Гинкго двулопастный (ginkgo biloba) — реликтовое растение, единственный сохранившийся представитель класса «гинкговые» из существовавших ранее нескольких десятков видов. В диком виде произрастает на востоке Китая. Гинкго является старейшим из сохранившихся видов деревьев — ему около 300 млн лет. Препараты, полученные из листьев растения гинкго билоба, на протяжении нескольких тысяч лет используются в традиционной медицине Китая и Японии. Удивительные свойства растения, его способность противостоять природным неблагоприятным факторам явились одной из причин того, что это дерево стало одним из символов Токио.

Следует отметить, что на современном международном фармацевтическом рынке присутствует несколько десятков препаратов, изготавливаемых из листьев гинкго билоба как в виде лекарственных форм, так и пищевых добавок, витаминных комплексов, чаев, гелей, мазей и др. Только на российском рынке представлено более 10 препаратов гинкго. Весьма важно знать, что листья гинкго кроме биологически активных протективных ингредиентов (о которых речь пойдет ниже) содержат и токсичные гинкголиевые кислоты, минимально допустимые концентрации которых могут выдерживаться не во всех препаратах. Наиболее изученным и безопасным является стандартизированный экстракт — EGb761 (танакан), производимый уже более 40 лет, изучением лекарственных свойств которого занимаются известные медицинские школы Европы, Азии и Америки. Весьма популярным маркетинговым приемом является перенос доказанной эффективности и безопасности одного препарата на все другие, имеющие то же самое исходное сырье. Для специалистов важно знать, что производство EGb761 является патентованным 27-ступенчатым процессом экстрагирования всех компонентов листьев гинкго, последующей очистки от балластных компонентов и токсинов, концентрации биологически активных компонентов, что делает субстрат уникальным по эффективности и безопасности лекарственным средством.

История современного изучения механизмов действия EGb761 насчитывает несколько десятилетий, количество проведенных исследований и накопленного материала весьма велико, поэтому авторы изложили в основном материалы последних пяти лет, не исключая, разумеется, ключевые данные и более раннего периода.

Известно, что одним из механизмов гибели клеток является апоптоз, ускорять который могут различные факторы. Суммируя накопленные к сегодняшнему дню данные о механизмах действия компонентов EGb761, полученные с использованием уникальных методов гистологии, гистохимии, ДНК-диагностики, иммуноферментного анализа в лабораториях разных стран, можно констатировать факт действительно полимодального цитопротективного антиапоптозного эффекта экстракта [1]. Действие EGb761: угнетение апоптоза и лигандов апоптоза (Fas mRNA), стабилизация трансмембранного потенциала митохондрий, активация метаболизма, увеличение концентрации антиапоптотического Bcl-2-протеина, предупреждение фрагментации ДНК, угнетение продукции цитокинов, включая ФНОα, ИЛ-2, ИЛ-4, интерферон-гамма, активность в качестве «ловушки» свободных радикалов, активизация компонентов антиоксидантной защиты (митохондриальная супероксиддисмутаза, гамма-глутамилцистеинсинтетаза, глутатионтрансфераза, НАДФ-дегидрогеназа), усиление индукции транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию антиоксидантных белков, активация генов, кодирующих белки, определяющие чувствительность клеток к инсулину.

Нейропластичность можно определить как способность синапсов подвергаться структурной адаптации при функциональных запросах или дисфункции [2, 3]. EGb761 в преклинических исследованиях показал способность влиять почти на все аспекты улучшения нейропластичности (длительная потенциация, плотность спинальных нейронов, нейритогенез и нейроногенез). По мнению авторов исследований, из трех фракций EGb761 (гинкголиды, флавоноиды, билобалиды) наиболее активными в отношении нейропластичности являются флавоноиды, особенно агликон изораментин [4].

К когнитивным относят наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляются процессы познания и взаимодействия с окружающим миром. Это прежде всего память, внимание, а также гнозис, мышление, речь и праксис. Среди основных причин, обусловливающих возникновение когнитивных расстройств, выделяют нейродегенеративные, сосудистые заболевания, смешанные сосудисто-дегенеративные расстройства, дисметаболические нарушения, нейроинфекции, демиелинизирующие заболевания, черепно-мозговые травмы, опухоли, а также ликвородинамические нарушения [5].

Доказано, что EGb761 эффективен в лечении широкого спектра нарушений функций головного мозга — от нейродинамических до дегенеративных, сосудистых и смешанных заболеваний. Основные эффекты связаны с улучшением мозговой циркуляции, активацией функции митохондрий и защитой нервной ткани путем нейропротекции [6].

Как известно, болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется внеклеточным накоплением бета-амилоида и воспалением микроглии. На трансгенных мышах линии TgCRND8 с гиперэкспрессией белка-предшественника амилиода исследовали противовоспалительный эффект и механизмы этого эффекта EGb761. Препарат давался с кормом в течение 2—5 месяцев, концентрация препарата в плазме крови поддерживалась аналогично таковой у людей, принимающих препарат в дозе 240 мг в день. Пятимесячный курс лечения значительно улучшал когнитивные функции мышей, определяемые тестом Barnes Maze, снижал потери синаптических белков (PSD-95, Munc18−1, SNAP25), подавлял микроглиальное воспаление. Также снижалась секреция клетками микроглии провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β), подавлялись микроглиальные аутофаги. Двухмесячное лечение не оказало статистически значимого эффекта, более того, EGb761 активировал микроглиальные макрофаги. Дополнительно было обнаружено, что EGb761 снижал амилоидогенез за счет ингибирования бета-секретазы и агрегации бета-амилоида [7]. В другом исследовании [8] подтверждено, что катехины и процианидин, являющиеся одними из действующих компонентов EGb761, обладают способностью ингибировать агрегацию амилоида А-бета и дестабилизировать сформированные фибриллы. Проводилось исследование изолированных компонентов EGb761, которое показало способность отдельных его компонентов ингибировать агрегацию амилоида А-бета. Установлено, что наибольшей активностью в этом плане обладают флавоноиды 1, 3 и 4 [9].

Учитывая известные цитопротективные свойства EGb761, авторы другого исследования [10] предположили его возможную эффективность при так называемых болезнях конформации, ключевым моментом которых являются нарушения третичной и четвертичной структуры клеточного белка с образованием внутриклеточных депозитов. Утилизация таких аномальных молекул происходит в протеосомах клетки, активность которых может быть снижена. Исследована эффективность EGb761 на клеточной модели болезни Гентингтона с экспрессией патологического варианта полиглютаминового протеина (polyQ protein). Показано, что EGb761 действует на эти клетки двояко: повышает активность протеосом и индуцирует более эффективную деградацию агрегатов протеина. Это исследование демонстрирует новый механизм нейропротективного действия EGb761, заключающийся в способности активизировать протеосомы и дезагрегацию депозитов белка, что может быть полезным при лечении нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит нарушение гомеостаза белков.

Новые факты о старении мозга были получены в двух проспективных когортных исследованиях, которые показали, что нейробиологические изменения в мозге начинаются с 27 лет [11], отчетливое когнитивное снижение наблюдается с 37-летнего возраста. При этом если когнитивные изменения у мужчин и женщин в возрасте до 50 лет были сходными, то после 60 лет процент выраженности изменений был выше в мужской группе [12]. Интересные результаты получены в проспективном 20-летнем исследовании 3612 недементных участников 65 лет и старше, 589 из которых когда-либо принимали EGb761, 149 человек — пирацетам, остальные не принимали ни тот, ни другой препарат [13]. Когнитивное снижение отмечалось реже в группе принимавших EGb761, чем в группе его не принимавших. Авторы делают вывод, что это специфический эффект EGb761, так как он не наблюдался при приеме пирацетама.

Интересные результаты фармакоэкономического анализа приводят австрийские исследователи [14]. Ими был проведен метаанализ повседневной активности 1201 пациента с деменцией, получавших EGb761 или плацебо в течение 22—24 нед по двойному слепому методу. Рассчитывалась задержка прогрессирования нарушений повседневной активности. Оценивались также все расходы на лечение пациента, включая стоимость лекарств, расходы на врача, государственные субсидии и расходы на сиделку. Были сравнены данные из кохрановской базы, касающейся шкалы общего клинического впечатления по ингибиторам холинестеразы с соответствующими данными этого исследования EGb761. Лечение EGb761 привело к задержке ухудшения по шкале повседневной активности на 22,3 мес по сравнению с плацебо. Суммарная экономия при лечении EGb761 составила от 3692 до 29 577 EUR, в основном за счет замедления прогрессирования заболевания до возникновения необходимости в дополнительных расходах на сиделку. По предварительным расчетам, применение ингибиторов холинестеразы требует бо́льших расходов на лечение.

В монографии A. Farooqui [15] (кафедра молекулярной и клеточной биохимии университета Огайо), посвященной гинкго билоба [15], описаны эффекты препарата в неврологической практике: улучшение памяти, концентрации внимания, снижение проявлений астении за счет вырабатываемого компонентами препарата специфического антагониста к фактору активации тромбоцитов, эндогенным медиаторам воспаления и ноцицепции; расширение кровеносных сосудов, активизация высвобождения эндотелийрелаксирующего фактора и простациклина из эндотелиальных клеток сосудов, снижение активации тромбоцитов.

Среди биоактивных препаратов EGb761 является наиболее интенсивно клинически изучаемым растительным средством. Цель при этом — определение возможностей лечения когнитивного снижения, деменции и Б.А. Несмотря на то, что в течение последних 3 лет некоторые из выполненных метаанализов давали отрицательные результаты по поводу возможности профилактики БА, другие рандомизированные контролируемые исследования деменции при БА и легких когнитивных нарушений (включая пациентов с нейропсихиатрическими симптомами) подтвердили положительную роль EGb761 при когнитивных нарушениях и деменции. Безопасность и переносимость EGb761 являются исключительными при всех дозировках. Анализ в подгруппах пациентов показал клиническую эффективность EGb761 в основном при дозировке 240 мг в день и также подтвердил снижение тревожных и депрессивных проявлений в подгруппе пациентов с БА [16].

В метаанализе, проведенном R. Kaschel [17], сделан анализ 29 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению влияния EGb761 на когнитивные процессы при легких когнитивных расстройствах, депрессии, рассеянном склерозе у молодых и пожилых людей. Получены доказательства того, что длительное введение препарата улучшает внимание, работоспособность и долгосрочную память при усвоении вербальной и невербальной информации. Один из последних метаанализов рандомизированных контролируемых исследований показал эффективность EGb 761 в лечении разных видов деменции у пациентов старше 60 лет [18].

Еще один метаанализ исследований был проведен для уточнения эффективности EGb761 при деменции. Из 15 рандомизированных контролируемых исследований 7 удовлетворяли критериям включения в метаанализ. В этих исследованиях пациенты получали 120—240 мг в день EGb761 или плацебо. Эффективность оценивалась по валидизированным рейтинговым шкалам когнитивных нарушений, функциональной активности (повседневная активность) и общего клинического впечатления. Проанализированы данные 2625 амбулаторных пациентов. Статистически значимые отличия в группе терапии EGb761 от группы плацебо получены по когнитивным шкалам, шкалам повседневной активности и общего клинического впечатления. Статистически высокозначимые отличия выявлены у пациентов с деменцией и нейропсихиатрическими симптомами (тревога и депрессия). Побочные эффекты и частота преждевременного прекращения лечения в подгруппах не отличались [19].

Еще один метаанализ данных по кохрановской и другим релевантным базам данных (на март 2014 г.) об эффективности EGb761 в лечении деменции и возможных побочных эффектах был проведен группой ученых медицинских школ США и Китая [20]; 9 исследований соответствовали необходимым критериям. Эти исследования продолжались 22—26 нед и включали 2561 пациента. По результатам метаанализа результаты лечения пациентов, принимавших EGb761, были лучше, чем в группе плацебо (когнитивные шкалы, повседневная активность), а по шкале общего клинического впечатления — статистически значимо превосходили плацебо. В подгруппе пациентов с нейропсихиатрическими симптомами (тревога и депрессия) прием EGb761 оказал статистически значимое влияние на улучшение когнитивных функций, повседневной активности и оценки по шкале общего клинического впечатления. В подгруппе пациентов с диагностированной БА результаты значимо не отличались от общегрупповых. Переносимость препарата была хорошей, серьезных побочных эффектов не отмечено. Авторы сделали заключение о том, что EGb761 в дозе 240 мг в день может стабилизировать или замедлять снижение когнитивных функций, повседневной активности, поведенческих нарушений и общей оценки после 22—26 нед приема при когнитивных нарушениях или деменции, особенно у пациентов с нейропсихиатрическими симптомами.

Исследования GINDEM-NP, GOTADAY и GOT-IT показали, что доза 240 мг в день EGb761 достоверно эффективнее, чем плацебо, снижает выраженность нейропсихиатрических симптомов, улучшает когнитивные функции, повседневную активность и качество жизни у пациентов с мягкой и умеренной деменцией. Комбинация EGb761 с донепезилом (10 мг в день) оказалась более эффективной, чем монотерапия указанными препаратами. Перекрестное сравнение исследований различных противодементных препаратов позволило автору заключить, что EGb761 по меньшей мере так же эффективен, как мемантин, галантамин и донепезил [21].

Положительный опыт применения EGb761 при когнитивном снижении у больных с хроническим сосудистым поражением головного мозга получен отечественными исследователями. В открытом многоцентровом исследовании 108 пациентов среднего и пожилого возраста с начальными стадиями сосудистой мозговой недостаточности получали EGb761 по 120 мг в день в течение 90 дней. Оценивались выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики, степень когнитивных и поведенческих нарушений [22]. В результате проведенного лечения увеличился объем запоминания и воспроизведения информации, улучшились концентрация и устойчивость внимания, положительная динамика касалась ассоциативных процессов и психомоторных функций. Также отмечено улучшение самочувствия в виде уменьшения частоты и выраженности головной боли, головокружения, шума в голове, восстановление структуры сна.

В обзоре, посвященном профилактике когнитивных нарушений у пожилых пациентов с применением танакана [23], было высказано суждение о том, что профилактический эффект препарата связан с его влиянием на сосудистые факторы риска когнитивных расстройств. Обобщенные данные позволили определить предикторы эффективности применения препарата, а именно: мужской пол, наличие артериальной гипертензии и ожирение.

Многочисленные экспериментальные исследования позволили раскрыть многие молекулярные механизмы нейропротективного эффекта EGb761 [6]. Установлено, что у крыс с моделью нетравматического субарахноидального кровоизлияния применение EGb761 сопровождается увеличением экспрессии эндотелиального ростового фактора, концентрация которого (а также концентрация соответствующей мРНК) достоверно возрастает через 24 и 72 ч после начала лечения. Таким образом, применение EGb 761 оказывает защитный эффект на ткани за счет увеличения экспрессии ростовых факторов [24].

Оценка эффекта EGb761 на модели ишемического повреждения головного мозга у крыс методом МРТ (диффузионно-взвешенное изображение), поведенческих тестов и иммунохимического анализа ткани мозга показала, что EGb761 значимо увеличивает коэффициент диффузии в центральной и периферической областях ишемии, улучшает поведенческие реакции, усиливает экспрессию мозгового фактора роста нервов [25].

Известно, что EGb761 обеспечивает нейропротекцию при ишемическом повреждении головного мозга посредством нескольких механизмов. Некоторые из этих механизмов имеют отношение к обмену кальция.

Гипокальцин — кальций-связывающий белок, относящийся к семейству нейрональных кальциевых сенсоров, регулирующих многие клеточные процессы, в том числе модуляцию и проницаемость ионных каналов, выделение нейротрансмиттера, синаптическую пластичность, апоптоз и экспрессию генов. Получена информация о связи нейрональных кальциевых сенсоров с такими заболеваниями, как рак, шизофрения и Б.А. Исследование на модели ишемического инсульта путем окклюзии средней мозговой артерии (СМА) у мышей показало, что EGb761 оказывает нейропротективный эффект при ишемическом повреждении, в том числе и за счет поддержания нормальной экспрессии гипокальцина [26]. Парвальбумин — кальций-связывающий белок, регулирующий внутриклеточную концентрацию кальция и влияющий таким образом на апоптоз. Изучено влияние EGb761 на экспрессию парвальбумина при ишемическом повреждении мозга. Модель ишемического инсульта создавалась на крысах пережатием СМА. Одна группа животных до пережатия получала EGb761, другая — инертное вещество. У крыс, получавших EGb761, отмечалось менее значительное снижение экспрессии парвальбумина. Это исследование позволило обнаружить еще один механизм нейропротективного и антиапоптотического действия EGb761 — поддержание нормальной экспрессии парвальбумина в ишемизированном мозге [27].

Другое исследование было проведено в центре здоровья Технологического университета штата Техас с целью определения нейропротективных свойств EGb761 на экспериментальной модели инсульта посредством определения концентрации глюкозы и глутамата в стриатуме методом микродиализа. Использовали метод глюкозо-кислородной депривации срезов мозга in vitro и окклюзию СМА у мышей in vivo. EGb761 снижал ишемический отек клеток на срезах гиппокампа на 60%. In vivo EGb761 (300 мг/кг) снижал клеточную дегенерацию и отек после пережатия СМА на 35—50%. Сразу после пережатия СМА уровень глюкозы в стриатуме падал на 25%, и это не корригировалось использованием EGb761. Уровень глутамата в стриатуме, напротив, повышался в 15 раз после пережатия СМА, а при предварительном назначении EGb761 уровень глутамата повышался только в 4—5 раз. Авторы сделали вывод о том, что предварительное назначение EGb761 значительно снижает клеточный отек и нейродегенерацию при ишемии. Механизмом этого феномена может быть снижение глутаматной эксайтотоксичности, поскольку индуцированная ишемией секреция глутамата значительно подавлялась. Авторы считают, что EGb761 может быть ценным средством профилактики повреждения головного мозга у пациентов, предрасположенных к инсульту [28].

У пациентов с вертебрально-базилярной недостаточностью назначение EGb761 оказывало эффект в виде улучшения состояния когнитивных функций по данным психометрических тестов [29].

Катамнестическое наблюдение за пациентами с начальными признаками недостаточности мозгового кровообращения позволило установить долгосрочность положительного эффекта EGb761, выраженность которого сохраняется на протяжении длительного времени после окончания курса лечения [30]. Результаты других отечественных исследований также подтверждают высокую эффективность танакана в лечении и профилактике прогрессирования энцефалопатии у пациентов, страдающих сосудистыми заболеваниями [22,31,32].

Накопленные к сегодняшнему дню экспериментальные и клинические данные позволяют квалифицировать EGb761 (танакан) как универсальный цитопротектор многих систем (головного и спинного мозга, миокарда, сетчатки, хрусталика, кишечника, почек, репродуктивной системы).

Имеющиеся данные позволяют сделать вывод о том, что EGb761 (танакан) оказывает цитопротективное действие, активируя геном клеток и экспрессию факторов клеточной защиты от ишемического повреждения, энергетического истощения и воздействия свободных радикалов.

Подавляющее большинство исследований (экспериментальных и клинических) проведено именно с использованием танакана, из чего следует однозначный вывод о некорректности переноса положительных результатов исследований танакана на иные препараты гинкго, а также о некорректности переноса данных о неэффективности иных препаратов гинкго или их побочных эффектах на танакан.

Опираясь на современные данные о субклиническом (гораздо более раннем, чем предполагалось ранее) дебюте многих сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, стресс-индуцированных повреждений нервной системы, можно считать целесообразным назначение танакана с целью нейропротекции уже в молодом возрасте при появлении первых признаков дезадаптационного синдрома («синдром вегетативной дистонии» в отечественной практике), одним из симптомов которого является нарушение памяти (снижение толерантности к интеллектуальным нагрузкам).

Длительность лечения целесообразно определять, исходя из клинической ситуации. В молодом возрасте это может быть «ситуационное» (1—3 мес) лечение, зависящее от длительности сохранения симптомов. В более старшем возрасте и/или при наличии постоянных симптомов или их быстром возврате после лечения целесообразен постоянный прием танакана (аналогично постоянному лечению гипотензивными препаратами, антиагрегантами, гипокликемическими и иными средствами для лечения хронических заболеваний).