Нарушения дыхания во время сна (НДС) — группа различных по этиологии и патогенезу состояний, характеризующихся повторяющимися эпизодами прекращения дыхания или снижения вентиляции (преимущественно или исключительно) во время сна. Отмечается высокая встречаемость НДС у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма и проводимости сердца.
Увеличение заболеваемости и распространенности ХСН является одной из самых актуальных клинических проблем современной кардиологии. Различная этиология, сложный патогенез обусловливают многообразие фенотипических вариантов и требуют специализированных методов лабораторной, инструментальной и инвазивной диагностики. Несмотря на значимые достижения, связанные с применением инновационных лекарственных препаратов, высокотехнологичных методов лечения, прогноз этой когорты пациентов остается неблагоприятным.
НДС являются распространенной (50—75%), но недооцененной коморбидной патологией у пациентов с ХСН.
В обзоре представлен анализ НДС у пациентов с ХСН, оценены патогенетические взаимосвязи, продемонстрирована прогностическая роль апноэ во сне и рассмотрены современные возможности терапии. Сделан акцент на мультидисциплинарном характере проблемы и необходимости диалога между исследователями, врачами различных специальностей для организации комплексной эффективной помощи этой когорте пациентов.
Прогностическая роль НДС при ХСН
Значимость выявления апноэ во сне была продемонстрирована в крупном ретроспективном когортном исследовании [1] с участием более 30 000 пациентов с впервые диагностированной сердечной недостаточностью. Сложный дизайн исследования предполагал выделение и дальнейший анализ следующих групп: 1-я группа — 295 пациентов, которым проводилась полисомнография (ПСГ), с диагностированными НДС, не получавших лечение; 2-я группа — 258 пациентов с диагностированным апноэ во время сна, получавших лечение (CPAP-терапия); 3-я группа — 19 пациентов без НДС и без терапии; 4-я группа — 630 пациентов, которым ПСГ не проводилась, с клинически диагностированными НДС (апноэ во время сна) без лечения; 5-я группа — 80 пациентов, которым ПСГ не выполнялась, с клинически диагностированными НДС, получавших лечение: 6-я группа — 29 437 пациентов без ПСГ, без клинических признаков НДС, без терапии. После внесения поправки на возраст, пол и сопутствующие заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью, которым была проведена диагностика и последующее лечение апноэ во сне, было выявлено преимущество по 2-летней выживаемости по сравнению с пациентами, которым обследование не выполнялось: относительный риск (ОР) 0,33 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,21—0,51) (p=0,0001). Кроме того, среди пациентов, прошедших диагностический скрининг, лучшая 2-летняя выживаемость была в группе, получавшей лечение синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), по сравнению с группой без терапии: OP 0,49 (95% ДИ 0,29—0,84) (p=0,009).
Прогностическая роль расстройств дыхания во сне у пациентов с ХСН оценивалась в крупном метаанализе [2] с включением 11 исследований (1944 пациента: 1399 с апноэ во сне и 545 из группы контроля). В группе пациентов с НДС отмечалось увеличение общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с пациентами без указанной коморбидности: ОР 1,66 (95% ДИ 1,19—2,31) против ОР 1,79 (95% ДИ 1,21—2,86).
Патогенетические механизмы, ассоциированные с НДС и приводящие к ухудшению прогноза при ХСН, остаются малоизученными. Так, результаты исследования M. Miyata и соавт. [3] показали, что НДС тяжелой степени ассоциированы с повышенным уровнем тропонина Т и миокардиального карнитина. По данным сравнительного анализа, уровень тропонина был значимо выше в группе пациентов с тяжелой степенью НДС, чем в группах со средней и легкой степенью, аналогичные результаты были получены и для общего карнитина. По данным ROC-анализа, высокочувствительный тропонин T (пороговое значение 0,011 нг/мл) ассоциируется с тяжестью апноэ (чувствительность 78%, специфичность 51%, площадь под кривой 0,72); подобная связь выявлена и для общего карнитина (пороговое значение 62,9 ммоль/л с чувствительностью 67%, специфичностью 52%, площадью под кривой 0,65), что может свидетельствовать о латентном повреждении миокарда при НДС.
Связь уровней сывороточного натрийуретического пептида и НДС у пациентов с ХСН была исследована в нескольких работах [4—6]. Учитывая тесную связь ХСН с центральным апноэ во сне (ЦАС) и дыханием Чейна—Стокса, большинство из этих исследований либо включало только пациентов с центральным типом НДС/исключало его в группе сравнения, либо использовало индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) без уточнения его типа. Пациенты с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка и ЦАС с дыханием Чейна—Стокса имели более высокие уровни мозгового натрийуретического пептида (BNP), чем пациенты без указанных НДС. Кроме того, была отмечена умеренная положительная корреляция между уровнями BNP и ИАГ (r=0,56, p<0,001). Также у пациентов с дыханием Чейна—Стокса концентрация BNP была выше, чем у пациентов без этого патологического типа дыхания, даже после учета влияния возраста, применения антагонистов рецепторов альдостерона и уровня парциального давления СО2 в артериальной крови (PaCO2) [7]. Отдельный интерес представляет исследование, направленное на изучение взаимосвязи тяжести ХСН с развитием ЦАС [8]. В это исследование были включены 44 пациента с фракцией выброса левого желудочка <35%, из них у 61% по данным ПСГ было диагностировано ЦАС. Результаты исследования показали, что у пациентов с ЦАС уровни предсердного натрийуретического пептида (ANP) и BNP были значительно выше, чем у пациентов без ЦАС (p=0,05). Концентрация ANP и BNP предсказывала факт наличия ЦАС: пороговый уровень концентрации для ANP составил 3,024 пг/мл с чувствительностью 79% и специфичностью 78%; пороговый уровень для концентрации BNP — 210 пг/мл с чувствительностью и специфичностью соответственно 83 и 56%. Таким образом, авторы заключили, что риск возникновения ЦАС связан с биомаркерами ХСН, характеризующими ее тяжесть.
В других работах, включающих не только ЦАС, не наблюдалось существенной разницы в уровнях BNP у пациентов, имеющих НДС и без этой патологии [7].
Возможности неинвазивной вентиляции легких при сочетании ХСН и НДС
По рекомендациям американских экспертов, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и СОАС CPAP (Constant Positive Airway Pressure) может применяться для улучшения качества сна и уменьшения дневной сонливости. В то же время применение адаптивной сервовентиляции у пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса II—IV функционального класса по NYHA и ЦАС, согласно результатам исследования SERVE-HF (Treatment of Predominant Central Sleep Apnoea by Adaptive Servo Ventilation in Patients With Heart Failure), не рекомендовано [9].
Действительно, ожидания, связанные с использованием адаптивной сервовентиляции в когорте пациентов с фракцией выброса <45% и преимущественным ЦАС, не оправдались: результаты рандомизированного контролируемого исследования SERVE-HF [10] не продемонстрировали положительного влияния на прогноз. В исследование были включены 1325 пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% (в среднем 32±8%), ИАГ≥15 эпизодов/ч и преобладающим ЦАС. Пациенты были рандомизированы в группы адаптивной сервовентиляции и контроля. Пациентам рекомендовалось использовать аппараты для адаптивной сервовентиляции в течение не менее 5 ч/сут 7 сут в неделю. Приверженность терапии определялась как удовлетворительная при использовании адаптивной сервовентиляции в среднем не менее 3 ч/сут. Различий в достижении первичной конечной точки между группами не отмечалось. Также не было выявлено разницы между группами по функциональным классам ХСН по NYHA и уровню качества жизни (по данным опросников Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, the EQ-5D) пациентов. При этом в группе сервовентиляции был выше риск общей (ОР 1,28 (95% ДИ 1,06—1,55); p=0,01) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 1,34 (95% ДИ 1,09—1,65); p=0,001). Было выявлено, что применение сервовентиляции ассоциировано с отрицательным эффектом в отношении прогноза у пациентов с более частыми эпизодами дыхания Чейна—Стокса (при тесте на взаимодействие p=0,006) [10].
E. Schwarz и соавт. [11] получили другие результаты, осуществив поиск в базах данных рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивалось влияние любой комбинации CPAP, адаптивной сервовентиляции, оксигенотерапии и контроля на фракцию выброса левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и ЦАС/дыханием Чейна—Стокса. Были проведены систематический обзор (24 рандомизированных контролируемых исследования с участием 1289 пациентов) и сетевой метаанализ (16 исследований с участием 951 пациента; ИАГ 38±3 эпизода/ч, фракция выброса левого желудочка 29±3%) с использованием многомерной метарегрессии случайных эффектов. Было выявлено, что по сравнению с контролем как CPAP, так и адаптивная сервовентиляция значительно улучшили фракцию выброса левого желудочка — на 4,4% (95% ДИ 0,3—8,5%; p=0,036) и 3,8% (95% ДИ 0,6—7,0%; p=0,025) соответственно, тогда как оксигенотерапия не оказывала влияния на фракцию выброса левого желудочка (p=0,35). Между CPAP и адаптивной сервовентиляцией не было обнаружено различий по влиянию на фракцию выброса левого желудочка. Лечебный эффект вентиляции с положительным давлением был больше, когда исходная фракция выброса левого желудочка была ниже при систолической сердечной недостаточности.
Обнадеживающие результаты были получены и в исследовании эффективности адаптивной сервовентиляции у пациентов с СОАС и систолической сердечной недостаточностью [12]. В исследовании принимали участие 76 пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50%, которые были разделены на две группы по выраженности систолической дисфункции: 1-я группа — больные с тяжелой систолической дисфункцией, 2-я группа — с умеренной систолической дисфункцией. Всем пациентам в обеих группах проводилась ПСГ, оценивался плазменный уровень BNP, затем применялась адаптивная сервовентиляция. Период наблюдения после терапии составил 6 мес. Повторно вяполнялась оценка фракции выброса левого желудочка, BNP и регистрировались исходы — фатальные кардиоваскулярные события: смерть от прогрессирования ХСН, кардиоэмболические инсульты, фатальные нарушения ритма. При оценке показателей ПСГ до лечения в группе с фракцией выброса левого желудочка <30% ИАГ составил 48,9±27,9 эпизода/ч сна и превышал таковой в группе с умеренной систолической дисфункцией — 35,8±22,2 эпизода/ч (p=0,05). Группа с тяжелой систолической дисфункцией значимо отличалась от 2-й группы и по параметрам пульсоксиметрии: более высокие суммарная доля времени, проведенного при сатурации кислорода <90% (p=0,01), и индекс десатурации при учете эпизодов снижения содержания кислорода в крови на 4% и более (p=0,001). После 6 мес адаптивной сервовентиляции в обеих группах были отмечены значимое увеличение фракции выброса левого желудочка и снижение плазменного уровня BNP.
Были опубликованы предварительные данные исследования ADVENT-HF (Effect of Adaptive Servo Ventilation (ASV) on Survival and Hospital Admissions in Heart Failure) [13] с включением 177 пациентов с СОАС и ЦАС, с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка. Данные о комплаентности, рассчитанной как среднее количество часов использования в день, были доступны у 136 пациентов (91 пациент с СОАС, 45 — с ЦАС) через 1 и 12 мес после рандомизации. Среди пациентов с СОАС медиана длительности применения адаптивной сервовентиляции составила 4,6 ч/сут через 1 мес, однако через 12 мес она снизилась до 4,1 ч (p=0,04). Среди пациентов с ЦАС медиана использования адаптивной сервовентиляции составила 5,2 ч/сутчерез 1 мес наблюдения и сохранилась на данном уровне (5,2 ч/сут) через 12 мес (p=0,52). Параметры включения пациентов с СОАС и ЦАС были аналогичны, за исключением уровня ИАГ, с медианой 37,4 против 50,8 эпизодов/ч сна соответственно (p=0,050). Адаптивная сервовентиляция была эффективна у пациентов с преобладанием СОАС: ИАГ снизился от исходного уровня 42,7±19,8 до 3,9±2,7 через 1 мес и достиг 3,3±2,8 через 12 мес (p<0,01 для обоих случаев). У пациентов с преобладанием ЦАС ИАГ снизился с 50,4±16,7 до 5,3±3,7 через 1 мес, до 3,9±2,5 через 12 мес (p<0,01 для обоих случаев).
При этом оценка эффективности адаптивной сервовентиляции у пациентов с ЦАС в исследовании SERVE-HF не показала влияния этой терапии на первичную конечную точку, что, возможно, было частично связано с низкой комплаентностью — 3,4 ч/сут в течение 12 мес и 3,7 ч/сут в течение всего 5-летнего срока наблюдения. Является ли более высокая комплаентность в исследовании ADVENT-HF фактором для получения лучших результатов эффективности адаптивной сервовентиляции, будет понятно после завершения исследования.
Другие методы лечения НДС при ХСН: перспективы и ограничения
В настоящее время продолжается разработка методов лечения ЦАС с помощью имплантируемых устройств.
Применение кардиоресинхронизирующей терапии (Cardiac Resynchronization Therapy — CRT), по данным метаанализа 2011 г. [14], было ассоциировано со значимым снижением индекса ЦАС. В метаанализ были включены 6 исследований, посвященных ЦАС, и 3 работы по СОАС (всего 170 пациентов). После применения CRT было отмечено значимое снижение ИАГ у пациентов с ЦАС (p<0,00001), при этом влияния на СОАС не было зарегистрировано. Также у 60 пациентов с ЦАС наблюдалось увеличение фракции выброса левого желудочка с 24,1±5,5 до 29,7±7,8 (p<0,0001) после CRT, что сопровождалось значимым снижением ИАГ в этой подгруппе (p<0,00001). Другая группа исследователей [15] отметила низкий уровень ответа на CRT у пациентов с диагнозом СОАС, что ассоциировано с более низкой вероятностью улучшения фракции выброса левого желудочка и более высоким риском смертности от всех причин.
Целью систематического обзора, выполненного в 2016 г. D. Anastasopoulos и соавт. [16], являлась оценка влияния различных видов кардиостимуляции на связанные со сном нарушения дыхания у пациентов с сердечной недостаточностью или без нее. Всего для анализа было отобрано 22 исследования. Включенные работы были классифицированы в зависимости от типа НДС и предпринятого вмешательства. Данные обзора продемонстрировали, что сердечная ресинхронизирующая терапия, но не учащающая стимуляция предсердий («overdrive»), ассоциирована со значимым уменьшением ЦАС, однако их влияние на СОАС является спорным.
Ряд современных имплантируемых устройств для ресинхронизирующей терапии имеет алгоритмы детекции эпизодов апноэ и позволяет проводить их мониторинг. Последние поколения этих устройств обладают способностью определять трансторакальный импеданс, детектировать и количественно оценивать дыхательные усилия, идентифицировать НДС. Способность имплантируемых кардиальных устройств обнаруживать апноэ имеет потенциальное значение для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, позволяя проводить скрининг и мониторинг течения НДС. Опубликованы результаты исследования по выявлению апноэ во сне у пациентов с имплантируемыми устройствами с функцией детекции апноэ [17]. В исследование был включен 41 пациент с ХСН, в том числе 32 пациента с НДС (20 пациентов с ЦАС, 12 — с СОАС). Всем проводилось скрининговое измерение ИАГ с помощью датчика APscan, полученные данные сравнивались с результатами ПСГ как «золотого стандарта» диагностики НДС. В целом корректные измерения при использовании AP scan были получены только в 52,6% всех проанализированных ночей (4061 из 7721), при этом были рассчитаны медианы процентных значений по алгоритму детекции в соответствии с тремя подгруппами НДС, диагностируемых с помощью ПСГ: отсутствие значимого апноэ во сне (медиана 74,8% [16,1; 97,3]), ЦАС (42,8% [0,7; 95]) и СОАС (71,7% [24,0; 98,6]), что свидетельствует о более низкой верификации ЦАС. Невысокая значимость результатов, вероятно, была связана с небольшим числом пациентов, включенных в исследование, а также с проблемами распознавания и анализа полученных сигналов. Несомненно, что диагностика НДС при помощи дыхательного датчика на основе трансторакального импеданса представляет ценность у этой категории пациентов, так как трудоемкая и затратная ПСГ не является оптимальной для мониторинга, в свою очередь совершенствование алгоритмов детекции может повысить чувствительность и специфичность указанной методики.
Разработаны и тестируются мультисенсорные алгоритмы в имплантируемых устройствах, которые направлены на оптимизацию своевременной диагностики декомпенсации ХСН. Так, алгоритм Heart Logic объединяет данные от нескольких датчиков, фиксирующих различные параметры сердечной деятельности и дыхания: первый и третий сердечные тоны на основе акселерометра, внутригрудное сопротивление, частоту дыхания, отношение частоты дыхания к дыхательному объему, ночную частоту сердечных сокращений и активность пациента [18].
Также активно исследуется роль других имплантируемых устройств в коррекции НДС.
Ряд данных по трансвенозной стимуляции диафрагмального нерва демонстрирует уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни у пациентов с ЦАС. Целью работы M. Fudim и соавт. [19] являлась оценка эффективности и безопасности применения стимуляции диафрагмального нерва, в том числе у пациентов с сердечной недостаточностью. Оценивались результаты пилотного (57 пациентов) и основного (151) исследования у пациентов с преобладанием средней и тяжелой степени ХСН. На основе данных ПСГ, качества жизни и сердечной функции оценивали 2-месячную безопасность и 6- и 12-месячную эффективность. Среди 208 пациентов (июнь 2010 г. — май 2015 г.) имплантация устройства была успешной у 197 (95%): 50 (88%) — экспериментального исследования и 147 (97%) — основного исследования. В объединенной когорте у 141 (68%) пациента имелась сопутствующая ХСН различной этиологии. В результате стимуляции диафрагмального нерва уровень ИАГ снизился через 6 мес на 22,6 эпизода/ч (p<0,001). Улучшение показателей сна сохранялось в течение 12 мес наблюдения. У пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка <45% стимуляция ассоциировалась с улучшением систолической функции левого желудочка: увеличением медианы с 27,0 до 31,1% через 12 мес (p=0,003). Также отмечалось улучшение качества жизни, что было связано с положительной динамикой показателей сна.
Долгосрочная эффективность и безопасность стимуляции диафрагмального нерва у пациентов с умеренным и тяжелым ЦАС оценивалась в еще одном исследовании с участием 109 пациентов [20]. Всем пациентам было имплантировано устройство remedē System Pivotal. В дальнейшем контролировались показатели сна (ИАГ, центральный индекс апноэ, индекс пробуждения, индекс десатурации кислорода, REM-сон) с помощью ПСГ и эхокардиографические параметры (через 2, 18 и 24 мес) в дополнение к имеющимся результатам полиграфии через 36 мес. Исходный средний ИАГ составил 47 эпизодов/ч. Безопасность была оценена через 36 мес. Через 24 мес обследование прошли 109 пациентов, через 36 мес — 60. При непрерывном использовании терапии стимуляции диафрагмального нерва отмечалось стойкое улучшение показателей сна в течение 24 и 36 мес. Так, 60% пациентов группы лечения достигли снижения уровня ИАГ не менее чем на 50% через 24 мес. Серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой имплантации устройства или терапией в течение 24 мес, были зарегистрированы у 10% пациентов, при этом не было зафиксировано непредвиденных побочных эффектов или смертельных исходов. В период между 24 и 36 мес наблюдения не отмечалось никаких дополнительных нежелательных явлений. Таким образом, данные свидетельствуют о благоприятном эффекте длительной терапии посредством стимуляции диафрагмального нерва у пациентов с ЦАС и ее безопасности в течение 36 мес наблюдения.
Еще одно направление терапии — исследование возможностей современных препаратов для лечения ХСН в коррекции НДС. Имеется небольшое количество значимых публикаций о влиянии медикаментозной терапии на НДС. Одним из наиболее изученных препаратов по влиянию на апноэ у пациентов с ХСН является ацетазоламид. Так, в исследовании S. Jahaveri и соавт. [21] приняли участие 12 пациентов мужского пола со стабильной систолической сердечной недостаточностью, у которых исходно по данным ПСГ ИАГ составил более 15 эпизодов/ч. Пациенты были рандомизированы по двойному слепому перекрестному протоколу с ацетазоламидом или плацебо, принимаемым за 1 ч до сна в течение 6 ночей с 2-недельным «отмыванием». Значимых различий между исходными показателями и плацебо выявлено не было, при этом при сравнении плацебо с ацетазоламидом индекс центрального апноэ составил 49 эпизодов/ч против 23 эпизодов/ч (p=0,004), а доля общего времени сна при сатурации кислорода <90% — 19% против 6% (p=0,01). Кроме того, по данным опросников, применение ацетазоламида сопровождалось также изменением субъективных характеристик сна и бодрствования: улучшалось субъективное восприятие общего качества сна (p=0,003), возникало ощущение покоя при пробуждении (p=0,007), уменьшались дневная усталость (p=0,02) и частота непроизвольного засыпания в дневное время (p=0,002).
Другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [22], также с кросс-секционным дизайном и аналогичными критериями включения, было направлено на оценку механизмов влияния ацетазоламида на показатели ПСГ и вентиляции. Оценивались параметры функции внешнего дыхания, гиперкапнический респираторный ответ, газовый состав артериальной крови. По сравнению с плацебо ацетазоламид значительно снижал ИАГ (65 эпизодов/ч против 31 эпизода/ч). Ацетазоламид также увеличивал наклон гиперкапнического респираторного ответа на 55% (3,3 л/мин/мм рт.ст. против 5,1 л/мин/мм рт.ст.; p=0,03). Кроме того, указанное увеличение на 12% превысило снижение PaCO2 (p=0,02), таким образом, ацетазоламид-индуцированное изменение баланса этих эффектов было обратно связано со снижением ИАГ (r=0,8, p=0,045).
Необходимо подчеркнуть, что исследования как с ацетазоламидом, так и с теофиллином включали малые выборки, были непродолжительными и не сопровождались ожидаемым изменением фракции выброса левого желудочка [23].
В перспективе ожидаются результаты многоцентрового когортного исследования по оценке влияния комплекса сакубитрил+валсартан на НДС [24].
Отдельный интерес представляет изучение НДС у пациентов до и после трансплантации сердца. В ретроспективном исследовании [25] была определена значимая прогностическая роль обструктивного апноэ при трансплантации сердца. Результаты показали, что некорригируемое обструктивное апноэ ассоциировано с развитием поздней дисфункции трансплантата в течение 3 лет наблюдения, в то время как CPAP-терапия снижает риск развития этого осложнения. В проведенном исследовании оценивалась поздняя дисфункция трансплантата (несостоятельность трансплантата после трансплантации >1 года) посредством анализа конкурирующих рисков. Всего в исследование были включены 146 пациентов, из которых 29% имели СОАС (диагностированное с помощью ПСГ) и не получали CPAP-терапию; остальные 79% составили пациенты с СОАС на фоне CPAP-терапии и пациенты без НДС. Между группами не было выявлено различий в отношении ранних осложнений или первичной дисфункции трансплантата, однако у пациентов с СОАС без терапии риск развития поздней дисфункции трансплантата был в 3 раза выше, чем у пациентов, получающих CPAP-терапию/пациентов без НДС: ОР 3,2 (95% ДИ 1,3—7,3) (p=0,01). Проведенное исследование обозначило проблему диагностики и коррекции НДС у пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации сердца, решение которой направлено на снижение рисков развития поздних осложнений (дисфункции трансплантата).
Таким образом, проблема НДС у пациентов с ХСН является актуальной как для клиницистов, так и для исследователей. Результаты обзора продемонстрировали необходимость скрининга НДС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума: от факторов риска ХСН до трансплантации сердца. Корректное применение имеющихся в арсенале методов диагностики и терапии, поиск новых способов лечения, улучшения качества жизни и прогноза служат основой для повышения эффективности оказания помощи пациентам с ХСН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.