Поскольку цереброваскулярные заболевания являются одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности больных, понятен постоянный интерес к возможностям лечения пациентов с данной патологией. Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования [1]. Основным в лечении пациентов с ХИМ в амбулаторно-поликлинических условиях являются купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, замедление прогрессирования заболевания, снижение выраженности когнитивных расстройств и неврологического дефицита.

Наиболее эффективными мерами по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является воздействие на сосудистые факторы риска: прежде всего адекватная антигипертензивная терапия, коррекция углеводного и липидного обменов, улучшение метаболизма мозговой ткани [2]. Сложность патогенетической структуры ишемии головного мозга включает в себя деэнергизацию клеток мозга (снижение дыхательной мощности митохондрий) в результате гипоксии и ацидоза, нарушения процессов свободнорадикального окисления, микрогемоциркуляции, развитие дисфункции эндотелия. В последние годы все большее внимание уделяется изучению связи рассмотренных выше патологических процессов и нарушения гомеостаза ряда микро- и макроэлементов [3, 4]. Все это предполагает включение в фармакологическую терапию ХИМ препаратов, корригирующих эти изменения. Доказано, что раннее применение энергокорректоров — реальный путь сохранения жизнеспособности нервной ткани при острой и ХИМ [5]. Важным фактором при выборе препарата является сочетание нескольких свойств в одном лекарственном средстве [6].

Одним из таких средств является мексидол — синтетический препарат, который представляет собой соль янтарной кислоты (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Препарат обладает антигипоксическим и антиоксидантным действиями. Он тормозит процессы перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембран и улучшает энергетический обмен в клетке [7]. Отмечается также позитивное влияние мексидола на макро- и микроэлементный гомеостаз в организме при ХИМ [8].

К препаратам с эффективным полимодальным действием на метаболизм нервной ткани относится церебролизин — гидролизат вещества головного мозга свиньи. В многочисленных исследованиях установлены нейропротективная эффективность церебролизина и его нейротрофическая активность, модуляция активных эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов [9, 10]. Церебролизин содержит широкий спектр макро- и микроэлементов (Na, К, Са, Mg) и эссенциальных микроэлементов (Se, Zn, Sn, Co, Si, Fe, Cu, Mn, Cr, Li, V), которые являются функциональными компонентами и стабилизаторами металлоэнзимов, нуклеиновых кислот, витаминов. Оптимизация микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротективного эффекта церебролизина [12]. Витамины природного происхождения, входящие в его состав, также определяют часть его фармакологической активности.

Цель настоящей работы — оценка нейропротективной эффективности комплексного лечения мексидолом и церебролизином пациентов с ХИМ II стадии.

В исследование были включены 36 пациентов с ХИМ II стадии. Наличие данной патологии было подтверждено нейровизуализационными и нейрофизиологическими исследованиями (магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, транскраниальная допплерография (ТКДГ), экстракраниальное дуплексное сканирование (ЭКДС)) и соответствовало клиническим проявлениям ХИМ II стадии [5]. Всем больным были проведены биохимические исследования крови, больные были проконсультированы офтальмологом. По данным МРТ головного мозга начальные проявления атрофии в зонах смежного кровообращения с единичными мелкими очагами измененной плотности выявлены у 38,5% больных с ХИМ II стадии. Сочетание признаков атрофии с единичными очаговыми изменениями сосудистого генеза обнаружены у 61,5% пациентов с ХИМ II стадии.

Критериями исключения служили наличие декомпенсированных заболеваний сердца, легких и других внутренних органов, новообразований, психических нарушений, интоксикаций различного генеза, гиперчувствительности к исследуемым препаратам, гемодинамически значимого декомпенсированного стеноза магистральных артерий головы (по результатам ТКДГ, ЭКДС), требующего проведения ангиохирургических пособий.

Средний возраст пациентов составил 64,5±8,3 года. Этиологическими факторами у больных с ХИМ были артериальная гипертония у 15,4% пациентов, атеросклероз у 23,1%, у остальных обследуемых отмечалось сочетание этих факторов. Пациентам проводилась базовая терапия антиагрегантами, больным с артериальной гипертензией назначалась адекватная антигипертензивная терапия. С целью коррекции гипоксии и энергодефицита клетки, уменьшения выраженности церебральных расстройств, обусловленных оксидантным стрессом, назначался мексидол. С целью нейротрофического влияния на ткань мозга и модуляции активности эндогенных факторов роста нервов назначался церебролизин. Пациенты получили комбинированную терапию мексидолом (125 мг 3 раза в день внутрь в течение 6 нед) и церебролизином (5,0 мл 1 раз в день внутримышечно 20 дней) 2-кратными курсами с интервалом между курсами 3 мес после окончания приема мексидола.

Для оценки эффективности лечения оценивали жалобы после каждого курса у пациентов с ХИМ II стадии, а также когнитивные, двигательные возможности при помощи модифицированного опросника Когана, краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [13, 14]. Адаптационный профиль больных с ХИМ определяли по психоэмоциональному состоянию (госпитальная шкала тревоги и депресcии — HADS) [13, 15]. При рассмотрении динамики жалоб выраженность клинических симптомов оценивалась по 4-балльной шкале (1 — отсутствие жалоб, 2 — легкая, 3 — средняя, 4 — значительная степень выраженности) и характеризовалась величиной среднего балла по группе. Выраженность объективных клинических симптомов определялась с помощью 5-балльной рейтинговой шкалы (0 — симптом отcутствует, 1 — легкие, 2 — умеренные, 3 — значительные, 4 — грубые проявления).

Для суждения о микроэлементном статусе обследуемых применяли атомно-эмиссионный метод. Анализ исследуемых образцов волос осуществляли в Институте физики Приволжского (Казанского) федерального университета на масс-спектрометре ELAN — DRS II («Perkin Elmer», США) с индуктивно-связанной плазмой. Определено содержание 13 химических элементов (Zn, V, Mn, Mg, Fe, Cu, Al, K, Na, Ca, Li, Cr, Se) по методике, описанной нами ранее [16]. Основная группа составляла 15 человек с диагнозом ХИМ II стадии, получавших комбинированную терапию с применением мексидола и церебролизина по описанной выше схеме. Группа сравнения состояла из 21 пациента с ХИМ II стадии, которым на фоне базовой терапии антиагрегантами проводилась коррекция артериального давления. Данные о содержании микроэлементов в волосах пациентов сравнивали с референтными показателями для здоровых. В качестве референтных значений были использованы физиологические нормативы для жителей средней полосы России, приведенные в работах А.В. Скального [17, 18].

Статистическую обработку осуществляли при помощи программных пакетов Microsoft Excel XP. Вычисляли среднее арифметическое значение, среднеквадратичное отклонение от среднего арифметического значения для данной выборки; достоверность различий между средними значениями выборки до и после 2-го курса лечения в табл. 1—3 определяли по непараметрическому критерию Вилкоксона; достоверность изменений содержания химических элементов в основной группе обследуемых пациентов по сравнению с контрольной — по непараметрическому критерию Манна—Уитни [19].

На фоне проводимого комплексного лечения мексидолом и церебролизином отмечалась положительная динамика всех жалоб пациентов. В табл. 1 приведено изменение среднего балла после каждого из 2 курсов лечения. У больных с II стадией ХИМ имело место достоверное снижение выраженности всех основных клинических симптомов под влиянием проводимой терапии. Основное снижение интенсивности жалоб наблюдалось после 1-го курса лечения. Регресс ряда субъективных признаков после повторного курса лечения имел меньшую интенсивность.

Положительные изменения подтверждались результатами оценки объективного неврологического статуса пациентов. При объективном неврологическом исследовании у пациентов с ХИМ II стадии выявлены понижение уровня тревоги и депрессии, улучшение когнитивных функций (табл. 2). Было установлено достоверное уменьшение расстройств динамической и статической координации, уменьшение мышечного тонуса по пирамидному типу (табл. 3). Значимых побочных эффектов препаратов или ухудшения соматического и психического состояния на фоне лечения зарегистрировано не было.

Таким образом, комплексное применение мексидола и церебролизина оказало достоверное положительное влияние на редукцию всех жалоб пациентов с ХИМ II стадии, что подтверждается объективными клиническими проявлениями.

Изменения микроэлементного статуса пациентов после комплексного лечения, включающего мексидол и церебролизин, представлены в табл. 4. Для группы сравнения были характерны нарушения микроэлементного баланса: пониженное содержание Zn (на 20%); Se (на 26%); повышенное содержание Mn (на 98%); Mg (на 32%); Na (на 167%); Li (на 50%); Cr (на 153%).

Эти данные в целом совпадают с данными, приведенными в нашей работе ранее, и, по-видимому, достаточно объективно отражают особенности микроэлементного дисбаланса при данной патологии [16]. Использование препаратов, потенциально способных влиять на микроэлементный статус пациента, позволило существенно понизить отклонения от граничных референтных значений для ряда элементов.

Дефицит Zn в волосах пациентов группы сравнения составлял 20%. Дефицит Zn у больных с ХИМ был обнаружен также при исследовании микроэлементного состава крови [8]. Между содержанием Zn в крови и волосах человека имеют место положительные корреляции [20]. Можно утверждать, что наши данные согласуются с данными литературы, и дефицит Zn с большой вероятностью является характерным признаком данной патологии. В литературе высказывается мнение, что влияние Zn на нейрохимические процессы неоднозначно и данный вопрос требует дополнительного изучения [3]. Вместе с тем по данным проведенного клинического обследования, для больных с пониженным содержанием Zn, как правило, были четко выражены когнитивно-мнестические расстройства, а среди жалоб преобладали жалобы на снижение памяти. После лечения содержание Zn находилось в диапазоне референтных значений. Уменьшилось как число пациентов с отклонениями от нормы более чем в 1,5 раза (от 27% в контрольной группе до 7% в основной группе), так и максимальная величина этих отклонений (минимальное содержание Zn среди пациентов контрольной группы 16 мкг/г, среди пациентов основной группы — 89 мкг/г). Не исключено, что показанная положительная динамика неврологических нарушений, характерных для больных с дефицитом Zn, связана в том числе с нормализацией баланса по содержанию Zn.

После комплексной терапии с использованием мексидола и церебролизина нормализовалось содержание Mg: если в группе сравнения отмечается избыток Mg на 32% по сравнению с верхним пределом референтных значений, то в основной группе содержание Mg соответствует диапазону нормальных значений для здоровых. Поддержание баланса Mg/Ca составляет важную часть профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией [21, 22]. В волосах обследованных из группы больных с ХИМ II стадии после проведенного лечения не обнаружено статистически значимого изменения этого соотношения по сравнению с группой сравнения (0,121 и 0,127 соответственно). По-видимому, лечение по данной схеме является целесообразным с точки зрения профилактики инсульта.

Превышение содержания Mn по сравнению с верхним референтным пределом существенно уменьшилось (с 98 до 59%). По данным Центра биотической медицины, избыток Mn проявляется в повышенной утомляемости, ухудшении памяти, депрессии, замедленности и скованности движений, расстройстве походки и может привести к развитию энцефалопатии [23]. Подобные жалобы характерны для большинства больных с ХИМ. Приведенные данные об уменьшении степени выраженности этих неврологических расстройств хорошо согласуются с тенденцией уменьшения дисбаланса по Mn. Отметим, что повышенное, более чем в 5 раз, содержание Mn в волосах, которое, по нашим данным, может служить прогностическим критерием неблагоприятного течения болезни, не наблюдалось ни у одного из пациентов основной группы [16].

Дисбаланс Na, по данным литературы, не оказывает прямого влияния на цереброваскулярную патологию. Повышенное содержание Na в волосах отражает, как правило, нарушение водно-солевого обмена, дисфункцию коры надпочечников и может встречаться при сахарном диабете, нарушении выделительных функций почек, склонности к гипертонии [3, 23]. Артериальная гипертензия характерна для большинства больных с ХИМ. Уменьшение среднего содержания Na по сравнению с верхней границей референтных значений после комбинированной терапии с использованием мексидола и церебролизина с 221 до 139% может проявляться в регрессе признаков, связанных в том числе с нестабильностью артериального давления (головная боль, головокружение, шум, звон в голове).

Содержание микроэлементов Li и Cr после терапии с использованием мексидола и церебролизина по сравнению с контрольной группой достоверно увеличилось, однако оно остается значительно ниже порога токсичности. Этому мог способствовать, по-видимому, тот факт, что церебролизин может выступать как прямой «донор» этих элементов [10]. По этой же причине, возможно, уменьшился дефицит Se в группе получавших церебролизин. Некоторый дефицит Se, выявленный у больных с ХИМ, может быть связан с относительно низким селеновым статусом населения Татарстана [24].

На основании данных клинико-неврологического обследования показана терапевтическая эффективность комплексного лечения 2-кратными курсами антиоксиданта мексидола в сочетании с полимодальным нейротрофическим, нейропротективным действием церебролизина по схеме 6 нед лечения с 3-месячным интервалом. Использование комбинированного лечения мексидолом и церебролизином привело к достоверному улучшению когнитивных, адаптационных, двигательных функций пациентов с ХИМ II стадии.

Предложенная схема лечения с использованием мексидола и церебролизина способствовала нормализации микроэлементного баланса у пациентов с ХИМ II стадии, что, возможно, положительно повлияло на эффективность фармакологического воздействия препаратов.