Среди антидепрессантов, применяющихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране, милнаципран остается наименее изученным. Так, на интернет-портале Национальной библиотеки медицины Национального института здоровья США на момент написания обзора содержится 579 ссылок на публикации, в которых упоминается этот препарат (табл. 1). Если учесть, что первая публикация появилась в 1985 г. [1], то в среднем за прошедшее 30 лет ежегодно выходило всего около 19 печатных работ, так или иначе связанных с милнаципраном. Это самый низкий показатель среди всех антидепрессантов, использующихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране. Вот почему назрела необходимость посвятить специальный обзор литературы милнаципрану и его роли в терапии различных расстройств.

Известно, что этот препарат первоначально назывался мидалципран [1]. После переименования он был зарегистрирован в европейских странах в 1997 г. для лечения депрессивных состояний различной тяжести [2]. Их критерии приведены в табл. 2 с учетом основных и дополнительных симптомов [3]. Основные представлены ухудшением настроения, утратой интересов и удовольствия и снижением энергичности, которые могут привести к повышенной утомляемости и нарушению активности. Дополнительные характеризуются сниженной способностью к сосредоточению и вниманию, низкой самооценкой и чувством неуверенности в себе, идеями виновности и уничижения, мрачным и пессимистическим взглядом на будущее, мыслями или действиями, направленными на самоповреждение или суицид, а также нарушением сна и сниженным аппетитом. Кроме того, в особую категорию выделяют соматические симптомы. К ним относятся: утрата интересов и удовольствия от деятельности, которая нравилась раньше, потеря эмоциональной реакции на окружение и события, которые обычно приятны. Характерны также пробуждение по утрам на 2 ч (и более) раньше обычного, объективные (отмеченные посторонним человеком) признаки психомоторной заторможенности или ажитации; выраженное снижение аппетита или либидо; потеря в весе на 5% (и более) в течение последнего месяца, а также большая тяжесть депрессии в утренние часы. Четыре и более таких симптомов формируют соматический синдром. Последний, наряду с психотическими симптомами (бред и галлюцинации), предпочтителен для тяжелого депрессивного эпизода.

Считается, что депрессивный эпизод может быть единственным проявлением психического расстройства (рекуррентное депрессивное, дистимия) или перемежаться с другими синдромами (например, маниакальное, как при биполярном аффективном расстройстве, или циклотимия). Но кроме этого, депрессивные эпизоды (как правило, легкой и средней тяжести) могут наблюдаться на фоне неврологических и соматических заболеваний.

Появление милнаципрана на фармацевтическом рынке было встречено с энтузиазмом [4]. Дело в том, что к тому времени в европейской психиатрии стали все чаще использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые в отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА) «утратили не только прямое влияние на рецепторы, ответственные за неблагоприятные побочные явления, но и способность ингибировать обратный захват норадреналина» [4], необходимую для терапевтического эффекта. В результате новые антидепрессанты стали гораздо лучше переноситься больными. Но СИОЗС «обнаруживали тенденцию быть менее эффективными, чем ТЦА, особенно при более серьезных формах депрессий» [4].

Предполагалось, что «сверхновые» селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) будут обладать более сильным антидепрессивным действием СИОЗС, а по переносимости сопоставимы с ними [5]. Соответственно, СИОЗСН, и особенно один из представителей этой группы — милнаципран, смогут заменить ТЦА даже при лечении тяжелой депрессии. Такие надежды основывались на том, что этот антидепрессант практически в равной мере ингибирует обратный захват и серотонина, и норадреналина. в то время как другие СИОЗСН (венлафаксин и дулоксетин) в большей степени влияют на обмен первого из двух указанных нейромедиаторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезе искали многие авторы [6, 7]. К сожалению, результаты исследований не совпали с ожиданиями. В частности, сообщалось [8], что по результатам клинических исследований не установлено различий в эффективности СИОЗС и милнаципрана, а его переносимость аналогична флуоксетину и флувоксамину. Таким образом ТЦА оставались препаратами первой линии, по крайней мере, при тяжелых депрессиях. И наконец, было отмечено [8], что рассматриваемый представитель группы СИОЗСН, хотя и дает меньше холинолитических эффектов (седация и потливость) нежели ТЦА, но, как и они, может вызвать дизурию [8].

Публикации по рассматриваемой теме были обобщены в виде метаанализа Кохрейновской базы данных [9]. Там утверждалось, что не существует достаточных доказательств, чтобы сделать вывод, что милнаципран превосходит, уступает или равен другим антидепрессантам в эффективности и переносимости в острой фазе лечения тяжелой депрессии. Если и есть некоторые свидетельства в пользу преимущества милнаципрана над ТЦА, то они касаются доли больных, выбывших из исследования из-за неблагоприятных явлений и некоторых показателей переносимости. В заключение, через 12 лет после начала клинического применения препарата, авторы метаанализа рекомендовали провести дальнейшие исследования, чтобы ответить на вопрос о том, будет ли милнаципран лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии.

Данные рекомендации не были реализованы, отчасти из-за того, что сведения о механизме действия препарата были пересмотрены. Милнаципран оказался «более норадренергическим», нежели «сбалансированным серотониновым и норадреналиновым» препаратом [10]^​1​᠎. К тому же появились новые представления и о патогенезе самой депрессии.

В нейрохимическом аспекте симптомы депрессии можно дифференцировать на два основных кластера: норадреналиновый и серотониново-норадреналиновый [13]. Первый из них связан с дефицитом активности норадреналиновых нейронов и проявляется такими симптомами, как психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомляемость, усталость. Второй кластер обусловлен снижением активности серотониновых и норадреналиновых нейронов. Для него характерно депрессивное настроение, утрата интересов или возможности ощущать удовольствие, нарушения сна, переживания собственной ненужности, пессимизм и тревога. В свете таких данных можно было объяснить, почему милнаципран не стал лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии. Получалось, что его терапевтическая активность адресована не столько ключевому проявлению депрессии — сниженному настроению, сколько менее специфичным для депрессивного состояния симптомам (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, отсутствие энергии, утомление, усталость). Зато та же особенность механизма действия милнаципрана позволила рекомендовать его для лечения больных с нарушениями социальной адаптации, которые наблюдаются как в структуре самой депрессии, так и ее резидуальных (остаточные) симптомов. Подобные рекомендации явно не были перспективными для клинического использования милнаципрана при депрессии. Поэтому в дальнейшем большинство публикаций оказались связанными с применением антидепрессанта при фибромиалгии (это показание было закреплено за милнаципраном в США в 2009 г.).

Фибромиалгия представляет собой ревматологическое заболевание, диагностические критерии которого неоднократно менялись на протяжении 110-летней истории [14]. Например, еще 5 лет назад для выявления данной патологии использовали чувствительные — триггерные точки, расположенные на определенных мышцах тела. Однако в 2010 г. от этих точек отказались и распространили возможность установления этого диагноза и на пациентов с менее интенсивными болями. В то же время критерии дополнили за счет различных соматических симптомов и когнитивных нарушений («фибротуман» в голове).

В результате диагностические критерии фибромиалгии приобрели следующий вид [15]. У пациента должны определяться 3 признака: 1) болевой индекс (БИ) >7 и общий счет по шкале тяжести симптомов (ШТС) >5 или БИ 3—6 и ШТС >9; 2) симптомы должны быть представлены на одном уровне, по крайней мере, в течение 3 мес; 3) у пациента не должно быть другого расстройства, способного объяснить боль.

Для расчета БИ определяют, испытывал ли больной за последнюю неделю боли в 14 симметричных (слева и справа: плечевой пояс, верхняя и нижняя части руки, бедро/ягодица и большой вертел, верхняя и нижняя части ноги, челюсти) и 5 асимметричных (грудная клетка, живот, верхняя и нижняя часть спины, шея) участках тела. Боль в каждом из этих участков оценивается в 1 балл. В дальнейшем баллы суммируются. Соответственно общий счет БИ может колебаться от 0 (минимум) до 19 (максимум).

Общий счет по ШТС включает оценку тяжести 3 основных (кроме боли) признаков (утомление, нарушение сна, когнитивные симптомы), а также степень выраженности еще 40 симптомов (миалгия, синдром раздраженной кишки, утомление/усталость, расстройства мышления или памяти, мышечная слабость, головная боль, боль/рези в животе, онемение/покалывание, головокружение, нарушение сна, депрессия, запор, боль внизу живота, тошнота, нервозность, боль в грудной клетке, расплывчатое зрение, лихорадка, сухость во рту, зуд, шумное дыхание, феномен Рейно, крапивница, звон в ушах, рвота, изжога, язвы ротовой полости, утрата/изменение вкуса, приступы, сухость в глазах, одышка, потеря аппетита, сыпь, чувствительность к свету, нарушение слуха, легкость появления синяков, облысение, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, спастическая кровоточивость). Каждый из 3 основных признаков должен быть оценен пациентом по шкале: 0 баллов (нет нарушений); 1 балл (легкие и незначительные нарушения, обычно малозаметные или преходящие); 2 балла (умеренной выраженности и значительные нарушения, много раз появляющиеся, и/или постоянные умеренной выраженности); 3 балла (тяжелые нарушения, постоянные, длительные, угрожающие жизни). В итоге по этому разделу ШТС больной может набрать от 0 до 9 баллов. Для определения тяжести 40 симптомов предлагается другая шкала: 0 баллов (нет симптомов); 1 балл (мало симптомов — от 1 до 5); 2 балла (умеренное число от 5 до 10 симптомов); 3 балла (большое число — более 10 симптомов). Соответственно по этому разделу ШТС пациент может набрать от 0 до 3 баллов. Таким образом, окончательная оценка по ШТС колеблется от 0 до 12 баллов.

Что касается милнаципрана, то возможность его использования при фибромиалгии обосновывалась с помощью концепции повышения чувствительности ЦНС к боли и нарушения ее модуляции [16]. Известно, что двумя ключевыми нейромедиаторами в путях проведения боли являются серотонин и норадреналин. ТЦА, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина и увеличивающие их концентрацию в ЦНС, эффективны при лечении фибромиалгии. Однако длительное использование ТЦА ограничено из-за проблем с плохой переносимостью. Вот почему для лечения фибромиалгии были рекомендованы новые СИОЗСН, в частности милнаципран [17]. Общий эффект от применения милнаципрана был оценен как достоверный, но умеренный [18]. В суточной дозе 100 мг или 200 мг он снижал выраженность боли на 30% и более^​2​᠎ у 40% больных фибромиалгией [19]. Были определены случаи, когда лечение фибромиалгии милнаципраном является предпочтительным. В частности, к антидепрессанту следует прибегать, если в клинической картине заболевания отмечаются выраженные симптомы упоминавшегося выше норадреналинового кластера: утрата энергии, утомляемость, усталость, сопровождающиеся ограничением повседневной активности [20, 21].

Было также установлено, что милнаципрам следует назначать при жалобах на интенсивную боль [20]. Причем эффективность милнаципрана в этой ситуации оказалась связана с новыми, неизвестными ранее, аспектами механизма действия препарата. Последний блокирует NMDA-рецепторы, расположенные на глутматных нейронах задних рогов спинного мозга, которые вовлечены в процессы усиления боли [22, 23]. Одним из таких процессов является так называемый феномен взвинчивания — прогрессивное усиление болевых ощущений в ответ на повторные и ритмические стимулы одинаковой интенсивности, достигающие чувствительных глутаматных нейронов. Эти нейроны в свою очередь активируют близлежащие, что проявляется расширением области гипералгезии с распространением ее на участки кожи, иннервируемые соседними нервами (феномен вторичной гипералгезии). Кроме того, повышение возбудимости нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога [24]. При этом болезненные ощущения появляются в ответ даже на тактильное раздражение, которое в норме вообще не сопровождается какими-либо жалобами (феномен аллодинии).

Приведенные данные о механизме действия милнаципрана при фибромиалгии обусловили оживление интереса к проблеме использования этого антидепрессанта у больных депрессией. Дело в том, что глутаматные нейроны принимают участие не только в регуляции процессов, связанных с восприятием боли. Еще одной функцией этих нейронов, расположенных уже не в спинном, а в головном мозге, является торможение дофаминовых нервных клеток [25]. Соответственно блокада NMDA-рецепторов милнаципраном будет сопровождаться двойным эффектом. С одной стороны, снижением активности глутаматных нейронов, а с другой, растормаживанием — дофаминовых. В результате милнаципран, не являясь ингибитором обратного захвата дофамина [26], оказывается способным (хотя и косвенным образом) активизировать дофминовую систему, что неоднократно отмечалось в соответствующих экспериментальных исследованиях [27, 28].

Сочетание у милнаципрана способности действовать на норадреналиновые и дофаминовые нейрохимические системы обусловливает его эффективность при одном из трех основных вариантов сниженного настроения, которые наблюдаются при депрессиях (табл. 3) — при падении активности дофаминовых и норадреналиновых нейронов. Для этого варианта характерно ослабление положительных эмоций: подавленность, безрадостность, утрата интересов и желаний, безнадежность, неуверенность. Кроме того, милнаципран, как о том уже упоминалось ранее, может использоваться и при наличии симптомов депрессии, указывающих на падение активности норадреналиновых нейронов (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомление, усталость).

Таким образом, милнаципран показан для фармакотерапии депрессий, в патогенез которых вовлечены дофаминовые и норадреналиновые нейрохимические системы. Клинически речь идет об апатических, ангедонических, адинамических и астенических депрессиях. С учетом того, что все они являются потенциальной мишенью для милнаципрана, их адекватно объединить в один тип депрессий, опираясь на наличие буквы «а» в названии: соответственно, апатические, ангедонические, адинамические и астенические депрессивные состояния могут быть обозначены как «депрессии А-типа».

Из табл. 4 видно, что далеко не все антидепрессанты способны активизировать дофаминовые и норадреналиновые нейроны. В частности, такого эффекта нет у большинства препаратов — кломипрамина, венлафаксина (в средних и низких суточных дозах), дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина. Соответственно механизм действия перечисленных антидепрессантов неадекватен особенностям патогенеза депрессий А-типа.

Но и при способности к активизации дофаминовых и норадреналиновых нейронов фармакологические свойства антидепрессанта могут включать ряд «неудобных» моментов (см. табл. 4). Так, амитриптилин, имипрамин и венлафаксин способствуют усилению активности серотониновых нейронов. Между тем они способны тормозить (хотя и умеренным образом) функцию норадреналиновых и дофаминовых нейронов [25]. Но чем эффективнее перечисленные антидепрессанты действует на обмен серотонина, тем они слабее действуют в отношении норадреналина и дофамина в ЦНС. Соответственно данный механизм действия также не совсем подходит для уже упоминавшихся особенностей патогенеза депрессий А-типа. Кроме того, амитриптилин, имипрамин и тразодон тормозят норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны (см. табл. 4), обладая седативными свойствами. Между тем при депрессиях А-типа часто наблюдается двигательная и идеаторная заторможенность, утомляемость, слабость и др. Легко представить себе, как в этой ситуации седативный эффект препарата будет способствовать усугублению указанных жалоб, а следовательно, затруднит осуществление фармакотерапии.

Наконец, при подборе антидепрессанта на основании его механизма действия следует учесть, как именно он активизирует норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Например, агомелатин и тразодон делают это за счет влияния на рецепторы. Между тем такой механизм действия не самый эффективный. Считается, что непосредственное влияние на обмен моноаминов способствует большей фармакологической активности антидепрессанта [29].

Из изложенного выше вытекает, что механизм действия милнаципрана лучше всего подходит к особенностям патогенеза депрессий А-типа. Так этот препарат (в отличие от кломипрамина, венлафаксина в средних и низких суточных дозах, дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина) повышает активность дофаминовых и норадерналиновых нейронов. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипармина и венлафаксина) не способен на выраженную активизацию серотониновых нейронов, но его воздействие на дофаминовые и норадреналиновые нервные клетки в этом случае может быть полнее. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипрамина и тразодона) не тормозит норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны и не обладает седативными свойствами. В связи с этим он должен лучше переноситься больными. И наконец, милнаципран (в отличие от агомелатина и тразодона) влияет на норадреналиновые нейроны посредством влияния на их обмен, а не через рецепторы. Иными словами, используется более эффективный механизм действия.

Представленные данные о фармакологических свойствах милнаципрана позволяют рассматривать его в качестве препарата первого выбора при лечении депрессий А-типа. Но это должно быть подтверждено в специальных исследованиях, выполненных по единому протоколу, в нескольких сертифицированных центрах с использованием методов рандомизации наблюдений и двойного слепого контроля результатов.

Завершая настоящий обзор литературы, следует остановиться на перспективах использования милнаципрана в нашей стране. Единственным зарегистрированным в России показанием для этого антидепрессанта являются депрессивные расстройства различной степени тяжести^​3​᠎. Очевидно, что такая формулировка позволяет широко использовать милнаципран при лечении депрессий А-типа, распространенность которых, к сожалению, еще не изучена. Однако, по некоторым данным, они часто встречаются как при аффективных расстройствах (включая биполярное), так и при шизофрении [29]. Кроме того, депрессии А-типа часто встречаются в неврологической практике у пациентов с хронической ишемией мозга [30] и болезнью Альцгеймера [31]. В то же время в нашей стране отсутствует второе показание для назначения милнаципрана при фибромиалгии. Как уже говорилось выше, это обусловлено не столько сомнениями в эффективности антидепрессанта, сколько отношением к самому диагнозу, который в клинической практике фактически не используется. Некоторые авторы [32] предполагают, что это происходит из-за необычности проявлений болезни и отсутствия четких диагностических критериев. Но возможны и другие объяснения сложившейся ситуации.

Считается, что фибромиалгия клинически неотличима от неврастении [14]. Во всяком случае диагностические критерии этих расстройств сходны. Чтобы убедиться в этом, достаточно посмотреть на основные признаки неврастении в МКБ-10. Так, для этого расстройства характерны постоянные жалобы на повышенную утомляемость после умственной работы или слабость в теле и истощение после минимальных усилий, а также по крайней мере два симптома из списка (ощущение мышечных болей, головокружение, головная боль напряжения, нарушение сна, неспособность расслабиться, раздражительность, диспепсия). По этим признакам фибромиалгия в России вполне может диагностироваться как неврастения. Этот диагноз в нашей стране, по данным Е.В. Калининой [33] устанавливается у 9% пациентов из числа тех, кто впервые обратился за психиатрической помощью. Причем подчеркивается, что между началом заболевания и первой консультацией психиатра обычно проходит более 5—6 лет, когда больные наблюдаются терапевтами, неврологами и другими специалистами.

В представленной ситуации не стоит рассчитывать на быструю разработку новых показаний для применения милнаципрана с учетом возможности его использования при фибромиалгии. В связи с этим достаточно большое число пациентов не смогут получить эффективную терапию милнаципраном. Единственным исключением могут быть лишь те больные, у которых клиническая картина фибромиалгии сопровождается депрессией.