Актуальность изучения роли аксонопатии в патогенезе воспалительных и дегенеративных заболеваний центральной и периферической нервной системы (ЦНС и ПНС) связана с широкой распространенностью данной патологии среди лиц молодого трудоспособного возраста. Ремиттирующее или неуклонно прогредиентное течение этих болезней приводит к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни данной категории пациентов.

Объективизация признаков аксональной дегенерации у больных с рассеянным склерозом (РС) при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в виде выявления гипоинтенсивных T1-очагов («черных дыр») получила развитие лишь со второй половины 90-х годов XX века [26, 28]. К настоящему времени доказана зависимость между объемом «черных дыр» на МРТ и степенью инвалидизации пациентов, оцениваемой при помощи шкалы EDSS [8, 13, 25]. В связи с этим большинством авторов [2, 6, 16] поднимается вопрос о том, не является ли РС дегенеративным, а не только демиелинизирующим заболеванием ЦНС. В свою очередь указания на наличие периферической демиелинизации и аксонопатии при РС [7, 11, 14] позволяют подойти к изучению единых процессов формирования иммунопатологии в ЦНС и ПНС.

Обращает на себя внимание противоречивость данных литературы о роли и времени присоединения аксональных расстройств в ПНС при формировании острой и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (ОВДП и ХВДП) и влиянии аксонопатии на развитие клинической и нейрофизиологической картины данных заболеваний. Большинство авторов [15] придерживаются точки зрения о четкой зависимости вторичной аксонопатии и мышечной слабости от выраженности демиелинизирующего процесса в периферических нервах. Еще в 1994 г. было отмечено, что в ряде случаев значительная демиелинизация, например у больных с врожденными невропатиями, сопровождается относительно умеренным неврологическим дефицитом [29]. Наряду с этим в последние годы активно обсуждается проблема о первично аксональной форме синдрома Гийена-Барре с положительным эффектом от иммуномодулирующей терапии [1, 18].

В 1982 г. было установлено, что демиелинизация периферических нервов может носить как диффузный, так и локальный характер, проявляющийся развитием компрессионных «туннельных» синдромов, а также блоков проведения возбуждения (БПВ) по моторным волокнам периферических нервов [22, 24]. При этом патогенетические механизмы локальной демиелинизации носят персистирующий характер и вовлекают в патологический процесс осевой цилиндр нерва на самых ранних этапах формирования патологического процесса. На основании этого ряд авторов [5, 9, 17] выделяют особую форму демиелинизирующей полиневропатии - моторную мультифокальную невропатию (ММН) с БПВ, клинически имитирующую симптоматику поражения нижнего мотонейрона при боковом амиотрофическом склерозе (БАС).

В свою очередь при БАС выявляется феномен миелинопатии, в том числе и фокальной [21]. В связи с этим постановка правильного диагноза нередко вызывает большие сложности. Научно-практический поиск отправных моментов дифференциальной диагностики этих состояний очень актуален, поскольку ММН в отличие от БАС является курабельным заболеванием [27]. Ключом для разработки этих вопросов являются универсальные механизмы дизрегуляционной патологии, возникающей вследствие образования патологической интеграции поврежденных структур миелиновой оболочки и аксона и приводящей к формированию аксонально-демиелинизирующего невропатологического синдрома [4].

Целью работы явилось изучение единых механизмов развития аутоиммунных и дегенеративных заболеваний нервной системы.

Обследовали 276 больных: 43 - с РС, 24 - с ОВДП, 144 - с ХВДП, 27 - с ММН, 38 - с БАС.

Диагноз в каждом отдельном случае устанавливали на основании типичной клинической картины в соответствии с общепринятыми критериями диагностики [1, 3, 15, 23, 30]. При клиническом неврологическом обследовании использовали шкалы оценки функционального состояния и различных проявлений неврологического дефицита: «Расширенная шкала инвалидизации» (Expanded Disability Status Scale), «Мера функциональной независимости» (Functional Independence Measure) [10], «Шкала выраженности утомляемости» (Fatigue Severity Scale, FSS) [20]. Отдельно оценивали симптоматику, характеризующую состояние моторной, сенсорной и рефлекторной сферы по 4-балльной шкале: 0 баллов - норма, 3 балла - наибольшая выраженность признака.

Для объективизации клинически выявленных синдромов поражения нейромоторного аппарата всем больным было проведено электромиографическое (ЭМГ) обследование, включавшее исследование характеристик потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) при игольчатой ЭМГ с анализом уровня спонтанной активности (СА) ДЕ (потенциалов фасцикуляций, ПФЦ) и мышечных волокон (МВ) (потенциалов фибрилляций, ПФ, и положительных острых волн, ПОВ). Для изучения проводящей функции аксонов периферических нервов применяли стандартную методику стимуляционной ЭМГ с анализом амплитуды М-ответов, скорости распространения возбуждения (СРВ) на различных отрезках нервов, значений резидуальной латентности и характеристик F-волн, а также качественной и количественной оценкой БПВ по методике «inching» [19]. Для изучения проводящей функции наиболее проксимальных отрезков периферических нервов, моторных спинномозговых корешков и кортикоспинальных проводящих путей использовали методику транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС). При этом анализировали показатели латентного времени вызванного суммарного потенциала действия дистальных мышц (ВСПДМ) верхних и нижних конечностей при стимуляции С7-С8 или L5-S1 спинномозговых корешков, а также в проекции соответствующих областей моторной зоны коры головного мозга (Cz и Fz). Вычисляли расчетные показатели времени центрального проведения (ВЦП), а также «корешковой задержки» - времени прохождения импульса по недоступному для непрямой стимуляции корешковому сегменту нервов. С целью объективизации клинических проявлений синдрома усталости у пациентов с РС проводили исследование феномена фасилитации амплитуды и латентного времени ВСПДМ. Одновременно для исключения патологии передачи импульса на синаптическом уровне у данной группы больных применяли стандартный декремент-тест с анализом отношения амплитуды 5-го М-ответа к 1-му в мышце кисти при стимуляции соответствующего нерва частотой 3 Гц. Исследовали силу мышцы до и после максимального произвольного тонического усилия, а также постактивационные феномены облегчения и истощения (ПАО и ПАИ).

Были обследованы повторно 148 пациентов после назначения соответствующей терапии, 64 - 3 раза и более на фоне лечения. Всего провели 424 комплексных клинико-электромиографических исследования, обследовали 264 скелетных мышцы, 698 периферических нервов, 245 спинномозговых корешков и кортикоспинальных трактов.

Всем пациентам с РС провели МРТ-исследование головного мозга в соответствии с общепринятыми протоколами, применяемыми при подозрении на органическую патологию ЦНС с оценкой количества, локализации гиперинтенсивных Т2-очагов демиелинизации и линейного размера максимальных очагов. Для объективизации аксонального поражения ЦНС анализировали состояние гипоинтенсивных Т1-очагов («черных дыр») и степень атрофических процессов (состояние субарахноидального пространства и желудочков головного мозга).

Были проведены диагностические люмбальные пункции 23 больным РС и 38 больным МНМ с последующим анализом уровня клеточно-белкового состава спинномозговой жидкости.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи компьютерной программы STATISTICA.6.1 (США). Использовали параметрические и непараметрические методики: дисперсионный анализ и t-тест Стьюдента, критерии Вилкоксона, Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Различия считали достоверными при достигнутом уровне значимости р<0,05.

Во всех группах больных были выявлены признаки аксональной дегенерации, проявляющейся денервационными феноменами как клинически, так и по данным объективных методов обследования (ЭМГ, ТМС).

К настоящему времени анализ качественных и количественных характеристик аксонального повреждения ЦНС у пациентов с РС в основном сводится к оценке нейровизуализационных изменений. Среди обследованных больных РС наличие T1 «черных дыр» при МРТ было установлено в 28% случаев, регионарной атрофии коры головного мозга - в 46%. При этом получили статистически значимую корреляционную зависимость этих показателей от степени инвалидизации обследованных больных по шкале EDSS (т=0,38 и 0,43; p=0,038 и 0,021 соответственно).

Анализ феномена утомляемости позволил установить, что у 76% пациентов с РС значение суммарного балла по шкале FSS превышало 4, соответствуя наличию «синдрома усталости» [20]. Эти пациенты отличались статистически значимым снижением силы мышцы кисти по результатам тестирования максимального произвольного усилия (p=0,017), а также большей фасилитацией латентного времени и амплитуды ВСПДМ по результатам ТМС (p=0,024). Достоверное увеличение ВЦП на фоне истощения (p=0,032) наряду с отсутствием нарушения надежности нервно-мышечной передачи и отсутствием феноменов ПАО и ПАИ по результатам декремент-теста у данной категории больных позволило предположить преобладание центральных механизмов в формировании феномена усталости скелетных мышц при РС.

Вместе с тем в группе больных с РС в 34,7% случаев были выявлены признаки периферической демиелинизации, влияющие на паттерн типичной клинической и ЭМГ-картины заболевания. Из их числа в 29,2% случаев отмечались ЭМГ-признаки аксонального вовлечения в виде снижения амплитуды М-ответов при стимуляционной и увеличения амплитуды ПДЕ при игольчатой ЭМГ.

При снижении амплитуды М-ответов более 76% от нижней границы нормы у этих больных отмечалось появление клинических признаков невропатии (амиотрофия, снижение рефлексов и слабость), которые коррелировали с выявлением спонтанной активности МВ по данным игольчатой ЭМГ (т=0,31; p=0,027). Наряду с этим в клинико-электрофизиологической картине ММН в 12,3% случаев отмечено наличие признаков центральной демиелинизации, что свидетельствует об общности их патогенеза и подходов к лечению.

Наиболее частым механизмом формирования периферической аксонопатии было вторичное поражение осевого цилиндра нерва на фоне прогрессирования демиелинизирующего процесса, особенно характерное для больных ММН. Клинически это проявлялось развитием мышечной слабости и гипотрофий, достигая 80% при ОВДП и 67% при ХВДП. По данным ЭМГ-исследования, наряду со снижением СРВ отмечалось снижение амплитуды М-ответа в 35% случаев при ОВДП и 61% - при ХВДП, а также выявление спонтанной активности МВ по данным игольчатой ЭМГ в 41 и в 46% при ОВДП и ХВДП соответственно.

Взаимосвязь указанных клинических и нейрофизиологических феноменов у больных ДПНП подтверждалась наличием статистически значимой линейной корреляции степени мышечной гипотрофии и ПФ (r=0,26; p=0,024), гипотрофии и амплитуды М-ответов (r=–0,37; p=0,019). Наряду с этим было выявлено отсутствие корреляционной зависимости степени гипотрофии и СРВ (r=0,08; p=0,375).

По данным катамнеза, измененная СРВ сохранялась до 3 лет после клинического выздоровления. Следует подчеркнуть, что у 2,7% больных ОВДП снижение СРВ было выявлено даже на 3-й день болезни. Однако при тестировании больных ОВДП к 3-й неделе заболевания СРВ было снижено лишь в 22,8% случаев. У больных ХВДП снижение СРВ было отмечено в 100% случаев и имело диффузный и неравномерный по отношению к различным нервам тип распределения. Тщательное ЭМГ-обследование, проведенное в первые дни болезни, выявившее наличие спонтанной активности МВ и перестройки ПДЕ, наряду со снижением параметров СРВ и амплитуды М-ответов у 17,4% пациентов позволило диагностировать вариант ХВДП с острым началом и обосновать раннее присоединение глюкокортикоидной терапии.

Другим патофизиологическим механизмом развития аксонопатии явилось формирование БПВ, в первую очередь у больных ММН (100% - согласно критериям диагностики). БПВ выявлялись также и у пациентов с ОВДП (68%), ХВДП (72%) и даже БАС (71%). Однако в данных группах отмечена достоверно меньшая частота БПВ II степени (падение амплитуды проксимального М-ответа по отношению к дистальному на 50% и более) по сравнению с пациентами с ММН (χ²=137,5; p<0,001).

Выявление БПВ на раннем этапе развития ОВДП служило ЭМГ-подтверждением демиелинизирующей природы заболевания (с последующим присоединением снижения СРВ, белково-клеточной диссоциации в ликворе), что позволило своевременно начать патогенетическую терапию. При этом клиническая значимость БПВ была подтверждена наличием статистически значимой корреляции выраженности амиотрофического синдрома и БПВ II степени как у больных ММН, так и с другими формами демиелинизирующей полинейропатии (т=1,0 и 0,73; p=0,001 и 0,012 соответственно).

Особое внимание было уделено выявлению БПВ в проксимальных сегментах периферических нервов, корешках и участках нервных сплетений путем сопоставления результатов, полученных при анализе поздних ответов (F-волны) и магнитной стимуляции, поскольку традиционное исследование стимуляционной ЭМГ даже методом «inching» было неинформативным. У пациентов с ММН изолированные проксимальные БПВ были выявлены в 23% случаев, при ОВДП - в 28%, при ХВДП - в 20% и при БАС - в 22%. Срединная (по отношению к протяженности периферического нерва) локализация БПВ чаще располагалась вблизи зоны физиологических компрессий, что косвенно указывает на генерализованную «слабость» миелина при демиелинизирующем процессе. Дистальная локализация БПВ была менее характерна для всех групп больных.

Генез развития БПВ у больных с БАС до конца не ясен. Основными теориями являются вторичная деструкция миелина на фоне злокачественного нейронального процесса и присоединение вторичного аутоиммунного компонента [12, 24]. Вместе с тем только анализ БПВ у данной категории больных позволяет косвенно оценить качественный вклад аксонального повреждения в развитие заболевания, поскольку информативность остальных как клинических, так и электрофизиологических критериев снижена за счет процессов прогрессирующей нейрональной дегенерации. У обследованных больных с БАС аналогично отмеченным зависимостям при ММН и демиелинизирующей полинейропатии выявляли тенденцию к корреляции БПВ и клинических проявлений моторного дефицита: мышечных гипотрофий и слабости (т=0,36 и 0,49; р=0,089 и 0,082 соответственно). Особое внимание было уделено клинико-электрофизиологическим характеристикам БАС с преобладанием поражения нижнего мотонейрона (35,6%), который нуждается в тщательном проведении дифференциальной диагностики с ММН, имеющей в отличие от генерализованной болезни мотонейрона благоприятный прогноз.

Выявленные аксональные нарушения у больных с РС, ММН и БАС позволили проследить общие закономерности развития патологического процесса при всех исследованных нозологиях. У всех больных преобладание аксональных нарушений способствовало выявлению особого паттерна клинических и электрофизиологических показателей, отличного от типичного распределения мышечной слабости, гипотрофий, клинически выявляемых фасцикуляций, характеристик амплитуды М-ответов, ПДЕ, спонтанной активности ДЕ и МВ. Демиелинизирующий процесс как в ЦНС, так и периферических нервах и моторных корешках на стадии развивающейся демиелинизации клинически проявляется минимально. Дебют клинической симптоматики обусловлен присоединением вторичной аксонопатии.

«Синдром усталости» у больных с РС наиболее вероятно является отражением нарушения центральных механизмов регуляции мышечных сокращений, что позволяет рассматривать его в качестве проявления вторичного аксонального поражения ЦНС.

Формирование БПВ является универсальным патофизиологическим механизмом развития аксонопатии при ОВДП, ХВДП, ММН и БАС. Высокая частота фокальной демиелинизации периферических нервов оказывает статистически значимое влияние на типичную клиническую и ЭМГ-картину при этих нозологиях. При этом подтверждено наличие особой формы демиелинизирующей полинейропатии - ММН с БПВ в 100% случаев, клинически имитирующей симптоматику поражения нижнего мотонейрона при БАС.

Признаки аксонопатии и периферической демиелинизации у больных с РС и БАС свидетельствуют о возможности распространения иммунопатологического процесса из ЦНС в ПНС. При этом у больных с РС имеются клинико-электрофизиологические признаки периферической демиелинизации диффузного характера, а у больных БАС - преимущественно локального (БПВ).