Сегодня на российском фармацевтическом рынке существует более 15 000 торговых названий лекарств, при этом количество международных непатентованных наименований (МНН) едва достигает 2500 [14, 23]. Непосвященному человеку разобраться с выбором лекарственных средств (ЛС) очень сложно. Иногда не ясно, почему два препарата с одним общим названием отличаются по цене в несколько раз. Если пациент, проигнорировав рекомендации врача, решает купить самостоятельно препарат «подешевле», то может оказаться, что выбранное им ЛС либо не поможет, либо поможет, но в более высоких дозах, став причиной весьма тяжелых и не всегда предсказуемых побочных эффектов. На фармацевтическом рынке существуют оригинальные препараты (бренды) и воспроизведенные (дженерики, или генерики). Обычно оригинальные препараты стоят дороже и производятся известными крупными фармацевтическими компаниями, хотя на российском рынке есть много примеров, когда дженерические препараты превосходят по стоимости оригинальные, да и появляются на российском фармацевтическом рынке по разным причинам раньше.

Как показывают опросы [19], о существовании оригиналов и дженериков и разнице между ними осведомлены примерно 20% пациентов, более 60% врачей и около 75% фармацевтов и провизоров. При этом современные этические нормы и законы требуют адекватного участия пациента и/или его родственников в выборе способа и метода лечения^[1]. Информированное согласие возможно, когда пациент получает все данные о способах лечения в доступной для него форме. В соответствии с Федеральным законом «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»^[2] врачи и фармацевтические работники не вправе предоставлять пациенту «…недостоверную, неполную или искаженную информацию об используемых лекарственных препаратах…». Врач должен знать сам и донести до пациента информацию о существовании более качественного, хотя и более дорогого на первый взгляд способа лечения. А потому вопрос требует более широкого освещения.

Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет [30, 48]. Преимуществами оригинальных ЛС являются: доказанная в крупных рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования имеют многомесячный, а иногда и многолетний период наблюдений, объективные критерии контроля и четкие конечные точки. Кроме того, в клинических исследованиях новых оригинальных препаратов участвует достаточно большое число пациентов. Разработка, синтез, исследование доклинической и клинической эффективности и безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового ЛС - очень дорогостоящий, длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата [11, 16].

Дженерик - это воспроизведенный лекарственный препарат, который имеет тот же состав действующих (активных) веществ и биоэквивалентный оригиналу, но может отличаться от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ и должен размещаться на рынке после окончания срока действия патентной защиты оригинального ЛС. Более низкая стоимость дженериков (хотя на российском рынке встречаются дженерики, которые дороже оригиналов) обусловлена тем, что отсутствуют три этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. Таким образом, около 50% себестоимости дженерика составляет стоимость активной субстанции, другая половина уходит на рекламу и продвижение дженерика. Для того чтобы снизить стоимость препарата, фармацевтические компании, производящие дженерики, либо используют отличную от оригинальной технологию производства, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций с другой степенью очистки. Обычно активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля. Также источниками низкой стоимости дженерических ЛС могут являться: отсутствие клинических исследований вопроизводимого препарата, отсутствие сравнительных клинических исследований с оригиналом, отсутствие изучения профиля безопасности; отсутствие многолетних исследований отдаленных последствий терапии [11, 16]. Очень низкая по сравнению с оригинальным препаратом стоимость дженерика должна настораживать, а не радовать. Это может говорить об использовании устаревшего оборудования или о малоизвестном производителе, в ряде случаев даже о подделке (или заниженной в несколько раз концентрации действующего вещества). Исключением являются только очень старые препараты, выпускающиеся более 50 лет [34].

Замена на дженерики - один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Но не всегда снижение стоимости дженерического препарата оставляет сохранным качество ЛС. В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) введено определение понятия «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем упущен серьезный момент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [2, 22]. Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств»^[3] гласит: «Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры предоставляется информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» [6, 35]. Но публикации клинических исследований какого препарата будут находиться в регистрационном досье дженерика?

Лекарственные препараты, в состав которых входит предшественник дофамина - леводопа, являются «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона (БП). Оригинальный комбинированный препарат мадопар (леводопа+бенсеразид) («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) используется при лечении БП с 1974 г. Мадопар диспергируемый, препарат быстрого действия, впервые был разработан в 1987 г. для удовлетворения потребности больных в жидкой форме леводопы. Данный препарат демонстрирует преимущества у больных паркинсонизмом с затруднениями при глотании или подвергшихся специальным процедурам, например имеющим назогастральный зонд. С 1988 г. стала применяться форма мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система) при любых стадиях заболевания, в том числе у больных с впервые диагностированным паркинсонизмом, которым леводопа назначалась впервые. Мадопар ГСС выгодно отличается от других форм возможностью контроля над ночными проявлениями паркинсонизма. Он может быть успешно применен у впервые диагностированных больных, нуждающихся в леводопе, и у пациентов с выраженными флюктуациями симптомов. Нередко для того чтобы добиться адекватного контроля над симптомами паркинсонизма, приходится назначать одному больному несколько различных форм мадопара, включая стандартную, диспергируемую и мадопар ГСС. В ходе многолетних исследований и по результатам практического применения оригинального комбинированного препарата леводопа+бенсеразид был накоплен значительный клинический опыт, который недостижим для препаратов-дженериков. Лечение мадопаром приводит к более выраженному периферическому ингибированию декарбоксилазы по сравнению с приемом карбидо­пы+леводопы, а при длительном приеме леводопы+бен­серазида демонстрирует улучшение моторной функции и сравнительно лучшее качество жизни больных БП.

В.В. Ряженов и соавт. [17] также отметили клиническую эффективность оригинального комбинированного препарата леводопы+бенсеразида, несколько превосходящую леводопу+карбидопу, и вместе с тем подчеркнули различия в комплаенсе и частоте побочных эффектов, свидетельствующих в пользу мадопара. Важным следует считать и тот факт, что в рассматриваемых стратегиях лечения клиническая эффективность в устранении симптомов БП достигается значительно меньшей дозой леводопы в случае использования оригинального препарата леводопа+бенсеразид. В связи с этим лечение БП комбинированным леводопасодержащим препаратом мадопар является обоснованным, представляется предпочтительным как с клинической, так и с фармакоэкономической точки зрения. Возможные побочные эффекты такой терапии предсказуемы, в большинстве дозозависимы и могут быть достаточно эффективно устранены [3, 17, 24, 29, 31, 37, 39, 41, 42, 45-47]. Опыт работы Центра экстрапирамидных заболеваний показал, что довольно часто замена оригинального препарата дженериком приводит к снижению эффективности лечения БП [21, 32]. На данный момент мадопар уже не единственный существующий на рынке комбинированный препарат леводопы и ингибитора декарбоксилазы бенсеразида.

Большое количество различных фармацевтических компаний производят также дженерики оригинального препарата синемет (в России не представлен), содержащего леводопу+карбидопу. Результаты лечения этими ЛС иногда оказываются противоречивыми, что подтверждается данными сравнительного исследования фармакотерапевтической эффективности препарата наком и его аналогов (не корректно называть их дженериками, так как сам наком оригинальным ЛС не является). В группе пациентов, которые раньше не получали препараты леводопы (de novo), при лечении контрольным препаратом отмечалось более выраженное улучшение состояния по шкалам Хена и Яра и UPDRS. В другой группе пациентов с БП и моторными флюктуациями, уже получавших наком, установлено статистически значимое улучшение в отношении двигательных расстройств и повышение показателей повседневной активности после коррекции суточной дозы леводопы, а также более длительный период действия разовой дозы препарата по сравнению с группой пациентов, получавших аналог [21].

J. Kluznik и соавт. [38] отметили снижение эффективности лечения при переводе пациентов на дженерики. Они рандомизировали на две группы пациентов с шизофренией, шизоаффективными, биполярными расстройствами с психотическими признаками, или атипичными психозами и расстройствами настроения. В исследование включались пациенты, принимавшие оригинальный препарат клозапин, и состояние которых было стабильным в течение последних 5 нед. После оценки исходных параметров пациенты группы А были переведены на дженериковый клозапин и наблюдались в течение 8 нед, прежде чем снова начинали принимать оригинальный клозапин. Пациенты группы B продолжали прием оригинального клозапина в течение первых 8 нед с последующим переводом на дженерический клозапин сроком на 8 нед. У 11,1% пациентов, находившихся на терапии дженерическим клозапином, отмечен рецидив, который характеризовался заметным увеличением позитивных симптомов, усилением тревоги и нарушениями сна. У 24,4% пациентов было зафиксировано клиническое ухудшение при приеме дженерического препарата. Средние баллы по специальным шкалам BPRS (р=0,001) и CGI-I (р=0,008) были значительно хуже у больных, получавших дженерик, по сравнению с баллами пациентов, принимавших оригинальный препарат [25, 38].

Возникает вопрос, полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? Действующее вещество ЛС оригинала и дженерика одно и то же. Дженерики и оригинальные препараты должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой воздействия, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, но они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными, но вовсе необязательно являются таковыми [30, 48].

Биоэквивалентность - это эквивалентность скорости и степени всасывания (биодоступность) оригинала и дженерика в одинаковых по концентрации дозах в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18-24 здоровых, которые однократно принимают дозу изучаемого дженерика (для пролонгированного препарата - 5 суток приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. Согласно российским требованиям, отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться до 20%. Исследование на биоэквивалентность обязательно должно проводиться для всех дженерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность - это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [2, 11, 22]. Не только фармацевтическая биоэквивалентность определяет тождественность оригинального препарата с дженериком, но также и терапевтическая эквивалентность, данные по которой у многих воспроизведенных ЛС отсутствуют. Дженерик терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, только если по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены [30, 48].

Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной дженерической линии возможна только после проведения сравнительных клинических исследований на группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания. В печати неоднократно публиковались яркие примеры по снижению эффективности и переносимости терапии при переводе пациентов с хроническими заболеваниями ЦНС на дженерические препараты. Так, замена оригинальных препаратов дженериками является одной из наиболее острых проблем противоэпилептической терапии. Как показывают многочисленные публикации [26, 27], у препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым относятся противоэпилептические препараты, даже небольшие отклонения в биоэквивалентности дженерика по сравнению с оригинальным препаратом могут привести к значительному снижению эффективности и ухудшению переносимости.

Опрос 301 невролога, работающего в США, установил, что при смене оригинального противоэпилептического препарата на его дженерический аналог 67,8% врачей наблюдали возобновление судорожных приступов, 56% отметили усиление побочных эффектов. Имеется достаточно большое количество сообщений о возобновлении судорог и повышении частоты побочных эффектов при переключении с оригинальных препаратов карбамазепина, вальпроевой кислоты и фенитоина на их дженерики. В ряде контролируемых исследований показано, что при переходе с оригинального карбамазепина на его дженерик наблюдается внезапное возобновление судорожных приступов. Описаны также 11 наблюдений, в которых после замены оригинального ламотриджина на его дженерик контроль над эпилептическими приступами был утрачен. В результате этих исследований в ряде стран приняты решения, ограничивающие перевод с оригинальных протвоэпилептических препаратов на дженерические, а в Германии эта процедура вообще не рекомендуется [16, 20, 28, 33, 36, 43, 44]. Специалисты должны знать о различиях оригинальных препаратов и дженериков и учитывать выявленные фармакокинетические особенности. Исследователи [5, 10, 16, 20] подчеркивают, что более низкая цена дженериковых препаратов не означает низкую стоимость лечения и уменьшение затрат системы здравоохранения, так как потеря контроля над приступами, необходимость повышения дозы дженерика и мониторинга его концентрации, более высокая частота побочных эффектов и проведение мер, направленных на их коррекцию, способствуют значительному повышению стоимости лечения. Это может существенно перекрывать экономию, обусловленную сравнительно низкой ценой дженерика.

Обычная практика в Российской Федерации такова: после регистрации оригинального препарата появляются компании-производители, желающие зарегистрировать и копию, приводя в качестве научного обоснования данные исследований оригинала. При этом упоминается международное непатентованное наименование (МНН), а то что в исследовании использовалось конкретное лекарство, имеющее свое название и, как правило, иную технологию изготовления, умалчивается [2, 18, 22]. Однако, как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с различными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество (одно МНН), могут существенно отличаться по терапевтической эффективности. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но в первую очередь на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата. Следует учитывать не только число больных, достигших в результате лечения улучшения состояния здоровья, но и дозу препарата, которая для этого потребовалась [12, 13, 15].

Количество и качество вспомогательных веществ и примесей далеко не всегда имеют второстепенное значение, и они также должны проходить проверку как минимум на безопасность. Анализ сообщений о нежелательных лекарственных эффектах, связанных с изменениями состава выпускаемого препарата именно за счет вспомогательных веществ, может служить тому подтверждением. Так, увеличенное в 10 раз количество твердых частиц в дженерическом препарате цефотаксим для внутривенного применения становится причиной нарушения микроциркуляции в тканях. Химические примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или из-за его нестабильности, могут спровоцировать нежелательную токсичность дженерика. Хотя оригинальные медикаменты и дженерики должны содержать одни и те же активные компоненты, они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными [1, 4, 9, 40, 49]. Например, состав активного вещества таблеток в препарате-дженерике леводопа+бенсеразид производства компании «Тева» соответствует оригинальному препарату мадопар, однако во вспомогательных веществах есть различия как в качественном составе (замена одних веществ другими), так и в количественном отношении (масса отдельных вспомогательных веществ отличается в несколько раз) [7, 8, 32].

При оценке взаимозаменяемости оригинального и дженерического препаратов внимание часто направлено на вспомогательные вещества, примеси и продукты распада. В частности, для таких хронических дегенеративных заболеваний как БП, замена на дженерик часто обсуждается среди врачей, пациентов и фармацевтов. В исследовании U. Gasser и соавт. [32] для оценки эффективности и безопасности сравнивались фармацевтические качества 7 дженерических продуктов леводопа+бенсеразид с оригинальным препаратом мадопар 125. В результате было обнаружено, что каждый из 7 препаратов-дженериков имел один или два параметра, выходящие за пределы спецификации препарата сравнения (мадопар). Отклонения для активных ингредиентов колебались от +8,4% (для бенсеразида) до –7,6% (для леводопы). В одном препарате-дженерике отмечен избыток продуктов распада (26,5%). Отклонения, выявленные в активных ингредиентах препаратов, могут остаться незамеченными, если пациент сразу начал лечение с дженериковой формы, однако есть вероятность возникновения нежелательных последствий при переводе на дженерик после длительной терапии оригинальным препаратом. Продукты распада также могут представлять проблему в отношении безопасности. Подобные вопросы должны побудить к осторожности при назначении дженериков препарата мадопар. Качество наполнителей и вспомогательных веществ ЛС имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Полученные данные также являются однозначным поводом к дальнейшим, более всесторонним и всеобъемлющим фармацевтическим и клиническим исследованиям в данной области. Недопустимо просто переносить материалы об эффективности и безопасности оригинальных препаратов на воспроизведенные лекарства [1, 2, 4, 11, 12, 18].

Таким образом, переход с оригинального на дженерический препарат может иметь непредсказуемые последствия для больного. Лекарственные препараты, содержащие одно и то же действующее вещество, могут различаться по технологии их производства, составу вспомогательных веществ и оболочки, продуктам распада и ряду других факторов, а потому не могут рассматриваться как абсолютно эквивалентные. Кажущаяся экономия средств при замене оригинального препарата на дженерик может привести к повышению частоты и утяжелению симптомов, снижению переносимости терапии и качества жизни больных и повлечь за собой значительное увеличение затрат системы здравоохранения и общества в целом. Понятие о взаимозаменяемости оригинального и воспроизведенного препарата на сегодняшний день является спорным и малоизученным вопросом. При назначении лекарственного препарата любому врачу хотелось бы быть абсолютно уверенным в том, что терапевтическая эффективность и безопасность выбранного средства соответствует существующим представлениям, но при замене оригинала дженериком, в большинстве случаев, такой уверенности нет. Поэтому при выборе между оригинальными препаратами и воспроизведенными предпочтение по возможности следует отдавать именно оригинальным препаратам.