Обеспечение лекарственной безопасности — приоритетное направлений современной медицины. Оно связано с созданием большого количества новых препаратов, выявлением новых биологических эффектов ранее синтезированных лекарственных средств (ЛС), способных модифицировать функциональные связи органов и систем организма, сенсибилизацией пациентов вследствие полипрагмазии. Результаты фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют том, что недооценка этой проблемы чревата развитием серьезных последствий, ростом числа тяжелых осложнений, требующих госпитализации и часто являющихся причиной летальных исходов [1—3].

Особенно остро проблема лекарственной безопасности стоит перед пациентами с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), так как у большинства из них имеются факторы: риска развития неблагоприятных эффектов ЛС: пожилой возраст, коморбидная патология, необходимость приема двух и более ЛС, отягощенный аллергический анамнез и др. [4].

В РФ широко применяются нейропротекторы. Благоприятные фармакокинетические параметры, низкий риск лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, безрецептурная форма отпуска привели к исключительно широкому, нередко бессистемному и неконтролируемому их применению. Следует знать, что без учета фармакодинамики и возможных лекарственных взаимодействий назначение любого ЛС сопряжено с серьезными рисками [5].

Назначение нейропротекторов должно осуществляться только по конкретным показаниям согласно инструкции. Необходимо строго соблюдать курсовой и суточный режимы дозирования. Следует учитывать возможность неблагоприятных эффектов при одновременном приеме нескольких Л.С. Кроме того, надо иметь в виду возраст больного и наличие сопутствующей патологии, прогнозировать развитие побочных эффектов и оценивать соотношение «риск—польза». Из большого числа нейропротекторов только единицы продемонстрировали эффективность в клинических исследованиях [5]. Задача медикаментозной терапии состоит не только в поиске эффективных и безопасных ЛС, но и изучении эффективости комбинаций, включающих препараты с различными механизмами действия [6].

В клинической практике наиболее часто применяются ЛС, обладающие комплексным воздействием на различные клетки мозга, так как при нарушении мозгового кровообращения требуется защита не только нейронов, но и астроцитов, олигодендроцитов, микроглии. Их применение может повысить степень адаптации мозга к ишемии, увеличить жизнеспособность клеток, обеспечить лучшее восстановление нарушенных функций. Первостепенное значение имеют процессы нейропластичности и нейропротекции [6].

Нейропластичность включает процессы регенерации нервной ткани и рассматривается как адаптация нейрона к новым функциональным условиям, обеспечивая уменьшение повреждения мозговой ткани, вызванного ишемией.

Смерть клеток наступает через определенный промежуток времени после развития ишемии и происходит пассивным (некроз) и активным (апоптоз) путями. Эксайтотоксическое повреждение клеток развивается в течение нескольких минут, а воспаление и апоптоз — в последующие часы и дни. В патобиохимический каскад вовлекаются глутамат и катион кальция, концентрация которого внутри и вне клетки нарушается. В норме апоптоз играет позитивную роль и, как правило, не активирует воспаление, однако патологические процессы, ассоциированные с инсультом, связаны с экcaйтотоксичностью и воспалением. Обширное повреждение клеток в зоне инфаркта приводит к набуханию нейронов и их лизису вследствие массивной стимуляции NMDA-рецепторов. Их умеренная гиперактивность в зоне пенумбры является пусковым фактором образования свободных радикалов и процессов, приводящих к апоптотическому повреждению.

Нейротрофические факторы определяют процессы пролиферации, миграции, дифференциации и выживания клеток. Понимание этого механизма является ключом к созданию новых стратегий лечения. Защитные процессы могут быть естественными или фармакологически индуцированными. Они связаны между собой и вместе вызывают комплекс процессов сохранения и регенерации нервной ткани. Фармакотерапия при ЦВЗ должна быть комбинированной и направленной не только на восстановление кровотока в пораженном участке, но и на устранение нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и других реакций, определяющих развитие деструктивных изменений в нейронах. Терапевтическая стратегия должна включать коррекцию церебральной перфузии, системной гемодинамики, энергетического метаболизма и обмена нейромедиаторов. Адекватное применение нейротрофических и нейропротективных препаратов позволяет замедлить формирование ишемического повреждения и повысить устойчивость мозга к гипоксии [7].

Наиболее часто одновременно назначаются антиоксидант и нейромедиаторный препарат [7]. Антиоксиданты — естественные или синтетические вещества, замедляющие или предотвращающие окисление органических соединений. Ферментные антиоксиданты, созданные на основе супероксиддисмутазы (СОД), выделяемой из природного материала (онтосеин, оксодрол, пероксинорм), имеют существенные недостатки: они нестабильны, быстро инактивируются и имеют ряд побочных эффектов, вследствие чего имеют ограничения для использования в клинике.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) (мексидол, нейрокс, мексиприм) имеет широкий спектр фармакологической активности, обладает способностью стабилизировать мембраны. В отличие от препаратов янтарной кислоты остатки пиридина и сукцината облегчают проникновение молекулы в клетку, оказывают минимальное количество побочных эффектов. ЭМГПС, являясь антиоксидантом, оказывает антигипоксическое, мембранопротективное, ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действия. ЭМГПС стимулируют окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышает уровень пула восстановленных нуклеотидов. Вследствие стабилизации уровня эндогенных антиоксидантов активируется сукцинатоксидазный путь окисления, что в условиях ограничения НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток к дефициту кислорода и определяет антигипоксическое действие ЭМГПС. Препарат также ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность СОД и соотношение липид—белок, уменьшает вязкость мембраны, повышая ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы, бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового рецепторных комплексов, что повышает их связывание с лигандами, способствует сохранению функциональной организации биомембран, транспорту нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. ЭМГПС повышает содержание в головном мозге дофамина, активирует аэробный гликолиз и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с увеличением образования АТФ и креатинфосфата. Фармакологические эффекты реализуются на трех уровнях: нейрональном, сосудистом и метаболическом. Сочетание пиридинового основания и янтарной кислоты обеспечивает прохождение через гематоэнцефалический барьер.

ЭМГПС разрешен для лечении различных ЦВЗ, энцефалопатии (гипертоническая, атеросклеротическая, травматическая и др.), невротических и неврозоподобных расстройств с явлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и др. ЭМГПС обладает стрессопротективным действием, которое проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении цикла «сон—бодрствование», нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в структурах головного мозга [8].

Преимуществом ЭМГПС является низкая частота побочных эффектов. Усиливает действие бензодиазепиновых анксиолитиков, противоэпилептических, противопаркинсонических ЛС, нитратов, не влияя на состояние системной гемодинамики. У препарата отсутствуют угнетающий или стимулирующий эффекты на спонтанную двигательную активность, координацию, ориентировочно-исследовательское поведение, ректальную температуру, корнеальный рефлекс, не вызывает сонливости, сохраняется адекватность реагирования животных на провоцирующие стимулы, не нарушаются простые рефлексы, даже в высоких дозах. Увеличение дозировки в 4—5,5 раза не оказывает миорелаксирующего действия, при использовании в сверхвысоких дозах проявляется антиамнестический эффект [8]. ЭМГПС не вызывает гиперактивации, диссомнии, повышения судорожной готовности. Диапазон терапевтических доз в эксперименте колеблется от 10 до 300 мг/кг. С повышением дозы уменьшается период наступления эффекта, увеличивается его выраженность. Прекращение лечения не вызывает синдрома отмены.

Проведены 4 рандомизированных исследования применения ЭМГПС у больных с ишемическим инсультом (ИИ), из них одно — двойное слепое плацебо-контролируемое [9, 10]. Показана эффективность ЭМГПС при терапии хронической ишемии головного мозга (ХИМ) [11—16]. Особого внимания заслуживает открытое сравнительное контролируемое исследование продолжительностью 15 дней, в которое были включены 60 пациентов с ХИМ 1—2-й стадии в возрасте 45—68 лет [17]. Пациенты 1-й группы получали нейрокс, 2-й — мексидол; значимых различий между группами по полу и возрасту не было. Выявлено положительное влияние обоих препаратов на окислительный потенциал липопротеинов низкой плотности, уменьшение их предрасположенности к окислительным процессам in vivo, повышение содержания α-токоферола и β-каротина. Зафиксирована терапевтическая эквивалентность препаратов.

Нейрокс («Сотекс», Россия) зарекомендовал себя как эффективное, безопасное средство, улучшающее метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию, метаболические процессы в ишемизированном миокарде, увеличивающее коронарный кровоток в зоне ишемии, уменьшающее последствия реперфузионного синдрома при остром коронарном синдроме [18, 19]. С учетом возможных лекарственных взаимодействий можно рекомендовать его для терапии ЦВЗ [20].

Способствуют улучшению метаболических процессов и устранению медиаторного дисбаланса в ЦНС. Представляют интерес препараты, воздействующие на обмен ацетилхолина.

При ИИ и ХИМ резко снижается содержание фосфолипидов в мозге вследствие замедления биосинтеза и усиления деградации фосфатидилхолина [21]. Изучена роль фосфолипидов при гемокоагуляции. Внутрисосудистое фибринообразование характеризуется расстройствами свертывающей системы крови с нарушением соотношения между нейтральными (НФЛ) и кислыми фосфолипидами (КФЛ) [22]. Процесс трансформации фибриногена в фибрин, сопровождающийся уменьшением содержания КФЛ и возрастанием уровня НФЛ, изменяет это соотношение. Он характеризуется в каждом конкретном случае их про- и антикоагулянтной активностью. Это может проявляться стимулирующим или ингибирующим действием указанных соединений на значения показателей протромбинового времени, тромбопластическую активность, время свертывания крови, концентрацию фибриногена и фибринолитическую активность [23]. В условиях ишемии снижается синтез фосфатидилхолина, что является важным фактором старения мозга и поражения нейронов при ЦВЗ [24]. В этой ситуации важно назначение препаратов, влияющих на метаболизма фосфолипидов. Использование естественных метаболитов позволяет уже на ранних стадиях заболевания замедлить прогрессирование процесса.

Несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина (цитидин 5’—дифосфохолин; торговые названия — цераксон, нейпилепт, рекогнан). Его эффективность за последние 30 лет детально изучена при ЦВЗ в странах Европы, США и Японии [25]. Получены сведения о его плейотропном эффекте, воздействии на последствия ишемии головного мозга, процессы восстановления структуры и функций нервной ткани. Имеется обширная доказательная база препарата, в исследования его эффективности были включены около 12 000 пациентов. Цитиколин в норме присутствует во всех клетках человеческого организма, является естественным продуктом биохимических процессов. Состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком и является необходимым промежуточным соединением синтеза фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида (путь Кеннеди), уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны. Являясь источником холина, участвует в синтезе ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина.

В эксперименте цитиколин уменьшает дегенерацию нейронов гиппокампа, вызванную введением бета-амилоида (БА) [26]. БА — белок, образующийся в результате протеолитического процессинга из предшественника БА (ПБА), экспрессирующегося фактически во всех животных клетках. Выраженность когнитивных расстройств (КР) прямо пропорциональна его накоплению. Холин в сочетании с цитидином стимулируют секрецию нормального нейротрофического ПБА нейронами крыс [27]. Цитиколин уменьшает отложение БА в головном мозге, что клинически проявляется улучшением состояния когнитивных функций.

Проведено большое количество клинических исследований эффективности цитиколина при лечении КР, связанных со старением головного мозга и ЦВЗ [27]. Кроме воздействия на БА, нейропротективное действие цитиколина обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 и повышением его усвоения [28]. Цитиколин приводит к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток костного мозга, улучшая функциональное восстановление после острого ИИ [29].

Цитиколин обладает высокой биодоступностью как при пероральном, так и внутривенном введении. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер, из которых в головном мозге синтезируется цитиколин. Его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика — через 1 ч и 24 ч.

Проведенные исследования показали безопасность и эффективность длительного (6 мес) назначения цитиколина с целью преупреждения постинсультных КР [30—32]. Применение цитиколина в течение 24 ч от момента появления симптомов ИИ и последующим непрерывным применением в течение 6 мес является эффективным средством профилактики постинсультных КР по сравнению с плацебо. Улучшение наблюдалось в отношении ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. Применение цитиколина пациентами, перенесшими ИИ, в течение 12 мес продемонстрировало хорошую переносимость и эффективность в отношении предупреждения постинсультных КР [33].

Препарат цитиколина нейпилепт («Сотекс», Россия) производится из субстанции, изготовленной в Италии, и выпускается в виде растворов для внутривенного и внутримышечного введения, а также лекарственной формы для приема внутрь.

Открытое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения нейпилепта и цераксона у больных с острым каротидным ИИ показало их безопасность и высокую эффективность [32], минимальное количество побочных эффектов и совместимость с другими ЛС, что дает основание рекомендовать его для применения в клинической практике.

Холина альфосцерат (глиатилин, церетон, церепро) содержит 40% холина, который в организме превращается в метаболически активную форму — фосфорилхолин, проникающий через гематоэнцефалический барьер и активирующий синтез ацетилхолина в пресинаптических терминалях нейронов [34]. Глицерофосфат участвует в синтезе мембранного фосфолипида фосфатидилхолина [35].

Холина альфосцерат относится к парасимпатомиметикам центрального действия. Установлены три основных механизма его действия. Являясь донором ацетилхолина, он способствует восстановлению межнейронных связей и улучшению нейротрансмиссии. Участвует в репарации мембран нейронов, уменьшая выраженность дегенерации свободных жирных кислот [36].

Холина альфосцерат восполняет биохимический и функциональный дефицит холинергической системы, подвергшейся влиянию ишемии, что обосновывает его применение при ИИ [37]. Кроме того, оказывает анаболический эффект, проявляющийся в стимуляции синтеза глицеролипидов за счет образования предшественников фосфолипидов мембран из продуктов его распада [38].

В экспериментах показано, что препараты этого ряда предупреждают индуцированный холинергический дефицит, предотвращают развитие деменции, облегчают процессы обучения и запоминания за счет увеличения синтеза и высвобождения ацетилхолина в мозговых структурах [39]. Нейропротективное действие источников экзогенного холина при ишемии было доказано как в доклинических, так и в клинических исследованиях [40].

Наиболее крупное исследование эффективности глиатилина у пациентов с ИИ было проведено в Италии (2058 пациентов в 176 клинических центрах) [41]. Лечение начиналось не позднее 10 дней после развития ИИ или транзиторной ишемической атаки и продолжалось не менее 6 мес. Достоверное уменьшение когнитивных и двигательных нарушений наблюдалось уже после первого месяца инъекционной терапии препаратом (1000 мг в/м). Полученные результаты подтверждают эффективность холина альфосцерата в отношении восстановления неврологических и когнитивных функций. Наиболее значимый эффект регистрировался к 3-му месяцу наблюдения. Последующий метаанализ изучения применения холина альфосцерата показал его эффективность в отношении КР, превышающую таковую у других предшественников ацетилхолина [42].

Препараты имеют разные механизмы действия — основной эффект цитиколина связан с воздействием на мембраны, влияние на нейротрансмиссию менее выражено, доминирующий эффект холина альфосцерата — улучшение нейротрансмиссии при более слабом мембранопротективном действии. Таким образом, основные механизмы цитиколина — репарация нейрональных мембран, уменьшение дегенерации свободных жирных кислот, а холина альфосцерата — повышение продукции и выделение ацетилхолина из терминалей [43]. Отличием холина альфосцерата является способность восстанавливать уровень ацетилхолина, главные же нейропротективные свойства цитиколина заключаются в сохранении как наружных, так и внутренних нейрональных мембран [44—46]. Цитиколин способствует стабилизации белоксинтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах. При несвоевременно начатой терапии коррекция деструкции этих мембран будет уже невозможна, поэтому для усиления эффектов этих препаратов целесообразно их комплексное применение в максимально ранние сроки заболевания [47, 48]. Выбор холинергических препаратов для пациентов с ЦВЗ должен быть патогенетически обоснован с учетом нарушений функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга, предикторами которых являются возраст пациента, уровень сознания, наличие соматической патологии, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, КР.

Нарушения метаболических процессов в сосудистой стенке и нейронах лежат в основе развития последующего нейродегенеративного поражения. Неврологические заболевания часто возникают на фоне тяжелой соматической патологии, нередко сопровождаются декомпенсацией уже имеющегося очага поражения головного мозга, особенно у пожилых пациентов [49], поэтому важно назначение препаратов, влияющих на обмен фосфолипидов, поскольку те являются структурным компонентом всех клеточных мембран, и от них напрямую зависят многочисленные функции клетки. Чем более выражена гипоксия, тем выше потребление фосфатидилхолина. Истощение его пула, превышающее 20%, сопровождается разрушением мембран [50]. Восполнение дефицита фосфатидилхолина не в состоянии устранить причину заболевания, поэтому цитиколин следует рассматривать в качестве универсального мембранопротектора, способного сохранять основные свойства биологических мембран у пациентов с тяжелой соматической патологией, в остром и восстановительном периодах ИИ и черепно-мозговой травмы, у пациентов с болезнью Паркинсона, гипертонической энцефалопатией с выраженными КР.

В течение определенного времени запасы холина для синтеза ацетилхолина могут обеспечиваться за счет гидролиза фосфатидилхолина фосфолипазами. Снижение его концентрации ведет к гибели холинергических нейронов [51]. Этот биохимический феномен получил название аутоканнибализм фосфотидилхолина [52]. Следовательно, необходимо усиление холинергического действия за счет использования донатор холина — холина альфосцерата.

Иная форма использования препаратов у пациентов молодого и среднего возраста с минимальными клиническими проявлениями — начальная терапия проводится холина альфосцератом, так как ведущими в клинической картине являются легкие КР вследствие дефицита ацетилхолина. Также холина альфосцерат следует рассматривать в качестве препарата, стимулирующего холинергическую нейротрансмиссию у пациентов с острым, в том числе — тяжелым ИИ [53].

Таким образом, при лечении пациентов с ЦВЗ необходимо использовать рациональную комбинированную терапию с применением нейропротекторов с учетом сведений об их возможных положительных и отрицательных эффектах.