Деменции позднего возраста (ДПВ), наряду с другими хроническими неинфекционными заболеваниями, являются глобальным вызовом для системы здравоохранения. В настоящее время в мире насчитывается около 35,6 млн больных ДПВ [1]. По расчетам [2], основанным на данных сплошных обследований пожилых в Москве [3], число больных с ДПВ в РФ может составлять около 1,1 млн. В настоящее время существует тенденция к росту численности больных с этой патологией, обусловленная как ростом ее выявляемости, так и постарением населения. По имеющимся прогнозам, к 2030 г. общее число больных ДПВ в мире достигнет 65,7 млн, а к 2050 г. — 115,4 млн человек [1]. В РФ к 2020 г. число больных с ДПВ составит около 1,4 млн человек, что сравнимо с числом учтенных больных шизофренией [2]. «Бремя деменции» для мировой экономики в 2010 г. составляло 604 млн долларов США [1]. Для Р.Ф. медицинские затраты на деменцию (без стоимости лекарств) в 2005 г. составляли не менее 75 млрд рублей [4].

Приведенные данные отражают медико-социальную значимость поиска эффективных и безопасных методов терапии ДПВ. Основные усилия исследователей сосредоточены в области лечения болезни Альцгеймера (БА), так как это состояние формирует 70—90% случаев ДПВ [1]. В литературе выделяются следующие стратегии терапии БА: холинергическая, глутаматергическая, нейропротективная, гормональная, противовоспалительная, антиамилоидная [5]. Из них клиническое применение нашли холинергическая (основана на применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы — ИАХЭ центрального действия и глутаматергическая (основана на применении мемантина) стратегии, рекомендованные национальными клиническими руководствами многих европейских стран [6].

Считается, что ИАХЭ являются препаратами выбора при легкой и умеренной деменции в связи с БА [7], а мемантин — при умеренной и тяжелой деменции в связи с БА [7—9]. Это мнение основано, в первую очередь, на данных рандомизированных контролируемых исследований, продемонстрировавших, что ИАХЭ вызывают улучшение когнитивных функций при легкой и умеренной (но не тяжелой) деменции, являющейся следствием БА, а мемантин — при умеренной и тяжелой (но не легкой) деменции.

Однако при проведении фармакотерапии пациентам пожилого и старческого возраста существенна не только эффективность препарата, но и его переносимость. Известно, что лечение ИАХЭ нередко сопровождается побочными эффектами, независимо от стадии деменции у пациента. Так, по данным работы J. Buckley и S. Salpeter [7], ИАХЭ в сравнении с плацебо имеют в 2—5 раз больший риск побочных эффектов. Наиболее серьезные из них — потеря массы тела, общая слабость и синкопальное состояние. Риск серьезных побочных эффектов ИАХЭ выше у пациентов старше 85 лет. В работе G. Alva и соавт. [10] было показано, что, по результатам обзора информации, представленной производителями, в 2—8% случаев причиной прекращения терапии ИАХЭ является тошнота, в 1—5% случаев — рвота. На фоне приема ИАХЭ нередко наблюдаются головокружение, потеря аппетита и диарея. Сходные данные о частоте выраженных гастроинтестинальных побочных эффектов галантамина, донепезила и ривастигмина представлены в одном из фармакоэпидемиологических исследований [11] и в метаанализе [12].

Поскольку пожилые пациенты в связи с мультиморбидным характером патологии часто оказываются в ситуации мотивированной полипрагмазии, для препарата базисной терапии деменции важен низкий потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения фоновых соматических заболеваний, которые чаще всего получают данные больные. Между тем, по информации из Национального регистра врачебных назначений Франции [13], 44% пациентов с БА одновременно с ИАХЭ получают препараты, урежающие сердечный ритм. В то же время переносимость мемантина у пациентов с БА значительно лучше, чем переносимость ИАХЭ. По данным G. Alva и соавт. [10], выраженные побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, спутанности, требующие отмены препарата, наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Частота побочных эффектов на фоне приема мемантина сопоставима с таковой при приеме плацебо. Мемантин не обладает сколько-либо значимым потенциалом лекарственного взаимодействия.

Из всего изложенного следует, что для ряда пациентов с легкой деменцией в связи с БА (не переносящих ИАХЭ, получающих препараты, обладающие неблагоприятным взаимодействием с ИАХЭ, находящихся в возрасте старше 85 лет) применение мемантина является единственной доступной возможностью базисной терапии деменции, несмотря на меньшую краткосрочную эффективность данного препарата в сравнении с ИАХЭ. Кроме того, приведенные данные о сравнительной эффективности ИАХЭ и мемантина относятся в основном к сенильному типу Б.А. При пресенильном типе БА некоторые исследователи [5], напротив, рекомендуют назначение мемантина уже на стадии легкой деменции в связи с очевидной неэффективностью монотерапии ИАХЭ.

Несмотря на доказанную эффективность мемантина, фактический охват больных с ДПВ терапией данным препаратом незначителен. Так, в психоневрологических диспансерах Москвы мемантин получают не более 5% учтенных пациентов с деменциями [4]. В выборке резидентов домов престарелых в Италии численностью 2215 человек с распространенностью деменции 50,7% мемантин был назначен лишь одному больному [14]. В целом по РФ терапию препаратами с доказанной эффективностью (мемантин либо ИАХЭ) получают не более 1,6% больных с деменцией [2]. Повышение экономической доступности терапии мемантином за счет внедрения в практику высококачественных дженериков наряду с другими стратегиями (психообразовательная работа с родственниками, образовательные мероприятия для врачей) может привести к улучшению данной ситуации.

Меманталь является одним из дженериков мемантина, клиническая эффективность которого при БА продемонстрирована в работе В.А. Куташева и А.С. Самсонова [15]. Доказательства терапевтической эквивалентности меманталя оригинальному мемантину при легкой и умеренной деменции в связи с БА в доступной литературе отсутствуют.

Цель настоящего исследования — сравнительная оценка терапевтической эффективности меманталя и акатинола мемантина у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА, ранее не получавших препараты базисной терапии деменции, в условиях, приближенных к обычной клинической практике, т. е. при индивидуальном подборе дозы — от 5 до 20 мг в сутки в зависимости от переносимости лечения. Кроме того, целью работы была также оценка переносимости и безопасности применения меманталя в сравнении с оригинальным мемантином у пожилых пациентов.

Рандомизированное контролируемое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов меманталь и акатинол мемантин при БА было проведено на базе Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Исследование проводилось в период с декабря 2014 г. по июль 2015 г. с одобрения локального этического комитета.

В исследование были включены 50 дееспособных пациентов с легкой либо умеренной деменцией при БА, которые ранее не получали мемантин и ИАХЭ. Диагноз деменции при БА устанавливался в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Тяжесть деменции определялась по шкале Clinical Dementia Rating (CDR) [16].

Критерии включения пациентов в исследование были следующими: диагноз БА (с ранним или поздним началом), установленный по критериям МКБ-10; пациент ранее не получал препараты базисной терапии деменции, а именно, мемантин либо зарегистрированные в РФ для лечения деменции альцгеймеровского типа ИХЭА (ривастигмин, галантамин, донепезил); пациент не включался в другие клинические исследования в течение 3 последних месяцев; наличие ухаживающего лица, способного обеспечить выполнение протокола; оценка когнитивных функций по шкале MMSE 11—23 балла; оценка тяжести деменции по шкале CDR 1 или 2 балла. В исследование не включались пациенты с судорожными приступами в анамнезе; обострением хронических соматических заболеваний; острым нарушением мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмой или инфарктом миокарда, перенесенными менее 6 мес назад; алкогольной зависимостью или систематическим употреблением алкоголя, а анамнезе; деменциями, обусловленными другими заболеваниями, кроме БА, в том числе с сосудистой деменцией.

Пациенты были рандомизированы в две группы: 25 пациентам 1-й группы назначался оригинальный мемантин, 25 пациентам 2-й группы — меманталь.

В обеих группах в течение 1-го месяца исследования доза оригинального мемантина либо меманталя титровалась ухаживающим лицом в соответствии с рекомендациями производителя (5 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, 10 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, 15 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, далее 20 мг 1 раз в сутки утром). В случае ухудшения психического или физического состояния пациента после очередного увеличения дозы дальнейшая титрация не проводилась, а пациент возвращался на предыдущую ступень титрации и далее принимал препарат в этой же дозе. После 28-го дня пациенты продолжали лечение оригинальным мемантином либо меманталем в дозе, достигнутой к этому моменту, вплоть до завершения исследования либо до его досрочного прекращения.

Общая длительность исследования составляла 24 нед, с визитами в конце 1-го (Д28), 3-го (Д84) и 6-го (Д168) месяцев.

Глобальная оценка тяжести деменции проводилась по шкале CDR, уровень когнитивного функционирования оценивался по шкале MMSE [17], выраженность поведенческих и психотических симптомов у пациентов и дистресса у ухаживающего лица — по опроснику Каммингса NPI (NPI-F и NPI-D соответственно) [18], сохранность инструментальной активности в повседневной жизни по опроснику IADL [19].

Для контроля безопасности терапии при каждом визите проводились измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений, определение глюкозы в капиллярной крови натощак экспресс-методом, регистрация нежелательных явлений со слов ухаживающего лица и пациента.

В ходе исследования не допускалось назначение ИАХЭ центрального действия, а также препаратов, обладающих ноотропным или нейропротективным эффектами. Допускалось использование любых препаратов, показанных для лечения фоновой соматической патологии. Назначение и отмена психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) не ограничивалось, однако каждый случай их первичного назначения, отмены или коррекции дозы подлежал отдельной фиксации и анализу.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных методов описательной статистики. Для оценки достоверности различий использовался непараметрический критерий Уилкоксона с 95% доверительным интервалом.

Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Из представленных данных видно, что группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим показателям. Выраженность когнитивного снижения, поведенческой и психотической симптоматики, нарушений повседневной активности соответствовала критериям включения. В обеих группах преобладали женщины (1-я группа — 60,0%, 2-я группа — 56,0%) и пациенты с БА с поздним началом (1-я группа — 80,0%, 2-я группа — 84,0%), что соответствует современным представлениям об эпидемиологии БА.

У большинства включенных в исследование пациентов с умеренной деменцией клиническая картина соответствовала классическому представлению о лакунарной сенильной деменции, с ведущей ролью грубых амнестических расстройств, при относительной сохранности речи, праксиса, гнозиса и «фасада» способности к общению. У пациентов с умеренной деменцией при БА с ранним началом отмечались достаточно выраженные нарушения как в сфере памяти, так и в сферах речи, праксиса и гнозиса, сочетающиеся с эмоционально-волевыми расстройствами в виде апатии.

У пациентов с легкой деменцией клиническая картина определялась сочетанием собственно дисмнестических расстройств (выраженных в меньшей степени, чем при умеренной деменции) и характерологических изменений по типу «сенильной психопатизации» — появлением или заострением таких черт, как злопамятность, мелочность, жадность, эгоцентризм, гипопаранойяльная настроенность к окружающим (не достигающая формирования бредовых идей ущерба и отношения, как при умеренной деменции).

Поведенческие и психотические симптомы деменции у пациентов при БА с ранним началом были представлены только апатией. У пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии легкой деменции наиболее часто отмечались нарушения сна (бессонница, инверсия суточного ритма), повышенный аппетит с тягой к употреблению сладкой пищи, тревожность, гипотимия и раздражительность, а на стадии умеренной деменции — эпизоды спутанности с бессонницей, возбуждением и ложными узнаваниями, агрессия, бредовые переживания ущерба и отношения. Поводом к назначению психотропных средств наиболее часто служили бессонница, эпизоды спутанности и агрессия.

Инструментальная активность в повседневной жизни у пациентов с легкой деменцией характеризовалась нарушениями способности к самостоятельному совершению покупок, распоряжению деньгами, пользованию телефоном при сохранности более простых действий (прием лекарств, стирка, уборка, приготовление пищи). У пациентов с умеренной деменцией возникала необходимость в помощи родственников и при выполнении простых домашних дел, но функциональные нарушения не достигали степени полной несостоятельности.

Из фоновых соматических заболеваний наиболее часто отмечались артериальная гипертензия (у 32% пациентов 1-й группы, 36% пациентов 2-й группы), сахарный диабет 2-го типа (у 20 и 28% пациентов соответственно), а также хроническая патология органов пищеварения в стадии ремиссии. Повышенные значения АД и гипергликемия отмечались у части пациентов и на момент включения в исследование. Все пациенты с соматической патологией до лечения в течение исследования продолжали ранее назначенное им медикаментозное лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики по поводу артериальной гипертензии, пероральные антидиабетические средства, статины).

Психотропные средства получали 36% пациентов 1-й группы и 44% пациентов 2-й группы. Среди нейролептиков использовались галоперидол (0,5—2,0 мг/сут), промазин (25—75 мг/сут), кветиапин (25—100 мг/сут), рисперидон (0,5—2,0 мг/сут), среди транквилизаторов — диазепам (2,5—5,0 мг/сут), нитразепам (5 мг/сут).

К концу 4-й недели исследования целевая доза мемантина (или меманталя) в 20 мг/сут была достигнута у 64% пациентов 1-й группы и 68% пациентов 2-й группы. Прекращение титрации дозы у остальных пациентов было мотивировано такими побочными эффектами терапии, как возбуждение, головная боль и головокружение. После возвращения на предыдущую ступень титрации данные побочные эффекты разрешались в течение 7—10 дней и не служили поводом к выбыванию пациентов из исследования.

Динамика показателей эффективности терапии в ходе исследования отражена в табл. 2.

Из представленных в табл. 2 данных видно, что в обеих группах к концу 6-го месяца терапии отмечалось незначительное, но статистически достоверное снижение выраженности когнитивного дефицита. При этом ни у одного пациента не было зарегистрировано изменения глобальной оценки тяжести деменции по шкале CDR. Следует отметить, что у всех пациентов с деменцией при БА с ранним началом за время исследования отмечалось незначительное (на 1—2 балла по шкале MMSE) нарастание выраженности когнитивного дефицита, что соответствует существующим представлениям о курабельности этого подтипа БА. У 9 из 13 пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии легкой деменции в 1-й группе и у 8 из 11 аналогичных пациентов во 2-й группе было отмечено незначительное (на 1—2 балла) увеличение общей оценки по шкале MMSE за счет улучшения выполнения субтестов «ориентировка», «концентрация внимания и счет», «отсроченное воспроизведение». Такая же динамика была отмечена у 4 из 7 пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии умеренной деменции в 1-й группе и у 6 из 10 пациентов во 2-й группе. Статистически достоверных межгрупповых различий обнаружено не было, что свидетельствует об одинаковом действии меманталя и оригинального мемантина на выраженность когнитивного дефицита.

Выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции (показатель NPI-F) в обеих группах достоверно снизилась уже к концу 3-го месяца лечения. Достигнутое улучшение сохранялось вплоть до завершения исследования. Достоверных межгрупповых различий в динамике показателя NPI-F выявлено не было. Наиболее заметное улучшение у пациентов с легкой деменцией отмечалось по показателям «раздражительность/эмоциональная лабильность» и «депрессия/дистимия/дисфория», а у пациентов с умеренной деменцией — по показателям «апатия», «агрессия» и «бред».

Случаев, когда назначение психотропных средств потребовалось пациентам, ранее их не получавшим, ни в 1-й, ни во 2-й группе не отмечалось; 3 пациентам 1-й группы и 2 пациентам 2-й группы ранее назначенные нейролептики были отменены в связи с уменьшением тяжести поведенческих и психотических симптомов. Таким образом, как оригинальный мемантин, так и меманталь в одинаковой степени снижали выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и уменьшали потребность в психотропных средствах.

Достоверной динамики показателя NPI-D (дистресс ухаживающего лица) ни в 1-й, ни во 2-й группе в течение исследования отмечено не было, что не соответствует данным литературы [4] о способности мемантина уменьшать «бремя болезни» для родственников. Мы связываем это несоответствие с низким исходным значением показателя, что обусловлено сравнительно большим удельным весом пациентов с легкой деменцией (52% в 1-й группе, 44% во 2-й группе) в нашей выборке.

Уже к концу 3-го месяца исследования у пациентов обеих групп отмечалось достоверное улучшение уровня активности в повседневной жизни (показатель IADL), сохранившееся и к моменту завершения исследования. Наиболее заметная положительная динамика отмечалась по доменам «поддержание порядка в доме» и «прием лекарств». Достоверных межгрупповых различий в динамике инструментальной активности в повседневной жизни выявлено не было.

Динамика показателей безопасности проведенной терапии в ходе исследования отражена в табл. 3.

Как видно из приведенных данных, статистически достоверных изменений артериального давления и гликемии ни у пациентов, получавших оригинальный мемантин, ни у пациентов, получавших меманталь, за все время исследования зарегистрировано не было. Нежелательные лекарственные реакции были представлены следующими состояниями: у 6 пациентов 1-й группы и 4 пациентов 2-й группы — головная боль, у 7 пациентов 1-й группы и 8 пациентов 2-й группы — запор, у 1 пациента 1-й группы и 1 пациента 2-й группы — головокружение, у 1 пациента 1-й группы и 2 пациентов 2-й группы — симптомы ОРВИ, у 10 пациентов 1-й группы и 11 пациентов 2-й группы — ажитация на этапе титрации дозы. Перечисленные состояния, за исключением ажитации, по мнению врачей-исследователей, не были связаны с приемом изучаемых препаратов. Однако следует отметить, что в литературе [10] головная боль и головокружение расцениваются как наиболее частые побочные эффекты мемантина. Случаев госпитализации, серьезных нежелательных явлений ни в 1-й, ни во 2-й группе отмечено не было. В целом терапию участники исследования переносили хорошо, при этом различий в безопасности между оригинальным мемантином и меманталем выявить не удалось.

Динамика состояния больных, лечившихся как меманталем, так и оригинальным мемантином, соответствует представлениям о возможных эффектах мемантина при деменции в связи с БА, отраженным в ранее опубликованных работах [7, 9, 10]. Нам представляется, что среди отмеченных в исследовании эффектов мемантина наиболее клинически значимыми являются улучшение когнитивных функций и снижение выраженности поведенческих и психотических симптомов деменции у пациентов с легкой деменцией в связи с БА, так как данная категория пациентов является наиболее сохранной, а улучшение их состояния ведет к существенному уменьшению «бремени болезни» для родственников и общества в целом как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Полученные нами результаты обосновывают целесообразность назначения мемантина пациентам с легкой деменцией в связи с БА, плохо переносящим ИАХЭ.

Таким образом, в настоящем исследовании установлены терапевтическая эквивалентность оригинального мемантина и меманталя, а также отсутствие различий в спектре и частоте побочных эффектов данных препаратов. С учетом фармакоэкономического аспекта применение меманталя в клинической практике позволит повысить доступность базисной терапии деменций без потери ее клинической эффективности.

К методическим ограничениям настоящего исследования можно отнести сравнительно малый размер выборки, который может быть недостаточен для выявления тонких различий в эффективности и безопасности исследуемых препаратов, а также тот факт, что при наборе пациентов в исследование не проводилась нейровизуализация. Последнее могло привести к накоплению в выборке «недовыявленных» случаев сосудистой деменции, при которой эффективность мемантина может отличаться от таковой при Б.А. Тем не менее, по нашему мнению, возможные эффекты данных методических ограничений вряд ли были клинически значимы.

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие выводы: меманталь по основным показателям эффективности у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА терапевтически эквивалентен оригинальному мемантину; безопасность терапии меманталем и оригинальным мемантином у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА существенно не отличается; применение мемантина или меманталя целесообразно у пациентов с легкой деменцией при БА, плохо переносящих ИАХЭ центрального действия.