Деменция — синдром, характеризующийся приобретенным, часто прогрессирующим снижением интеллекта, которое возникает в результате органических поражений головного мозга и приводит к нарушению социальной адаптации пациента [1].

Согласно данным как патоморфологических, так и эпидемиологических исследований, наиболее частыми причинами деменции являются нейродегенеративные и сосудистые заболевания головного мозга, а также их сочетание [1, 2]. Как правило, деменции этой этиологии имеют медленное развитие с постепенным присоединением и нарастанием симптоматики. Однако в ряде случаев, особенно у пациентов более молодого возраста, деменция может иметь подострое течение и быстро приводить к функциональной дезадаптации. Это требует включения в диагностический поиск широкого спектра заболеваний головного мозга, в том числе аутоиммунных, инфекционных и токсико-метаболических процессов, часть из которых потенциально курабельны при своевременно начатой терапии. Задержка в диагностике и лечении подобных состояний может привести к стойкому резидуальному дефекту или к летальному исходу

В настоящий момент в литературе отсутствует общепринятое обозначение деменций с острым и подострым течением, и наиболее часто термин «быстропрогрессирующие деменции» (БПД) подразумевает, что от появления первого симптома болезни до развития деменции проходит не более года [3]. Для ряда заболеваний, в том числе для болезни Альцгеймера (БА), предлагается определение скорости прогрессирования, исходя из оценки по когнитивным шкалам: критерием считается потеря в течение года более 6 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE)[4]. Наиболее рациональной является оценка скорости прогрессирования деменции по функциональному статусу больного: критерием в этом случае может быть развитие очевидной социальной дезадаптации в течение года.

Ввиду отсутствия единых критериев, различия в распространенности БПД и их этиологической структуре не вызывают удивления. В одном из наиболее крупных ретроспективных исследований [5], в котором принимали участие 1648 пациентов с деменцией, быстрое прогрессирование заболевания было выявлено у 3,7% больных. Среднее время от появления первых симптомов до развития выраженных когнитивных нарушений в этой группе составило 6,5 мес. БПД чаще всего (45,9%) были обусловлены аутоиммунными заболеваниями головного мозга, второй по частоте (11,5%) причиной являлась болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ), у 8,2% пациентов имелись разные варианты нейродегенеративной патологии с быстрой скоростью прогрессирования. Высокий процент аутоиммунных состояний в этой когорте пациентов предопределил относительно благоприятный исход в 59% случаев (на фоне лечения наблюдался значительный регресс симптоматики вплоть до полного восстановления), причем хорошее восстановление было отмечено у 28 (90%) из 31 пациента. БПД чаще развивались в относительно молодом возрасте (средний возраст 48 лет).

Структура заболеваний зависит от географического ареала. Например, в исследовании [6], проведенном в Индии, которое включало около 200 пациентов с БПД, 1-е место (39% случаев) среди причин деменции занимали инфекционные заболевания, в том числе подострый склерозирующий панэнцефалит (41%), нейросифилис (17,9%) и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (15,3%). Иммуноопосредованные деменции являлись 2-й по частоте причиной БПД (18,1%), а нейродегенеративные заболевания — 3-й. По данным европейского исследования [7], «воспалительные» причины (как инфекционные, так и аутоиммунные) позволили объяснить только 26,5% случаев БПД. При этом значительную долю составили пациенты с нейродегенеративными деменциями: БА была выявлена у 17,6% пациентов, лобно-височная деменция — у 16,2%, сосудистая — 13,2%, БКЯ — у 13,2% пациентов. В целом процент деменций с быстрым прогрессированием оказался достаточно высок (24,3%), что объяснялось включением лишь стационарных больных.

Таким образом, можно констатировать, что БПД встречаются с частотой не более 5%, но среди них могут встречаться как случаи с несомненным быстрым летальным исходом, так и потенциально курабельные состояния.

Прионные заболевания — группа заболеваний, связанных с накоплением в клетках ЦНС патологических форм прионного белка (PrPSc) [8]. Прионные заболевания можно разделить на 3 основные группы:

1) спорадические: спорадическая БКЯ (СБКЯ);

2) наследственные: болезнь Герстмана—Штрауслера—Шейнкера, фатальная семейная инсомния и наследственная форма БКЯ;

3) трансмиссивные: куру, ятрогенная БКЯ и «вариантная» БКЯ, развивающаяся при употреблении в пищу мяса животных со спонгиоформной энцефалопатией («коровье бешенство») [9].

Самым распространенным прионным заболеванием человека является СБКЯ [10]. Несмотря на то что заболеваемость СБКЯ составляет 2—3 случая на 1 млн населения в год, ее доля среди всех случаев БПД достигает 10%. От дебютных проявлений до развития деменции при СБКЯ редко проходит более 3 мес. Пик заболеваемости приходится на возраст от 55 до 65 лет, однако описаны случаи как с более ранним, так и с более поздним началом [11]. Чаще всего именно когнитивные нарушения в сочетании с нарушением зрения и атаксией являются первыми клиническими симптомами. По мере прогрессирования присоединяются миоклонии, экстрапирамидные и пирамидные симптомы, психотические нарушения с исходом в акинетический мутизм на более тяжелых стадиях.

В 2017 г. Международным консорциумом по БКЯ были предложены критерии диагностики заболевания, основанные на комплексной оценке клинических и лабораторно-инструментальных данных^​1​᠎. Достоверный диагноз БКЯ требует патоморфологического или иммуноцитохимического подтверждения. Предположительный диагноз может быть выставлен при как минимум 2 из 4 синдромов: деменция; мозжечковые или зрительные симптомы; экстрапирамидные нарушения; акинетический мутизм. При этом должен быть как минимум 1 из 3 подтверждающих параклинических симптомов: характерная картина МРТ; наличие белка 14−3-3 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ); комплексы острых волн (КОВ) на ЭЭГ.

МРТ-изменения, характерные для БКЯ, включают повышение интенсивности сигнала от хвостатого ядра и скорлупы или по меньшей мере от 2 корковых регионов (темпорально-париетально-окципитальный) в режиме DWI или FLAIR (рис. 1)

Соответствующие изменения на МРТ-изображении можно наблюдать у пациентов с тяжелыми гипоксическими или дисметаболическими процессами (отравление угарным газом, тяжелая гипогликемия) ввиду высокой чувствительности серого вещества, что требует тщательного сбора и учета анамнестических данных.

Типичная для БКЯ картина ЭЭГ в виде периодических КОВ определяется у 60—70% больных через 12 нед от начала заболевания и чаще всего исчезает на более поздней стадии. При ятрогенной и вариантной БКЯ течение ЭЭГ-изменений чаще всего отсутствует. КОВ могут также выявляться при склерозирующем подостром панэнцефалите, интоксикациях, острой гипоксии, электролитных нарушениях, ряде аутоиммунных энцефалитов, что требует осторожности в их интерпретации [12, 13]. Повышение уровня белка 14−3-3 в ЦСЖ является специфичным признаком СБКЯ, однако высокую чувствительность этот лабораторный маркер показал только для дифференциальной диагностики СБКЯ с нейродегенеративными заболеваниями. Повышенный уровень белка 14−3-3 описан при аутоиммунных энцефалитах, гипоксических и метаболических нарушениях и других состояниях, сопровождающихся повреждением нейронов, что не позволяет считать его сугубо специфичным критерием, необходимым для верификации диагноза [14]. Прогноз при БКЯ крайне неблагоприятный, продолжительность заболевания не превышает 2 лет, в среднем летальный исход наступает через 5—6 мес.

К настоящему моменту специфического лечения БКЯ не разработано. В ряде исследований показана положительная роль доксициклина, который при определенных подтипах и при раннем назначении способствовал некоторому замедлению прогрессирования заболевания, однако эти данные не могут считаться доказанными [15].

Учитывая некурабельность заболевания, невозможность без патоморфологического или иммуногистохимического выделения патологического прионного белка подтвердить диагноз, СБКЯ должна рассматриваться скорее как диагноз исключения. В одном из исследований [16] было установлено, что только в 32% случаев правильный диагноз был прижизненным, что было подтверждено посмертно. Наиболее часто ошибочный диагноз ставился в случаях БА, сосудистой деменции, аутоиммунных энцефалопатий, первичной лимфомы головного мозга. Таким образом, при подозрении на прионное заболевание клиницисту необходимо исключить все потенциально курабельные причины, которые могут «мимикрировать» под БКЯ.

Адаптация систем амплификации in vitro для обнаружения агрегированного прионного белка (PrPSc) в ЦСЖ больных позволила усовершенствовать прижизненную диагностику прионных заболеваний. Колебания, индуцирующие конверсию, в режиме реального времени (RTQuIC) позволяют амплифицировать небольшие количества прионного белка (PrP) в ЦСЖ, взятой у пациента (метод сравним с ПЦР для белков). Преобразованный и агрегированный прионный белок можно изучать в реальном времени с использованием флюоресцентного индикатора. Метод демонстрирует 99% специфичность и 85% чувствительность [17].

БА является самой частой причиной развития деменции и одним из самых распространенных заболеваний пожилого возраста [18—20]. При типичном течении когнитивный дефицит развивается постепенно со снижением оценки по шкале MMSE на 2—4 балла в год, приводя к терминальной стадии в среднем через 8—10 лет [21, 22]. Однако в ряде случаев у пациентов отмечается более быстрый темп развития симптомов, который приводит к полной утрате бытовой автономии уже в течение первых нескольких лет. Основным критерием быстропрогрессирующей БА служит снижение оценки по MMSE на 6 баллов и более за год или на 3 балла и более за 6 мес [23, 24].

При быстром прогрессировании у больных БА выявляется достоверно более высокий уровень маркеров нейронального повреждения: общего τ-белка, белка 14−3-3 [25]. Отмечаются особенности и в структуре β-амилоида [26]. При нейровизуализации определяются диффузные атрофические изменения с быстрым их нарастанием при динамическом наблюдении. Кроме того, быстропрогрессирующий тип течения чаще связан с наличием амилоидной ангиопатии, которая выявляется в виде множественных корковых микрокровоизлияний или поверхностного гемосидероза в режимах Т2^​*​ (градиентное эхо) или SWI (рис. 2)

Быстрый темп прогрессирования чаще встречается при БА с ранним началом (до 65 лет). Клинически у таких пациентов чаще выявляются аффективные нарушения, атипичные фокальные формы БА (особенно лобная форма БА, проявляющаяся в первую очередь расстройствами поведения), а также пирамидные, экстрапирамидные симптомы, нарушения ходьбы, миоклонии и эпилептические приступы [28, 29]. Таким образом, клинический фенотип быстропрогрессирующей БА напоминает СБКЯ, что служит основанием для диагностических ошибок. С другой стороны, при стремительном нарастании амнезии следует иметь в виду такие курабельные формы, как аутоимунный лимбический энцефалит (ЛЭ), дефицит витамина В₁, тяжелый гипотиреоз.

При быстром прогрессировании БА рационален более ранний переход к сочетанному применению ингибитора холинэстеразы и мемантина [29, 30].

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) является 2-й наиболее распространенной формой дегенеративных деменций после БА у пациентов пожилого возраста [31, 32]. В большинстве случаев по скорости когнитивного снижения ДТЛ сопоставима с БА [33]. Однако были описаны случаи более быстрого прогрессирования ДТЛ [34], что требует включения заболевания в список диагностического поиска у пациента с БПД. Нередки случаи ошибочной диагностики БКЯ. В этих случаях значительную роль могут иметь данные нейровизуализации: при ДТЛ отсутствуют типичные для прионных заболеваний изменения сигнала от подкорковых и корковых структур [35].

Быстрый темп прогрессирования при ДТЛ может быть опосредован сочетанием с альцгеймеровской патологией. О наличии подобной комбинации свидетельствует раннее развитие мнестических нарушений у пациента с ДТЛ, наличие выраженной атрофии медиобазальных отделов по данным структурной МРТ, а также выявление амилоидной ангиопатии с наличием корковых микрокровоизлияний в режиме Т2^​*​ [36].

Следует отметить, что быстрый тип течения и неблагоприятный прогноз при ДТЛ могут быть связаны с ятрогенными ошибками. Так, наличие зрительных галлюцинаций часто приводит к неоправданному назначению нейролептиков, которые в связи с высокой чувствительностью пациентов могут не просто резко ухудшить состояние пациента, но и способствовать развитию злокачественного нейролептического синдрома вплоть до летального исхода [37]. Дополнительным негативным фактором служит назначение противопаркинсонических препаратов, которые могут спровоцировать психотическую симптоматику, нарушение поведения (при ДТЛ дофаминергическая терапия должна ограничиваться минимальными дозами леводопы) [38—40].

Сочетание остро возникших когнитивных нарушений с двигательными расстройствами, головной болью, эпилептическими приступами, наличие у пациента признаков системного заболевания, воспалительных изменений в крови, повышения температуры тела на фоне многоочагового сосудистого поражения вещества головного мозга по данным МРТ должно навести клинициста на мысль о первичном или вторичном васкулите ЦНС [41—44]. «Золотым стандартом» клинической диагностики васкулита является ангиография [45, 46]. Однако, по данным различных исследований, чувствительность этого метода варьирует от 40 до 90%. В сложных диагностических случаях может потребоваться биопсия мягкой мозговой оболочки или вещества головного мозга.

Церебральная аутосомно-доминантная энцефалопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоареозом (ЦАДАСИЛ) также может являться причиной БПД. В анамнезе у пациентов с ЦАДАСИЛ часто отмечаются повторные транзиторные ишемические атаки или инсульты, мигренозные и эпилептические приступы; по данным МРТ выявляются относительно симметричные рассеянные очаги в подкорковом белом и сером веществе, передних отделах височных долей и наружной капсуле. Для верификации диагноза необходимо выполнить генетическое исследование для выявления мутации в гене NOTCH 3, расположенном на 19-й хромосоме [47].

Кроме того, развитие БПД может быть вызвано инфарктами или кровоизлияниями, приводящими к поражению так называемых «стратегических зон» головного мозга: угловой извилины, медиобазальных отделов лобной доли, медиальных отделов височной доли, затылочной коры, таламуса (особенно при двустороннем поражении), базальных ганглиев [46]. По данным Немецкого центра контроля за БКЯ, в 20% случаев ошибочная диагностика БКЯ обусловлена нарушением мозгового кровообращения [48—50].

Наиболее частые формы аутоиммунных (иммуноопосредованных) энцефалитов, протекающих с клиникой БПД: энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам; ЛЭ, подострая воспалительная глюкокортикостероид-чувствительная энцефалопатия, ассоциированная с аутоимунным тиреоидитом (энцефалопатия Хашимото) [51—53].

Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам чаще всего дебютирует в возрасте 18—30 лет, однако описаны случаи развития этой формы энцефалита как у детей, так и у пожилых. В дебюте часто развиваются аффективные расстройства, нарушается эпизодическая память, несколько позже (обычно в течение 2 нед) появляются психотическая симптоматика (галлюцинации, бред), экстрапирамидные расстройства, вегетативная нестабильность с тахикардией, гипертензией, гипертермией. Изменения в картине МРТ неспецифичны и могут отсутствовать у 50% пациентов, в ЦСЖ может определяться умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Для верификации диагноза необходимо выполнить определение титра антител к NMDA-рецепторам в крови и ЦСЖ [54—57].

ЛЭ характеризуется двусторонним воспалительным поражением височных долей и структур лимбической системы, которое может начаться в рамках паранеопластического синдрома (при опухолях легких, щитовидной железы, яичников, молочной железы) или представлять собой идиопатическое аутоимунное заболевание. Деменция с преимущественным амнестическим дефектом развивается подостро (на протяжении нескольких месяцев), часто сочетается с конфабуляциями, аффективными и бредовыми нарушениями, эпилептическими приступами. В режиме FLAIR при МРТ выявляется усиление сигнала от медиальных отделов обеих височных долей, ЭЭГ показывает медленноволновую или эпилептическую активность, в ЦСЖ может определяться лимфоцитарный плеоцитоз, редко превышающий 30 клеток в 1 мкл. Поскольку около ½ всех случаев ЛЭ возникают на фоне онкологических заболеваний по варианту паранеопластического синдрома, обязательным является проведение исследования на онконейрональные антитела [58]. У остальной половины пациентов наблюдается идиопатическое поражение лимбической системы, связанное с выработкой аутоантител к антигенам потенциалзависимых калиевых каналов (VGKC-комплекс, LGI-1), у части этих больных определяется гипонатриемия.

Подострая воспалительная глюкокортикостероид-чувствительная энцефалопатия, ассоциированная с аутоиммунным тиреоидитом, отличается быстрым флюктуирующим нарастанием когнитивных и поведенческих нарушений с эпизодами острой дезориентации и спутанности, по мере прогрессирования заболевания могут присоединяться двигательные нарушения (тремор, миоклонии). Данные МРТ неспецифичны, в ЦСЖ может определяться повышение уровня белка. Диагноз устанавливается при повышении уровня антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе в крови и исключении альтернативных причин [59]. Для лечения аутоиммунных энцефалитов используется иммунотропная терапия. Препараты первого выбора — глюкокортикостероиды, иммуноглобулин, при их неэффективности могут использоваться цитостатики, ритуксимаб [60].

При БПД обязательно следует исключить нейросифилис, нейроборрелиоз, туберкулезный менингит, герпетический энцефалит с флюктуирующим течением, а также болезнь Уипла, ВИЧ-энцефалопатию [62—64]. Причиной БПД могут быть токсоплазмоз головного мозга, прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия, первичная лимфома ЦНС.

Симптомами новообразований в ЦНС являются психомоторная заторможенность, нарушение концентрации внимания, аффективные нарушения. Причиной БПД может быть карциноматоз мозговых оболочек, который часто сопровождается головной болью, множественным поражением черепных и спинномозговых нервов. Диагноз подтверждается данными цитологического исследования ЦСЖ [65].

Во всех случаях БПД следует проводить поиск гинекологических, абдоминальных и торакальных опухолей.

Интоксикация препаратами лития и висмута также может приводить к развитию БПД, имитирующих БКЯ (симптомы включают тремор, атаксию, дизартрию, миоклонии).

Дефицит тиамина (витамин В₁), ниацина (витамин В₃), цианокобаламина (витамин В₁₂), электролитные и эндокринные нарушения, почечная и печеночная недостаточность также могут обусловливать БПД.

Таким образом, для определения причины БДП требуется тщательное соматическое обследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Дудченко Н.Г. — https://orcid.org/0000-0001-8852-8587; e-mail: hope-med91@mail.ru

Васенина Е.Е. — https://orcid.org/0000-0002-2600-0573; e-mail: helvas@mail.ru

Как цитировать:

Дудченко Н.Г., Васенина Е.Е. Быстропрогрессирующие деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9 вып. 2):78-84. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909278

Автор, ответственный за переписку: Дудченко Надежда Георгиевна — e-mail: hope-med91@mail.ru