцария). В марте 2017 г. окрелизумаб был зарегистрирован в Северной Америке, в конце 2017 г. — в странах Европейского Союза и многих других. В октябре 2017 г. окрелизумаб был одобрен к применению в Российской Федерации для лечения взрослых пациентов с различными формами РС и активно используется как один из наиболее эффективных среди препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС).

Одним из необходимых методов анализа эффективности лечения РС являются результаты, сообщаемые пациентами (РСП)^1᠎. РСП определяются как «любые сообщения о состоянии здоровья пациентов, которые получены непосредственно от пациентов, без интерпретации ответа пациентов клиницистами или другими лицами» [5]. РСП включают исследования качества жизни (КЖ) пациентов, связанного со здоровьем, а также оценку выраженности различных симптомов, удовлетворенности лечением, работоспособности, самочувствия, приверженности к лечению, а также в существенной степени — оценку уровня депрессии, хронической усталости и когнитивных функций и т. д. [6, 7]. Изучение РСП считается абсолютно необходимым для оценки результатов лечения любого неврологического заболевания, включая РС, что определяет перспективы его внедрения [7, 8]. С другой стороны, при оценке РСП должны учитываться многие неспецифические и коморбидные состояния, которые влияют на психометрическую оценку результатов опроса [9].

Исследования КЖ как наиболее информативного варианта РСП у пациентов с РС проводятся уже десятки лет. РС влияет и на трудовую деятельность, и на социальную активность пациентов и затрагивает членов их семей, что обусловливает комплекс проблем, связанных с КЖ при РС [10]. Для изучения КЖ при РС используют неспецифические и специфические опросники. Неспецифические (общие) опросники позволяют оценить, как заболевание в целом влияет на здоровье больного, независимо от специфики нарушений или типа получаемого лечения. Наиболее распространенным и информативным неспецифическим опросником для оценки КЖ является опросник Short Form-36 (SF-36). Была создана и валидизирована форма этого опросника и на русском языке [11, 12]. В 2008 г. международной группой исследователей при участии кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Н.И. Пирогова был создан и валидизирован на многих языках, включая русский, специфический опросник MusiQoL [13, 14]. Для сбора наиболее полной информации возможно использование одновременно и неспецифического, и специфического опросников (SF-36 и MusiQoL).

Цель исследования — изучение КЖ и уровня депрессии у пациентов с РС, получающих окрелизумаб на протяжении не менее чем 12 мес.

Материал и методы

Обследовали 38 больных РС (диагноз был установлен согласно критериям МакДональда в модификации 2017 г. [15]), которые наблюдались в 2017—2019 гг. в нескольких московских неврологических клиниках, являющихся клиническими базами кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели больных РС до начала курса лечения окрелизумабом в зависимости от типа течения РС Примечание. Данные представлены в виде абсолютных значений и процентов, а также средних значений и верхней и нижней границы.

Степень тяжести РС определяли по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS [16]). Исходно средний показатель по EDSS у пациентов с РС был 3,79 (2—5,5) балла, что соответствует средней степени тяжести. Длительность Р.С. составила от 6 мес до 14 лет (в среднем 4,7 года). Тип течения РС (РРС, ВПРС или ППРС) определяли по Европейским рекомендациям [15]. Высокоактивным Р.С. (ВАРС) считали тип течения РС, при котором имелись 2 или более обострений в течение 1 года, а также 1 или более контрастируемый очаг или увеличение количества очагов на Т2-ВИ по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с предшествующим исследованием вне зависимости от динамики по шкале EDSS.

Всем пациентам был назначен прием окрелизумаба (курс не менее 1 года).

Окрелизумаб (Окревус, «Рош», Швейцария) вводили внутривенно капельно по схеме: 2 ведения по 300 мг 1 раз в 14 сут, далее — по 600 мг 1 раз в 6 мес. Оценку К.Ж. проводили с помощью опросников SF-36 и MusiQoL.

Одновременно определяли выраженность депрессии по шкале Бека (ШБ) и выраженность синдрома хронической усталости по ранее валидизированной модифицированной шкале утомляемости (Modified Fatigue Impact Scale — MFIS) [17]. ШБ является одним из наиболее распространенных нейропсихологических тестов для выявления и оценки тяжести депрессии, в том числе у больных с РС. ШБ охватывает 21 симптом депрессии: пониженное настроение, пессимизм, чувство недовольства собой, неудовлетворенности, вины, самообвинение, влечение к смерти, раздражительность, неспособность к работе, нарушение сна и т. д. Применительно к каждому вопросу возможны четыре утверждения, отражающие различные степени самооценки. Опросник выдавался пациентам без названия подшкал. Набранные баллы суммировались: 0—9 баллов — отсутствие депрессивных симптомов, 10—15 — легкая депрессия (субдепрессия), 16—19 — умеренная депрессия, 20—29 — выраженная депрессия (средней тяжести), 30—63 — тяжелая депрессия.

MFIS основана на вопросах, которые наиболее часто возникают при разговоре с пациентами о влиянии хронической усталости (утомляемости) на их жизнь. MFIS оценивает влияние утомляемости с точки зрения физического, когнитивного и психосоциального функционирования пациента. Шкала содержит 21 вопрос, ответы на которые подразумевают выбор: никогда, редко, иногда, часто, почти всегда. За каждый ответ начисляется 0, 1, 2, 3 или 4 балла соответственно. Баллы, начисленные за каждый вопрос, суммировались. Вопросник заполнялся пациентами полностью под контролем врача, который объяснял неясные моменты. Результат от 0 до 12 оценивался как минимальная утомляемость, от 13 до 36 — как умеренная утомляемость, от 37 до 84 — как выраженная утомляемость.

Статистическое сравнение результатов проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна—Уитни, который применяется для оценки различий между двумя малыми выборками по уровню количественно измеряемого признака.

Результаты и обсуждение

Данные первичного исследования КЖ у больных с разными типами течения РС

В исследование включены данные наблюдения за больными РС на протяжении не менее чем 12 мес с тремя типами течения заболевания. Пациенты с ППРС имели изменения КЖ, которые были близки к ранее полученным в результате мультицентрового исследования ППРС (437 пациентов) в России с использованием опросника MusiQoL [18] (табл. 2).

Таблица 2. Средние показатели КЖ по MusiQoL у больных ППРС, включенных в настоящее исследование, в сравнении с результатами мультицентрового исследования ППРС [18] Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: КС — клинические симптомы; ОСД — отношения с друзьями; ОСС — отношения с семьей.

При ППРС были особенно снижены показатели по шкалам «дневная активность» (ДА), «психологическое самочувствие» (ПС), «личная и сексуальная жизнь» (ЛСЖ), «копинг» (Коп), «отношения с социумом» (ОС), «отношение к системе здравоохранения» (ОСЗ) и объединяющий общий индекс (ОИ), что согласуется с ранее полученными данными [18].

Кроме того, базовые характеристики КЖ больных с ВПРС настоящего исследования сравнивали в результатами исследований [19, 20], проведенных Москве и Новосибирске c участием 95 пациентов с ВПРС, в которых использовали неспецифический опросник SF-36 (табл. 3).

Таблица 3. Средние показатели КЖ по SF-36 у пациентов с ВПРС, включенных в настоящее исследование, в сравнении с результатами предшествующего исследования ВПРС [19] Примечание. * — достоверное отличие от показателя в предшествующем исследовании по U-критерию Манна—Уитни (p<0,05). Здесь и в табл. 4, 5: ТБ — телесная боль; СФ — социальное функционирование; ОБ — общее благополучие; ЖЗН — жизнеспособность; ПЗ — психическое здоровье.

Более высокие показатели по всем шкалам в группе больных ВПРС настоящего исследования, вероятно, связаны с тем, что все пациенты имели ВПРС с обострениями, хотя ни в одном из случаев отличие не достигало статистически достоверного уровня из-за меньшего числа больных (10 против 95). Сохранялось характерное для ВПРС существенное снижение показателей физического функционирования (ФФ), ролевого физического (РФФ) и ролевого эмоционального функционирования (РЭФ) [19, 20]. Показатели РФФ и РЭФ в настоящем исследовании оказались достоверно выше, чем в предшествующем. Возможно, это связано и с общим увеличением показателей РФФ и РЭФ в последнее время, связанным с повышением возможностей терапии РС и лучшими перспективами для пациентов [21].

Наиболее информативно сравнение базовых показателей КЖ у пациентов с ВАРС с базовыми данными 39 пациентов с активным РРС из московских клиник, опрошенных с использованием SF-36 и MusiQoL [22]. Критерии назначения и клинические характеристики этих пациентов, которые затем получали лечение натализумабом, близки к критериям ВАРС настоящего исследования. Характерно снижение многих показателей, характеризующих не только физическое и психическое состояние пациентов, но и их отношение к социуму и системе здравоохранения, которое связано с активным течением РС с частыми обострениями, несмотря на проводимое лечение (табл. 4).

Таблица 4. Средние показатели КЖ по данным SF-36 и MusiQoL у больных ВАРС, включенных в настоящее исследование, в сравнении с результатами исследования активного РРС [22]

При этом показатели по SF-36 в группе пациентов с ВАРС были существенно выше, чем при ВПРС, поскольку у пациентов с ВПРС были меньше тяжесть остаточной неврологической симптоматики по EDSS и длительность заболевания (3,5 и 4,5 балла и 2,2 и 6,9 года соответственно).

Таким образом, исследование базовых показателей КЖ больных РС до лечения не выявили существенных отличий от ранее полученных результатов.

При базовом исследовании средний показатель по шкале Бека (ШБ) составил 9,6 балла: у большинства больных — у 20 (86,8%) — меньше 9 баллов, только у 5 (13,2%) больных этот показатель был выше 19 баллов, что указывает на наличие депрессии. Средний показатель по MFIS был 14,5 балла, отчетливая хроническая усталость с показателем больше 36 была выявлена у 16 (42,1%) больных.

Динамика показателей КЖ у больных РС на фоне терапии окрелизумабом

На фоне терапии окрелизумабом у 38 пациентов с РС за 12 мес не было отмечено нарастания показателя по шкале EDSS ни в одном случаев. Средний показатель по EDSS несколько снизился (с 3,8 до 2,5 балла), в первую очередь за счет пациентов с ВАРС. У больных с ППРС снижение по EDSS на 0,5 балла наблюдалось в 6 (46,2%) случаях из 13, а при ВПРС — в 6 (60%) случаях из 10, что является очень позитивным изменением для такого типа течения Р.С. Только у 1 пациента между первым и вторым введением окрелизумаба было зарегистрировано обострение при ВАРС, в дальнейшем за 12 мес наблюдения ни у пациентов с ВАРС, ни при ВПРС обострений не было.

На фоне курса окрелизумаба через 12 мес выявлялось достоверное повышение показателей КЖ по многим доменам как SF-36 (ФФ, РФФ, ОБ, ФЗН, РЭФ, ПЗ), так и MusiQoL (ДА, ПС, Коп, ЩС, ОС, ОИ) (табл. 5),

Таблица 5. Динамика средних показателей КЖ, выраженности депрессии (ШБ) и синдрома хронической усталости у 38 пациентов на фоне лечения окрелизумабом Примечание. * — достоверное отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна—Уитни (p<0,05).

что свидетельствует о существенном улучшении физического и психологического состояния пациентов, физической составляющей КЖ на фоне отсутствия обострений и прогрессирования инвалидности. Увеличение показателей, характеризующих физическое состояние пациентов, является вполне ожидаемым и было показано ранее [22—25] при использовании высокоэффективных ПИТРС.

Однако при применении натализумаба не наблюдалось достоверного изменения показателей по доменам ПЗ и РЭФ (шкала SF-36) и по некоторым социальным шкалам опросника MusiQoL, что указывает на сохраняющееся напряжение в психическом плане. Это может быть связано с нерешенными вопросами длительности курса у пациентов с повышенным риском развития нежелательных явлений, в первую очередь — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При высоком титре антител к JC-вирусу не рекомендуется использовать натализумаб длительное время (более 2 лет) из-за резкого повышения риска развития ПМЛ, в связи с чем пациенты, как правило, высказывают беспокойство по поводу более продолжительного лечения. При применении окрелизумаба таких нежелательных явлений не возникало.

Позитивная динамика показателей, характеризующих психическое состояние пациентов и ролевые функции, ОБ и ЖЗН, при терапии окрелизумабом наблюдается уже через 6 мес, т. е. на ранних сроках терапии, тогда как повышение показателей клинического состояния и физического функционирования — только к 12-му месяцу (см. табл. 5). Так, достоверное уменьшение показателей депрессии по ШБ было отмечено через 6 мес, т. е. после введения первой дозы препарата (300 и 300 мг с интервалом в 14 сут) (см. рисунок).

Динамика средних показателей по шкалам ШБ и MSIF у 38 пациентов с РС, получавших окрелизумаб. * — отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна—Уитни (p<0,05).

Следует подчеркнуть, что существенное улучшение настроения отметили более ½ пациентов сразу после первого введения препарата. У всех 5 больных РС, у которых показатель по ШБ был выше 19 баллов, проявления депрессии существенно уменьшились. В дальнейшем было зарегистрировано некоторое снижение показателя ШБ к 12-му месяцу, т. е. после второго курса введения препарата. Кроме того, была выявлена положительная динамика показателей хронической усталости по MIFS через 6 и 12 мес, однако она не достигла достоверного отличия от базовых значений.

Таким образом, на фоне курса окрелизумаба через 12 мес наблюдалось улучшение показателей клинического состояния пациентов с ВАРС, ППРС и ВПРС и обострениями и, как следствие, повышение КЖ пациентов. Это может быть связано как с высокой эффективностью, так и с хорошей переносимостью и удобным применением препарата (введение препарата 1 раз в 6 мес). Кроме того, было выявлено достоверное повышение показателей КЖ, ФФ и ПЗ, существенное и быстрое уменьшение выраженности депрессии. Это привело к улучшению показателей жизнедеятельности, общего благополучия, отношений с социумом и общего индекса КЖ.

Существенное улучшение показателей КЖ больных РС было выявлено ранее на фоне лечения высокоэффективными ПИТРС независимо от активности РС, длительности заболевания или возраста пациентов [23, 24]. Исследование в российской популяции подтвердило позитивные изменения КЖ на фоне курса натализумаба [22, 26].

В настоящем исследовании было выявлено быстрое улучшение показателей КЖ, оцененных как по специфическому для РС, так и по неспецифическому опроснику, что на ранних сроках, по крайней мере частично, совпадало с уменьшением выраженности депрессии.

РСП, в том числе оценка КЖ, в настоящее время являются важным компонентом оценки эффективности и переносимости терапии хронических заболеваний. Они позволяют определить, являются ли лечебные воздействия эффективными с точки зрения пациента, выбрать наиболее адекватные методы терапии [8]. Именно изменения в КЖ отражают отношение самого пациента к своему состоянию. Окрелизумаб сейчас является одним из наиболее перспективных препаратов, активно используемых при различных формах РС [27]. Результаты настоящего исследования показали улучшение показателей КЖ у больных РС на фоне 12-месячного курса окрелизумаба, причем улучшение показателей психического состояния пациентов опережало динамику показателей физического функционирования. Обращает на себя внимание быстрая положительная динамика показателей по ШБ, что сложно связать только с иммуномодуляцией. Особенности действия препарата будут уточняться в следующих исследованиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бойко О.В. — https://orcid.org/0000-0001-715305617

Хорошилова И.И. — https://orcid.org/0000-0001-6006-4952

Петров С.В. — https://orcid.org/0000-0002-3114-749X

Мельников М.В. — https://orcid.org/0000-0001-6880-3668

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151

Как цитировать:

Бойко О.В., Хорошилова И.И., Петров С.В., Мельников М.В., Бойко А.Н. Изменения качества жизни пациентов с рассеянным склерозом на фоне курса лечения окрелизумабом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):120-127. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102120

Автор, ответственный за переписку: Бойко Алексей Николаевич — e-mail: boykoan13@gmail.com

¹Food and Drug Administration. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims. December 2009. http://www.fdagov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm193282pdf