Мигрень — вид головной боли (ГБ) с четкими гендерными различиями, в том числе по распространенности [1—3]. В репродуктивном возрасте у женщин заболевание встречается в 2—3 раза чаще [1, 3—5]. Отмечается [1] большая представленность у женщин мигрени без ауры. Длительность и число приступов, интенсивность цефалгии и выраженность сопровождающих симптомов у женщин также больше по сравнению с мужчинами [1, 6, 7]. Это, вероятно, обусловливает частую обращаемость женщин к врачу в связи с ГБ и назначение им на 40% больше препаратов по поводу цефалгии [7]. Показано, что у подавляющего числа женщин наблюдается развитие хронической и рефрактерной мигрени [8].
Циклические гормональные колебания — важный фактор, определяющий выраженность разных болевых синдромов у женщин, особенно Г.Б. Различные периоды жизни женщины (менархе и менструация, беременность, лактация, менопауза) сопровождаются изменением частоты и характера приступов мигрени [4, 5, 9, 10]. Эти же клинические особенности течения болезни определяются при приеме гормональных препаратов (противозачаточные средства или заместительная гормональная терапия), что связано с изменением гормонального статуса, в том числе уровня половых гормонов [5, 11, 12]. Так, около 60% пациенток отмечают четкую связь между приступами мигрени и началом менструации [12, 13].
Еще в XX веке было показано колебание уровня репродуктивных гормонов (эстроген и прогестерон), регулируемых гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой, в разные периоды как менструального цикла [14], так и беременности, лактации и менопаузы [10]. Половые стероидные гормоны в женском организме вырабатываются в незначительных количествах до пубертатного возраста, после наступления которого эстрогенпродуцирующая активность яичников резко возрастает. Эстрогены совместно с прогестероном способствуют сохранению беременности.
Взаимосвязь ГБ и гормонального статуса до конца не ясна и во многом противоречива. Некоторые авторы назвают это «эстрогеновым парадоксом» [5, 15, 16]. Так, женский организм содержит большее количество репродуктивных стероидов, однако мигрень чаще отмечается именно у женщин. Резкое снижение уровня эстрогена служит триггером мигренозного приступа [5, 11, 14]. Это явление наблюдается перед менструацией, в I триместре беременности, сразу после прекращения беременности, в перименопаузе и во время короткого периода перерыва приема оральных контрацептивов [5, 12, 16—18]. Напротив, повышение уровня эстрогена вызывает урежение приступов мигрени, что отмечается со II триместра беременности, достигая максимума к концу III триместра [4]. С другой стороны, прием оральных контрацептивов или заместительной терапии, содержащей эстроген, приводит к учащению болевых атак [5, 11], а период относительной гормональной стабильности во время менопаузы, когда выработка репродуктивных стероидов приостанавливается, характеризуется редкими и менее интенсивными приступами мигрени или их отсутствием [12, 18, 19].
ГБ — одна из самых частых жалоб во время беременности у подавляющего числа женщин, наиболее частой причиной цефалгии является мигрень без ауры [1, 5, 20]. Около 80% пациенток отмечают существование мигрени до беременности, у 1,3—16,5% женщин заболевание возникает в этот период впервые [20—23]. Примерно в 7% случаев характер цефалгии вторичный [20].
Особенностями мигрени во время беременности является улучшение течения в 50—80% случаев, чаще наблюдаемое во II и III триместре [11, 20, 21, 24—26]. Во время I триместра уровень эстрогена снижается, что влияет на частоту и интенсивность мигренозных приступов, с 10—12-й недели отмечается его достаточное количество и урежение приступов мигрени, которые становятся менее интенсивными и продолжительными [4, 10, 11, 17, 20, 24]. В III триместре уровень эстрогена, как правило, максимальный и стабильный, что у многих пациенток соотносится с отсутствием болевых атак [4, 10, 11, 20]. Отметим, что описанная динамика течения болезни отмечается при мигрени без ауры [4], в том числе и полное отсутствие болевых приступов на протяжении всей беременности [25]. Также показано, что во II и III триместрах болевые атаки наблюдаются значительно реже или не возникают при существовании заболевания до беременности [20, 27], особенно менструальной мигрени [10, 17, 26—28].
Эстроген является нейромодулятором, влияющим на многие процессы в организме человека: регуляцию опиоидной системы, секрецию мелатонина, освобождение пролактина, изменение уровня простагландина и нейротрансмиттеров, в том числе катехоламинов, серотонина и эндорфинов [11]. При снижении уровня репродуктивного гормона увеличиваются как чувствительность тригеминального рецепторного поля и усиление восприятия боли, так и церебральная вазоактивность серотонина. Происходит повышение сенситивности эстрогеновых рецепторов гипоталамических нейронов [11]. Большая встречаемость мигрени у женщин связана не только с влиянием женских половых гормонов, но и более низкими болевыми порогами, в том числе во время менструации и беременности [29, 30].
Для мигрени с аурой характерно персистирование болевых приступов, возможно возникновение впервые этого заболевания во время беременности [4, 5, 11, 12, 17, 22, 23, 29, 31, 32], чаще в I триместре [5, 17]. Особенностями ауры в гестационный период являются большая длительность (в среднем около 1 ч), сложный «рисунок» и чаще отмечаемые сенсорный и дисфазический характер этих нарушений [22], кроме того, возможно отсутствие последующей цефалгии [4, 22].
Течение мигрени во время беременности не всегда благоприятно: у 21—28% женщин сохраняется болевой паттерн на протяжении всей беременности [17, 33], у 4—8% (по некоторым данным, до 15%) — ухудшается течение заболевания [16, 17, 20, 21, 31, 34, 35]. Кроме того, при исследовании более 1000 женщин во время беременности в 4% случаев было показано изменение характера мигренозной боли [20]. При этом большинство беременных с подобным течением мигрени не получали адекватной превентивной терапии [2, 20, 35].
Применение лекарственных средств при беременности — одна из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических ограничений обширные клинические исследования у беременных не проводятся [36], а имеющиеся данные противоречивы. Основная информация может быть получена из про-, ретроспективных и когортных исследований и опросов.
В России проблема правильного применения лекарственных средств во время беременности осложняется отсутствием классификации их безопасности в период гестации, а имеющаяся крайне малая информация не систематизирована и труднодоступна. В инструкциях по применению препаратов в большинстве случаев предлагают использовать их в период беременности только в том случае, если «польза превышает риск», хотя оценить это соотношение, не зная вероятности нежелательного воздействия препаратов на плод, не всегда легко.
Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах были разработаны классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств, США), FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige — Фармацевтическая Специальность в Швеции) и ADEC (Australian Drug Evaluation Committee — Австралийский комитет по оценке лекарственных средств) [37]. Причем между ними существует много разногласий, в том числе в определении категорий риска.
Наиболее распространенным во многих странах, в том числе России, является упрощенный вариант классификации FDA. Он включает пять категорий препаратов в зависимости от наличия или отсутствия потенциального риска для плода при приеме: «А» (англ. absent — отсутствие) — отсутствие риска; «В» (англ. best — лучшие) — нет доказательств риска; «С» (англ. caution — осторожность) — риск не исключен; «D» (англ. dangerous — опасные) — риск доказан; «Х» — противопоказаны при беременности [37, 38]. Например, к категории «В» относят парацетамол, к «С» — препараты из группы антидепрессантов и противопаркинсонические средства, к «D» — диазепам и диклофенак, а к «Х» — карбамазепин, обладающий наибольшим тератогенным влиянием [5, 39].
Категории риска, разработанные FDA, приводятся в настоящее время в отечественном Государственном реестре лекарственных средств, «Справочнике лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача» и описаниях препаратов [36]. Наиболее распространенными источниками информации о безопасности препаратов в России являются справочник лекарственных средств и инструкция от производителя и в меньшей степени — информация, полученная из рецензированной медицинской литературы и руководств. В других странах этим целенаправленно занимаются различные некоммерческие организации, осуществляющие сбор, анализ, систематизацию и дальнейшее широкое распространение результатов клинических исследований, например Кокрановское сообщество.
Несмотря на то что головная боль является одной из самых частых жалоб у подавляющего числа беременных, необходимо в первую очередь исключить вторичный характер цефалгии, даже при ее длительном существовании до этого и особенно при возникновении впервые во время беременности (табл. 1). Особое внимание следует обращать на изменение характера и частоты боли, провоцирующих факторов и сопровождающих симптомов, возникающих во время беременности [28, 40]. Для исключения вторичной природы головной боли (в 3,5—7% случаев [20, 21]) проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, в том числе диффузионно-взвешенный, FLAIR и GRE режимы, МРТ сосудов головного мозга (артериальный и венозный режимы, включая исследование венозных синусов) или мультиспиральную компьютерную ангиографию, и дуплексное сканирование магистральных сосудов головы [15, 22, 29, 31, 41—44].
Во время беременности и послеродового периода повышается риск возникновения тромбоза венозных синусов и церебральных вен [4, 28, 31, 42, 45—47]. Вероятность тромбозов у беременных в 10 раз выше по сравнению с небеременными того же возраста [46]. Это объясняется тем, что в этот период возникает физиологический сдвиг в сторону гиперкоагуляции с увеличением числа прокоагулянтных факторов и снижением фибринолитической активности, что в дальнейшем способствует снижению послеродовой кровопотери. Отличительная особенность церебральных венозных синус-тромбозов — примерно в 75% случаев развивается тромбоз нескольких синусов и наиболее частой комбинацией является тромбоз верхнего сагиттального и латерального синусов [45]. У 30—40% пациентов в патологический процесс вовлекаются одновременно не только синусы, но и церебральные вены [46]. Клиническая картина этого патологического состояния имеет широкий спектр проявлений, зависит от протяженности, локализации, активности тромботического процесса и степени развитости коллатерального кровообращения и чаще наблюдается в III триместре беременности или сразу после родов [45]. Диагноз устанавливается на основании результатов МР-ангиографии, главным образом при использовании венозного режима, или спиральной компьютерной томографии, позволяющей визуализировать венозную систему.
Клинические проявления артериовенозной мальформации сосудов головного мозга у беременных могут имитировать симптомы мигрени с аурой [28].
Непростой задачей во время беременности является дифференциальный диагноз мигрени с аурой с преходящими неврологическими расстройствами без алгических симптомов и транзиторной ишемической атакой [4, 22, 25, 29], особенно если первичные ГБ возникли впервые во время беременности [4]. Среди возможных причин преходящих очаговых неврологических расстройств у женщин во время гестационного периода отмечают мигрень с аурой (до 76%), транзиторную ишемическую атаку, инсульт, рассеянный склероз и парциальную эпилепсию [22, 25, 29, 43]. При мигрени с аурой возникновение фокальных симптомов чаще наблюдается в III триместре, что совпадает с периодом гиперкоагуляции во время беременности [29].
Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (англ. reversible cerebral vasoconstriction syndrome), проявляющийся многократными повторными эпизодами громоподобной ГБ в течение от 1 до 6 нед, может иметь как первичный, так и вторичный характер [41, 42, 47]. В обоих случаях типичный признак — сегментарная или мультифокальная вазоконстрикция церебральных артерий [41, 42]. Беременность и послеродовой период рассматривают среди возможных причин вторичного синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции [41]. При МР-ангиографии (высокочувствительный и специфичный диагностический метод при этой патологии) множественный спазм проявляется в виде картины «связки сосисок» или «четок» по ходу церебральных сосудов [47]. В диагностически неясных случаях МР-ангиография в динамике значительно повышает вероятность обнаружения типичной нейровизуализационной картины этого патологического состояния. Для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями рекомендуется также использовать МРТ головного мозга (в том числе диффузионно-взвешенный режим) и МР-ангиографию в венозном режиме [41, 47].
Согласно последним исследованиям, мигрень во время беременности является одним из факторов риска ишемического инсульта, который чаще наблюдается при мигрени с аурой, поэтому необходимы тщательное обследование и дальнейшее наблюдение женщин с этим заболеванием на протяжении всего гестационного периода [12, 15, 28]. Только после исключения вторичного характера ГБ во время беременности возможны постановка диагноза мигрени и определение оптимальной тактики ведения пациентки.
Некоторые заболевания, вызывающие головную боль во время беременности: тромбоз церебральных венозных синусов; артериовенозная мальформация; опухоль головного мозга; инсульт, транзиторная ишемическая атака; субарахноидальное кровоизлияние; синдром обратимой церебральной вазоконстрикции; преэклампсия, эклампсия; рассеянный склероз; хориокарцинома; идиопатическая внутричерепная гипертензия; васкулит; менингит [20, 35, 42].
Поведенческие рекомендации — важный и необходимый этап при ведении беременных с мигренозными приступами. Нередко соблюдение достаточно простых правил и изменение стиля жизни значительно урежает болевые атаки во время беременности, независимо от применения других методов лечения цефалгии. Это подразумевает полноценный сон, частый прием пищи, соблюдение режима труда и отдыха, по возможности избегание стрессорных факторов и чрезмерных перегрузок. Важным моментом является выявление и дальнейшая минимизация событий, провоцирующих приступы цефалгии. В частности, при выявлении определенных продуктов в качестве триггеров мигренозного приступа необходимо полностью исключить их из рациона.
Соблюдение указанных поведенческих рекомендаций позволяет существенно повысить эффективность проводимого лечения и качество жизни беременных с мигренью.
Различные методы нелекарственной терапии показаны при регулярных эпизодах цефалгии во время беременности (см. табл. 1), причем адекватное использование нефармакологических стратегий может значительно помочь беременным с мигренозными приступами. Психотерапия, биологическая обратная связь и релаксационные техники применяются с целью профилактики болевых атак или уменьшения выраженности уже развившегося мигренозного приступа [15, 16, 31, 35]. В частности, регулярное использование биологической обратной связи во время беременности позволяет на 50—79% снизить частоту существующих болевых атак [35]. Эти методы направлены на поддержание психологических механизмов контроля боли, включая когнитивные и аффективные факторы, предрасполагающие и сопровождающие эпизоды цефалгии. Использование указанных подходов может не только снизить частоту и выраженность ГБ, но и уменьшить степень общей дезадаптации беременных с мигренозными приступами. Некоторые авторы указывают на пользу местного прикладывания к области боли пакета со льдом во время приступа [5, 24, 28, 48]. Несмотря на противоречивые данные об эффекте и противопоказаниях иглорефлексо-, физиотерапии, остеопатии и массажа во время беременности, эти методы могут быть полезными у ряда пациенток с мигренью [15, 31].
Любая фармакотерапия в период беременности должна быть четко и строго обоснованной. Лечение мигрени в целом основано на индивидуальном подходе, учитывающем частоту, интенсивность боли и сопровождающих симптомов, длительность приступов и степень дезадаптации пациентки. При этом следует оценить потенциальные пользу и риск назначаемого препарата и соблюдать определенные рекомендации при выборе лекарственных средств и ведении беременных (табл. 2).
Рекомендуется по возможности избегать применения препаратов как для купирования, так и профилактики в I триместре и в течение 1—2 нед до предполагаемого родоразрешения [16, 39].
Назначение и последующий прием наиболее безопасных для этого периода лекарственных средств в минимальных дозах подразумевает использование наименьшей эффективной дозы, которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднюю терапевтическую на протяжении минимального времени [5, 39]. При этом важно контролировать прием всех лекарственных средств беременной с учетом их клинической эффективности и безопасности и мониторировать состояние матери и плода на протяжении всего курса терапии [31, 35, 39, 43].
При необходимости применения анальгетиков во время беременности рекомендуется кратковременно использовать малые дозы. При употреблении нестероидных противовоспалительных средств на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов возможны различные осложнения (табл. 3) [4, 21, 47, 49]. Спорным вопросом является прием аспирина во время беременности, однако эпизодически в малых дозах считается относительно безопасным [49].
Длительное применение пропранолола во время гестации может вызвать ряд нежелательных явлений (см. табл. 3), что связано с прохождением препарата через плаценту в неизмененном виде [50]. Его прием, как и метопролола, после 30-й недели беременности или непосредственно перед родоразрешением может вызвать угнетение дыхания у новорожденного [4, 31]. Морфин и барбитураты также полностью и быстро проникают через плацентарный барьер, угнетая дыхательный центр плода, так как их концентрация в ЦНС плода выше, чем у беременной [5]. Подобное явление возникает при использовании опиоидов в конце III триместра и барбитуратов во второй половине беременности [21]. Аналогичный эффект оказывают бензодиазепины при употреблении их в последние недели беременности в качестве снотворных препаратов [5]. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизмененном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной [5]. Показано эмбриотоксическое и тератогенное действие препаратов этой группы при употреблении препаратов в I триместре, как и расстройство гомеостаза при применении на протяжении всей беременности [16, 24]. Парацетамол проникает через плаценту, но не обладает указанным неблагоприятным влиянием [4, 16, 24, 31]. Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных [51].
Парентеральное введение сульфата магния незадолго до родов может привести к выраженной заторможенности новорожденного [43, 51].
Прием триптанов в III триместре связан с небольшим риском развития атонии матки и кровотечения во время родов, что, вероятно, обусловлено снижением агрегации тромбоцитов [52] и серотонинергическим эффектом, вызванными препаратами этой группы [5, 24]. Однако данные явления отмечаются при тяжелом варианте течения мигрени [52].
Аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может вызвать гепатотоксическое действие и ретинопатию [51]. Препараты для наркоза (эфир, хлороформ, закись азота), проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении [51].
Применение эрготов противопоказано во время беременности в связи с выраженным тератогенным действием и частым формированием врожденных пороков развития [5].
Профилактический прием габапентина в поздний гестационный период может способствовать нарушению формирования костной ткани у плода [16]. Применение топирамата на ранних сроках беременности может привести к формированию пороков развития верхней челюсти, а вальпроатов — выраженному постнатальному когнитивному дефициту и значительным эмбриональным дефектам, особенно невральной трубки [4, 5, 16]. Следует отметить, что наиболее высоким потенциалом тератогенного действия обладают фенитоин, карбамазепин, вальпроаты и препараты лития [53].
Безопасность приема венлафаксина во время беременности до конца не изучена: в одном исследовании не наблюдалось каких-либо побочных эффектов при его профилактическом приеме, тогда как в другом — его использование в I триместре приводило к самопроизвольным ранним выкидышам [16].
Каждому пациенту с мигренью необходимо купировать болевые атаки, особенно если это тяжелые, длительные приступы с выраженными сопутствующими симптомами и дезадаптацией. Подобные мигренозные атаки наблюдаются у 1/3 беременных на протяжении гестационного периода [20]. Несмотря на широкий арсенал лекарственных средств для купирования боли, терапия беременных является сложной задачей, что связано с ограничением приема различных средств с доказанной эффективностью и необходимостью соблюдения определенных рекомендаций при выборе препарата для лечения приступа (см. табл. 2). При этом отнесение различных лекарственных средств к определенным категориям потенциального риска для плода не всегда однозначно [4, 5, 16, 49] (табл. 4).
В связи со сказанным выше наиболее безопасным средством для лечения мигренозных приступов во время беременности считается парацетамол [4, 16, 21, 28, 31, 48, 49]. Однако этот препарат эффективен при мигренозных атаках слабой и средней интенсивности [31].
Ряд лекарственных средств имеет рекомендации допустимого кратковременного приема в небольших дозах, например аспирин и кодеин в I и II триместрах беременности [49]. Также, хотя опиоиды относятся к категории потенциального риска «В», их прием должен быть кратковременным и обоснованным с обязательным наблюдением для того, чтобы избежать формирования лекарственного абузуса у матери и синдром отмены у плода [5, 9, 21].
Применение триптанов на протяжении всего гестационного периода является наиболее дискутабельным вопросом, в том числе их отнесение к разным категориям потенциального риска FDA [4, 5, 28, 31, 33, 52, 54, 55].
Суматриптан был первым препаратом, утвержденным FDA в 1992 г. и разрешенным к использованию для лечения мигрени во время беременности [33]. В исследованиях беременных с мигренью было показано, что процент встречаемости врожденных аномалий у новорожденных после приема суматриптана для купирования боли на протяжении всего гестационного периода не превышает частоту аналогичной патологии в популяции [4, 52, 56]. Также продемонстрировано отсутствие какого-либо тератогенного влияния при его применении на разных сроках беременности, включая I триместр, как при экспериментальных, так и клинических исследованиях [33, 47, 57]. На сегодняшний день суматриптан является наиболее изученным препаратом из этой фармакологической группы, и многие исследователи считают его наиболее безопасным для приема во время беременности, в том числе в I триместре [24, 31, 33, 52, 57—59].
Другими рекомендуемыми препаратами из группы триптанов являются наратриптан и ризатриптан, применение которых во время всего гестационного периода также показало отсутствие существенных побочных явлений и сопоставимую с аналогичной в популяции частоту врожденной патологии, однако они изучены меньше [24, 33, 57, 59].
Метоклопрамид рассматривается как эффективный препарат для купирования легких приступов мигрени, лечения тошноты и предотвращения рвоты в этот период и усиления действия совместно принимаемых с ним лекарственных средств за счет уменьшения атонии желудка во время болевой атаки [16, 24, 31, 35, 50].
Прохлорперазин и хлорпромазин являются рекомендованными препаратами для купирования приступа боли и сопутствующей тошноты и рвоты [4, 24, 35, 49] и не вызывают значимых побочных эффектов [31]. При тяжелых, трудно купируемых приступах рассматриваются комбинация прохлорперазина, используемого внутривенно или ректально, и преднизолона [16, 50], а также внутривенные инфузии раствора сульфата магния [31].
Показаниями для превентивной терапии во время беременности являются приступы частые (2 раза в 1 нед и более), интенсивные, длительные; тяжелые приступы с риском дегидратации; неэффективность, побочные эффекты или противопоказания для средств купирования; злоупотребление средствами для купирования приступов; выраженная дезадаптация [5, 16, 35, 47, 49, 60].
Пропранолол является одним из эффективных и безопасных средств для превентивной терапии во время беременности (табл. 5) [4, 31], однако его употребление необходимо прекратить за 1—2 нед до родоразрешения [4]. Прием небольших доз препарата предпочтителен при наличии текущей артериальной гипертензии [49].
Следует отметить, что из группы ß-блокаторов атенолол является препаратом с доказанным потенциальным риском для плода при использовании во время беременности, в связи с чем в этот период не применяется [4].
Некоторые исследователи относят флуоксетин к достаточно безопасной категории «В», в том числе в связи с тем, что его использование на протяжении всей беременности не оказывает тератогенного влияния [5], тогда как прием амитриптилина в минимальных дозах допустим только в I и II триместрах [31]. Применение этих антидепрессантов предпочтительно при наличии у больных с мигренью депрессии [49].
Сульфат магния (или магнезия) рекомендован FDA в качестве профилактического средства при лечении мигрени у беременных [5]. Рибофлавин, или витамин В
Таким образом, лечение мигрени во время беременности — непростая задача, обусловленная в том числе проблемой выбора безопасной терапии при ведении этой категории пациентов. Важными моментами являются постановка диагноза мигрени и ее обязательное дальнейшее лечение. Среди приоритетных направлений терапии во время беременности — поведенческие и нефармакологические методы, а также использование лекарственных средств с наиболее приемлемым профилем безопасности, принимаемых непродолжительное время в минимально эффективных дозах с учетом потенциальных пользы и риска.