Широкой аудитории специалистов знакомы такие традиционно выделяемые группы серотонинергических антидепрессантов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, циталопрам, пароксетин и др.), блокаторы серотониновых 5НТ2-рецепторов (тразодон, нефазодон) и селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин, механизм действия которого, вероятно, далеко выходит за рамки серотонинергической активности).

В последнее время в клиническую практику были введены новые представители селективных серотонинергических антидепрессантов (вилазодон, вортиоксетин). Их нейрохимическую активность нельзя объяснить только влиянием на обратный захват серотонина или блокадой серотониновых 5НТ2-рецепторов. Получены данные об их сложном полифункциональном механизме действия. Отдельные представители этих препаратов все чаще обозначаются термином «мультифункциональные антидепрессанты». Семантика такого понятия подразумевает, что нейрохимическая активность этих средств должна сочетать в себе, по крайней мере, два нейрохимических дополняющих друг друга механизма в плане повышения эффективности или улучшения переносимости лечения.

Наиболее часто характеристика «мультимодальный антидепрессант» используется при описании действия вортиоксетина. Поэтому у части психиатров сложилось впечатление об уникальности его нейрохимической активности, а значит, и клинических эффектов. Однако анализ истории создания и изучения механизма действия целого ряда серотонинергических антидепрессантов свидетельствует об ошибочности такого мнения. Экскурс в историю доказывает, что сходной нейрохимической активностью обладают другие антидепрессанты. Этот факт ставит вопрос о правомерности выделения в современной классификации антидепрессантов группы «серотонинергические антидепрессанты мультимодального действия» и включения в нее не только новых, но и некоторых старых, хорошо известных серотонинергических средств.

История селективных серотонинергических антидепрессантов начала свой отсчет в 1966 г., когда психофармакологи итальянской фармацевтической компании «Angelini» во главе с B. Silvestrini создали фенилпиперазиновый антидепрессант тразодон [1]. Предполагалось, что депрессия ассоциирована с уменьшением болевого порога, а применение некоторых средств, повышающих его, должно приводить к развитию антидепрессивного эффекта. В 1971 г. тразодон стал применяться в Италии. В течение следующих 10 лет он стал использоваться в других европейских странах и был зарегистрирован в СССР [2].

В 1976 г. в Европе был зарегистрирован еще один антидепрессант из группы фенилпиперазинов — этоперидон, также созданный сотрудниками компании «Angelini». В отличие от тразодона, этоперидон широко не использовался в практике, хотя некоторое время включался в классификации антидепрессантов. Еще одним фенилпиперазиновым соединением, которое производилось немецкой фармацевтической компанией «Merck KGaA», был мепипразол. Первые сообщения о его эффективности появились в 1970 г. [3]. Однако считалось, что основное действие мепипразола связано с ослаблением тревоги, а не депрессивного аффекта.

В течение 10 лет нейрохимический субстрат антидепрессивного действия тразодона оставался не установленным. Данные о его влиянии на серотонинергическую систему были получены только в 1976 г., когда итальянские исследователи E. Stefanini и соавт. [4] выявили способность тразодона блокировать обратный захват серотонина. Было показано, что он ингибирует обратный захват серотонина в несколько сотен раз сильнее, чем захват норадреналина и дофамина, т. е. обладает селективным серотонинергическим действием. В 1976 г. появились данные о влиянии на серотонинергическую систему этоперидона [5] и было показано [6, 7], что таким же эффектом обладает метаболит тразодона и этоперидона мета-хлорфенилпиперазин (meta-сhlorophenylpiperazine — m-CPP). Причем оказалось, что он блокирует обратный захват серотонина в несколько раз сильнее, чем тразодон.

Открытие серотонинергической активности тразодона, этоперидона и m-CPP в 70-е годы соответствовало сформулированной в 1969 г. И.П. Лапиным и Г.Я. Оксенкругом серотонинергической теории патогенеза депрессии. Ее развитие обусловило появление в разных странах целенаправленных исследований по созданию антидепрессантов, обладающих серотонинергической активностью — СИОЗС. Они увенчались успехом в 1974 г. созданием флуоксетина. Но первым появившимся в клинической практике серотонинергическим антидепрессантом по праву можно считать тразодон.

Несмотря на популярность мнения о связи антидепрессивной активности тразодона с ингибированием обратного захвата серотонина, уже во второй половине 70-х годов европейские исследователи установили, что этот его эффект выражен гораздо слабее, чем аналогичная способность трициклических антидепрессантов (ТЦА) и флуоксетина [7], что было подтверждено и исследователями в США [8]. В этих исследованиях участвовали сотрудники одного из подразделений американской фармацевтической компании «Bristol-Myers», коллектив которой в это время приступал к созданию новых фенилпиперазиновых антидепрессантов.

Наряду с мнением о способности тразодона блокировать обратный захват серотонина, т. е. об усилении активности серотонинергической системы, в конце 70-х годов появились противоположные данные о его антисеротонинергическом действии. Тразодон даже называли «антисеротонинергическим средством». Было установлено, что однократное и постоянное введение тразодона устраняет поведенческие эффекты веществ, обладающих серотонинстимулирующим действием. Исходя из этого наблюдения впервые была выдвинута гипотеза о способности тразодона блокировать постсинаптические серотониновые 5НТ2-рецепторы [9]. После усовершенствования технологии изучения процесса связывания рецепторов с лигандами она была доказана.

В конце 70-х — начале 80-х годов начался новый этап развития психофармакологии антидепрессантов — производных фенилпиперазина. В этот период клинические эффекты тразодона привлекли внимание исследователей в США. В результате в 1981 г. тразодон был разрешен для применения в США и стал первым антидепрессантом второго поколения, введенным в практику в этой стране. За год до этого события сотрудники фармацевтической компании «Bristol-Myers», усовершенствовав молекулу тразодона, синтезировали новый фенилпиперазиновый антидепрессант нефазодон. Период его испытаний длился около 15 лет, и в 1994—1996 гг. он был одобрен для применения в клинической практике.

Одновременно с созданием нефазодона появились первые доказательства того, что тразодон является антагонистом 5НТ2-рецепторов [10, 11]. В одном из экспериментальных исследований было установлено, что тразодон, m-CPP и миансерин обладают очень высоким и сопоставимым сродством к 5НТ2-рецепторам сосудистой стенки [11]. Эти находки стали прямым подтверждением косвенных свидетельств антисеротонинергической активности тразодона, полученных в 70-е годы. Во второй половине 80-х годов появились сообщения о способности нефазодона блокировать 5HT2-рецепторы [12].

Во второй половине 70-х годов американские и японские исследователи сформулировали новую теорию, объясняющую патогенез развития депрессии гиперсенситизацией постсинаптических 5НТ-рецепторов вследствие снижения концентрации серотонина в синаптической щели. Поэтому открытие у тразодона и нефазодона способности блокировать 5НТ2-рецепторы привело к появлению точки зрения, согласно которой именно такой их эффект приводит к развитию антидепрессивного действия [9]. В середине 80-х годов это мнение было подкреплено данными о том, что тразодон слабо воздействует на обратный захват серотонина, но является антагонистом 5НТ-рецепторов [13].

Наряду с данными о способности тразодона ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ-рецепторы постепенно распространилось мнение о дозозависимости этих эффектов. В конце 70-х годов было показано, что использование невысоких доз тразодона ослабляет эффекты стимуляторов серотонинергической системы, а использование его высоких доз усиливает серотонининдуцированные двигательные феномены. В результате был сделан вывод, что при использовании в невысоких дозах тразодон проявляет свойства антагониста серотонинергической системы, а в высоких дозах (так же как m-CPP) обладает свойствами ее агониста [14]. Некоторые авторы акцентировали внимание, что при использовании высоких доз тразодона происходит одновременное ингибирование обратного захвата серотонина и 5НТ-рецепторов. В начале 90-х годов появились данные о том, что нефазодон ингибирует обратный захват серотонина и блокирует 5НТ-рецепторы, а его длительное применение сопровождается снижением плотности их кортикального пула [15].

В конце 80-х годов было установлено, что тразодон и m-CPP, в отличие от имипрамина и миансерина, обладают селективной серотонинергической активностью [16]. В этот период механизм действия тразодона стал объектом изучения и в СССР. Сотрудники Всесоюзного научного центра психического здоровья АМН СССР при сравнении нейрохимической активности тразодона и имипрамина установили, что серотонинергическое действие обоих антидепрессантов реализуется через различные механизмы, а при изучении механизма действия комбинаций тразодона и имипрамина, зимелидина (представитель группы СИОЗС) и имипрамина показали, что зимелидин и имипрамин конкурентно воздействуют на одни и те же звенья серотонинергической системы, тогда как тразодон и имипрамин — на различные ее звенья.

Вскоре после создания нефазодона в США в 1980 г. специалисты французской фармацевтической компании «Synthelabo» синтезировали соединение, получившее название литоксетин. Первые сообщения о нем появились в периодической печати во второй половине 80-х годов. Литоксетин разрабатывался как антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина. Однако оказалось, что одновременно с этой способностью он блокирует серотониновые 5НТ3-рецепторы. Хотя в клинической практике литоксетин никогда не использовался, его можно считать прототипом антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ3-рецепторы. В настоящее время применение таких средств считается перспективным направлением психофармакотерапии депрессии.

Поскольку тразодон не является трициклическим соединением, а механизм его действия не связан с ингибированием моноамикоксидазы (МАО), его нельзя было причислить к двум основным группам антидепрессантов, применявшихся в 70—80-е годы, — ТЦА и ингибиторы МАО (ИМАО). В тот период также не было весомого основания для выделения тразодона в группу селективных серотонинергических антидепрессантов, поскольку в течение 10 лет (с момента введения тразодона в практику и до момента начала использования первых СИОЗС зимелидина и индалпина) он был единственным их представителем, доступным для применения. Такое выделение произошло позднее.

При классификации антидепрессантов в 70—90-е годы тразодон и нефазодон обычно относились к группам антидепрессантов второго поколения или атипичных антидепрессантов. В эти группы объединялись средства разной химической структуры (но не ТЦА) и разного механизма действия (но не ИМАО). Некоторые исследователи выделяли нефазодон (вместе с венлафаксином) в группу антидепрессантов четвертого поколения, а тразодон — в группу антидепрессантов второго поколения [17]. Такое классификационное деление вряд ли имело практическое значение, а отражало лишь хронологию истории создания и введения в практику новых антидепрессантов.

Хотя в 80—90-е годы при характеристике строения молекул тразодона, этоперидона и нефазодона нередко указывалось, что они являются производными фенилпиперазина, их объединение в одну группу антидепрессантов на основании сходства химической структуры (подобно ТЦА) происходило казуистически редко. В доступной литературе обнаруживается лишь единственный источник, датированный 1994 г., в котором такое объединение было проведено [18]. Иногда на основании особенностей химического строения тразодон относился к группе бициклических антидепрессантов или объединялся с другими антидепрессантами в обширную и разнородную группу моно-, би-, тетра- и гетероциклических антидепрессантов.

Сразу после начала использования в клинической практике зимелидина и индалпина в 1982—1983 гг. тразодон был объединен с ними в группу СИОЗС [19]. Установление в конце 80-х годов способности нефазодона ингибировать обратный захват серотонина также позволило причислить его к группе СИОЗС [20]. Однако доказательства слабого влияния (по сравнению с СИОЗС, большинством ТЦА и венлафаксином) производных фенилпиперазина на обратный захват серотонина, полученные в 90-е годы, поставили под сомнение правомерность такого классификационного подхода.

С начала 90-х годов исследователи все чаще стали объединять тразодон, нефазодон и другие фенилпиперазиновые антидепрессанты в одну группу на основании их способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ2-рецепторы. Одними из первых такую точку зрения в 1990 г. высказали M. D’Amico и другие исследователи из фармацевтической компании «Bristol-Myers», изучавшие эффекты нефазодона. В дальнейшем такое классификационное выделение получило широкое признание [21, 22]. Поскольку отличительной от СИОЗС особенностью действия фенилпиперазиновых антидепрессантов считалась их способность блокировать 5НТ2-рецепторы, их стали обозначать как блокаторы 5НТ2-рецепторов. Данные, полученные в первой половине 90-х годов, свидетельствовали, что по силе аффинитета к этому типу 5НТ-рецепторов тразодон, нефазодон и этоперидон превосходят СИОЗС и большинство ТЦА, уступая только амитриптилину [18]. Классификационная рубрика «блокаторы 5НТ2-рецепторов» фактически подчеркивала наличие в спектре нейрохимической активности тразодона и нефазодона прямого рецепторного действия.

Выделению тразодона и нефазодона в группу блокаторов 5НТ2-рецепторов способствовало появление международной номенклатуры 5НТ-рецепторов. В 1986 г. коллектив западноевропейских и австралийских исследователей предложил их первую детальную классификацию. На основании результатов лигандных исследований были выделены 3 типа 5НТ-рецепторов: 5НТ1-, 5НТ2- и 5НТ3-рецепторы. Причем в это время уже было известно, что 5НТ1-рецепторы представлены несколькими подтипами — 5HT1A-, 5HT1B- и 5HT1С-рецепторами. В 1993—1994 гг. коллектив по изучению 5НТ-рецепторов, к которому присоединились исследователи из США, предложил их новую номенклатуру. На основании достижений молекулярной биологии (расшифровка структуры рецепторов и клонирование их генов) в ней выделялось уже 7 типов 5НТ-рецепторов: 5HT1- (в том числе 5HT1А-, 5HT1В-, 5HT1D-, 5HT1Е- и 5HT1F), 5HT2- (в том числе 5HT2А-, 5HT2В- и 5HT2С-), 5HT3-, 5HT4-, 5HT5-, 5HT6- и 5HT7-рецепторы.

Открытие различных подтипов 5НТ2-рецепторов позволило детализировать данные о влиянии на них тразодона и нефазодона. В первой половине 90-х годов было сообщено, что эти рецепторы являются антагонистами 5НТ2С-рецепторов [23, 24]. Специалисты швейцарской фармацевтической компании «Hoffmann-La Roche» [25] показали, что среди различных антидепрессантов наиболее высоким сродством (обычно антагонизмом) к 5НТ2С-рецепторам обладают тразодон, различные ТЦА, миансерин и флуоксетин. Во второй половине 90-х годов появились сообщения, что тразодон и нефазодон блокируют 5НТ2А-рецепторы [26] (хотя об этой их способности было известно и ранее в виде данных о влиянии на 5НТ-рецепторы, так как до 1993—1994 гг. 5НТ2А-рецепторы обозначались как 5НТ-рецепторы). Специалисты американского исследовательского университета Emori показали, что среди различных антидепрессантов наиболее сильный антагонизм к 5НТ2А-рецепторам проявляют нефазодон, тразодон и их метаболиты гидроксинефазодон и m-CPP (по этому показателю они уступают только амитриптилину).

Установление способности тразодона и нефазодона блокировать 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы привело к появлению мнения, что такое нейрохимическое действие определяет выгодные отличия клинических эффектов производных фенилпиперазина от клинических эффектов СИОЗС. Популярность завоевала точка зрения, согласно которой эти отличия касаются профиля и тяжести побочных эффектов терапии, а именно редкости развития и слабой выраженности при применении блокаторов 5НТ2-рецепторов желудочно-кишечных расстройств, нарушений сексуальной функции, тревоги и бессонницы. Также указывалось, что блокада 5НТ2-рецепторов может вносить вклад в развитие антидепрессивного эффекта, поскольку в конце 90-х годов были получены данные о том, что использование тразодона приводит к повышению уровня внеклеточного серотонина не только за счет прямого ингибирования его обратного захвата, но и опосредованно — за счет блокады 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов [27].

В первой половине 90-х годов появились данные о том, что тразодон, нефазодон, этоперидон и их метаболит m-CPP обладают сродством к 5НТ1А-рецепторам. Было показано, что среди различных антидепрессантов производные фенилпиперазина проявляют наибольшую активность по отношению к 5НТ1А-рецепторам [18]. Однако характер их аффинитета к 5НТ1А-рецепторам в этот период определен не был. Приводились данные, что нефазодон и m-CPP являются их агонистами или, напротив, что тразодон, нефазодон, этоперидон и m-CPP являются их антагонистами или частичными агонистами.

Во второй половине 90-х годов результаты ряда радиолигандных исследований [28] вновь показали, что тразодон, нефазодон и m-CPP обладают гораздо более высокой активностью в отношении 5НТ1А-рецепторов, чем многие другие антидепрессанты. Авторы этих исследований [28] установили, что m-CPP является агонистом 5НТ1А-рецепторов, но не смогли определить характер аффинитета к ним тразодона и нефазодона. Несмотря на это, они указали, что способность тразодона и нефазодона непосредственно воздействовать на соматодендритические 5НТ1А-рецепторы может играть важную роль в развитии антидепрессивного эффекта. Такая точка зрения была обоснована результатами исследований, свидетельствующими, что одновременное применение СИОЗС и частичных агонистов 5HT1A-рецепторов или антагонистов 5HT1A-рецепторов сокращает время наступления антидепрессивного действия [29] (по сравнению с использованием только СИОЗС) за счет более быстрого и гораздо большего повышения уровня внеклеточного серотонина [30, 31].

Внимание в 80—90-е годы было сосредоточено также на изучении нейрохимической активности m-CPP. Предполагалось, что она может играть роль в реализации клинических эффектов его «родительских» молекул — тразодона, этоперидона, нефазодона и мепипразола.

Уже в начале 80-х годов было известно, что m-CPP является антагонистом 5НТ2-рецепторов, а сила его аффинитета к ним сопоставима с силой аффинитета тразодона и миансерина [11]. Во второй половине 80-х годов были получены данные о том, что m-CPP блокирует 5HT2-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2А-рецепторы) и стимулирует 5-HT1С-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2С-рецепторы) [32]. В 1990 г. американские специалисты [33], обобщив результаты более ранних исследований, высказали мнение, что m-CPP является агонистом 5HT1C- (т.е. 5НТ2С-) и 5-HT1B-рецепторов и слабым антагонистом 5HT2-рецепторов (т.е. 5НТ2А-рецепторов). В 1994 г. исследователи, создавшие современную номенклатуру 5НТ-рецепторов, указывали, что m-CPP обладает агонистической активностью в отношении 5НТ2С-рецепторов. В дальнейшем данные о том, что m-CCP стимулирует 5HT2C-рецепторы и блокирует 5-HT2A-рецепторы, неоднократно подтверждались.

Особое положение в истории изучения нейрохимической активности m-CPP занимала оценка силы и характера его аффинитета к 5HT1A-рецепторам. Результаты исследований, проведенных в начале 90-х годов, показали, что сила сродства m-CPP к 5HT1A-рецепторам превышает силу сродства к ним тразодона и этоперидона. Предполагалось что m-CPP (так же, как тразодон и этоперидон) является их антагонистом или частичным агонистом [34]. Чуть позже появились данные о том, что m-CPP, подобно анксиолитику буспирону, стимулирует 5НТ1А-рецепторы, а сила этой активности у обоих соединений оценивалась как примерно сопоставимая [35].

Представление о том, что антидепрессивный эффект производных фенилпиперазина развивается благодаря их прямому влиянию на различные подтипы 5НТ-рецепторов, привело к тому, что в середине 90-х годов стали предприниматься попытки синтеза новых соединений этой химической группы. Исследователи из Института фармакологии Академии наук Польши синтезировали целый ряд «тразодоноподобных» соединений, оценили силу их активности в отношении 5НТ1А- и 5НТ2А-рецепторов и выделили среди них наиболее вероятных кандидатов в антидепрессанты. В этот же период специалисты японской фармацевтической компании «Yamanouchi» представили сообщение о антидепрессанте любазодоне. Его нейрохимическая активность заключалась в сильной способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ2А-рецепторы и более слабой способности блокировать 5НТ2С-рецепторы. Однако в начале XXI века клинические испытания этого антидепрессанта были прекращены. В конце 90-х годов специалисты фармацевтических компаний «SmithKline Beecham» и «Roche Bioscience» создали ряд экспериментальных средств, которые блокировали 5НТ2С-рецепторы. В 1997 г. обе компании независимо друг от друга заявили о первенстве в синтезе селективных блокаторов 5НТ2С-рецепторов.

Несмотря на активное изучение роли 5НТ-рецепторов в реализации антидепрессивного действия, с 1994 до 2011 г. в клиническую практику не было введено ни одного нового серотонинергического антидепрессанта с рецепторной активностью. Такой перерыв отчасти был связан с бурным развитием в течение нескольких десятилетий психофармакологии СИОЗС и стагнацией развития психофармакологии других групп антидепрессантов. Однако данные о возможности реализации антидепрессивного действия за счет прямого влияния на различные подтипы 5НТ-рецепторов привели к тому, что в конце XX — начале XXI века различные фармацевтические компании активизировали поиск новых соединений [36].

Следует заметить, что к этому времени некоторые специалисты стали придерживаться точки зрения о переоценке эффективности СИОЗС по сравнению с ТЦА [37—39], хотя признавали их гораздо лучшую переносимость и безопасность. Достойной альтернативой ТЦА благодаря высокой эффективности терапии они считали представителей группы атипичных антидепрессантов, особенно выделяя среди них блокаторы 5НТ2-рецепторов, бупропион и венлафаксин [37]. Одновременно блокаторы 5НТ2-рецепторов рассматривались в качестве альтернативы ТЦА из-за хорошей переносимости и высокой безопасности лечения [37], поскольку нейрохимические мишени их воздействия не ответственны за развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений, которые возникают при приеме ТЦА.

Поиск новых серотонинергических антидепрессантов с прямой рецепторной активностью происходил примерно одновременно с распространением в фармакологии концепции множественности лигандов («Designed multiple ligands»), которая отчасти стимулировала исследователей к целенаправленному созданию серотонинергических антидепрессантов с более широким, чем у СИОЗС, спектром нейрохимической активности.

Во второй половине 90-х годов XX века специалисты немецкой фармацевтической компании «Merck KGaA» целенаправленно синтезировали соединение, которое впоследствии получило название вилазодон. Строение основной части его молекулы оказалось схожим со структурой молекул антидепрессантов тразодона и нефазодона и анксиолитиков буспирона и мепипразола, производимого этой же фармацевтической компанией. Интересно, что после завершения первой фазы клинических испытаний компания «Merck KGaA» передала право на дальнейшее изучение клинических эффектов вилазодона британской фармацевтической компании «GlaxoSmithKline», которая провела вторую фазу испытаний. Однако поскольку преимущество эффективности применения вилазодона перед эффективностью использования плацебо, по мнению специалистов «GlaxoSmithKline», оказалось неубедительным, право на изучение эффектов вилазодона было возвращено компании «Merck KGaA». Ее специалисты завершили клинические испытания, и в 2011 г. вилазодон был разрешен для лечения большого депрессивного расстройства в США.

Вилазодон создавался как средство, одновременно обладающее частичным агонизмом в отношении 5НТ1А-рецепторов и способностью ингибировать обратный захват серотонина. Замысел исследователей заключался в том, что частичный агонизм к соматодендритическим 5НТ1А-рецепторам будет препятствовать воздействию на них повышенного уровня внеклеточного серотонина. Предполагалось, что в результате такого взаимодействия нарушится механизм отрицательной обратной связи, при котором стимуляция серотонином соматодендритических 5НТ1А-рецепторов приведет к ослаблению его выброса в синаптическую щель. Ожидалось, что благодаря такому механизму терапия вилазодоном будет приводить к более быстрому наступлению более выраженного антидепрессивного эффекта, чем лечение СИОЗС [40]. Для обозначения особенностей нейрохимической активности вилазодона англоязычные исследователи стали использовать акроним SPARI (Serotonin Partial Agonist Reuptake Inhibitor). В настоящее время вилазодон является единственным представителем этой группы серотонинергических антидепрессантов.

В 2000 г. специалисты американской фармацевтической компании «Eli Lilly» представили данные о соединении LY 367265, которое одновременно ингибировало обратный захват серотонина и блокировало 5НТ2А-рецепторы, причем эти эффекты проявлялись в большей степени, чем у нефазодона. Предполагалось, что LY 367265 будет обладать такой же силой антидепрессивной активности, как СИОЗС, но его применение не вызовет бессонницу и нарушение сексуальной функции. Хотя соединение LY 367265 так и не приобрело облика психофармакологического препарата, в дальнейшем исследователи компании «Eli Lilly» продолжили активные попытки создания антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и влияющих на различные 5НТ-рецепторы (5НТ1B-, 5НТ1D-, 5НТ2А-, 5НТ2B-).

В самом начале XXI века исследователи датской фармацевтической компании «Lundbeck» искали новые соединения, обладающие способностью одновременно блокировать обратный захват серотонина и воздействовать на 5НТ2С-рецепторы. Создание таких антидепрессантов оценивалось как перспективное направление в развитии психофармакологии [41]. Это мнение основывалось на уже известном факте, что многие антидепрессанты (некоторые ТЦА, миансерин, тразодон, нефазодон, флуоксетин и др.) являются сильными антагонистами 5НТ2С-рецепторов [25]. Оно подкреплялось экспериментальными данными о возможной связи между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [41]. Поскольку признавалось, что роль этих рецепторов в развитии антидепрессивного эффекта все-таки изучена мало [41], в 2004 г. специалисты компании «Lundbeck» провели новое исследование, результаты которого продемонстрировали связь между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [41]. Однако несмотря на активное изучение возможности создания новых молекул, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ2С-рецепторы, исследования компании «Lundbeck» не увенчались успехом.

Большего успеха специалисты «Lundbeck» достигли при целенаправленном поиске соединений, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина, стимулирующих 5НТ1А-рецепторы и блокирующих 5НТ3-рецепторы. В результате скрининга различных молекул семейства арилпиперазинов было найдено соединение, обладающее наиболее оптимальным соотношением перечисленных свойств. Позже оно получило название вортиоксетин и было одобрено для применения в качестве антидепрессанта в 2013 г. Стоит отметить, что в XXI веке появились сообщения [42] о влиянии на 5НТ3-рецепторы нефазодона, однако эти данные нуждаются в подтверждении.

При создании вортиоксетина ожидалось, что его агонизм к 5НТ1А-рецепторам усилит серотонинергическую активность за счет десенситизации их соматодендритического пула и прямой стимуляции их постсинаптического пула [43], что приведет к быстрому развитию выраженного антидепрессивного эффекта. Предполагалось, что блокада постсинаптических 5НТ3-рецепторов ослабит тормозную активность ГАМКергических нейронов, что усилит высвобождение серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина [43] (такое взаимодействие между этими нейрохимическими системами к этому времени уже было описано), т. е. внесет вклад в развитие антидепрессивного и прокогнитивного действия. Рассчитывалось, что агонизм вортиоксетина к 5НТ1А-рецепторам (как у буспирона) позволит достичь развития анксиолитического действия, а антагонизм к 5НТ3-рецепторам (как у ондансетрона) ослабит желудочно-кишечные побочные эффекты, вызванные блокадой обратного захвата серотонина.

При проведении нейрохимических исследований было установлено, что, кроме влияния на 5НТ1А- и 5НТ3-рецепторы, вортиоксетин также является частичным агонистом 5НТ1В-рецепторов и антагонистом 5НТ7-рецепторов [43]. Предполагалось, что влияние на эти рецепторы внесет вклад в развитие антидепрессивного эффекта [43], поскольку уже были получены данные о том, что стимуляция пресинаптических 5НТ1В-рецепторов уменьшает обратный захват серотонина, а блокада постсинаптических 5НТ7-рецепторов приводит к усилению выброса серотонина за счет подавления активности ГАМКергической системы [44].

Результаты исследования, проведенного сотрудниками компании «Lundbeck» [43], показали, что концентрация внеклеточного серотонина при применении вортиоксетина увеличивается в гораздо большей степени, чем это происходит при использовании даже тех доз СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, которые в максимальной степени блокируют белок-переносчик серотонина. Эта находка, по мнению исследователей, подтвердила роль — 5НТ1А-, 5НТ1В-, 5НТ3- и 5НТ7-рецепторов в развитии антидепрессивного эффекта вортиоксетина и позволила охарактеризовать его понятием «мультимодальный серотонинергический антидепрессант».

В XXI веке, несмотря на создание новых серотонинергических антидепрессантов, интерес к изучению механизма действия тразодона не угас. Отчасти это было связано с появлением его новых лекарственных форм пролонгированного действия. Результаты современных исследований не только подтвердили данные об особенностях нейрохимической активности тразодона, полученные в XX веке, но и позволили изучить ее более детально. Большинство исследований было посвящено оценке взаимодействия тразодона с 5НТ1А-рецепторами, что было связано с популярностью в это время гипотезы о роли этого подтипа 5НТ-рецепторов в реализации антидепрессивного эффекта.

В начале XXI века было установлено, что систематическое введение тразодона приводит к снижению плотности 5НТ1А-рецепторов в головном мозге [45]. В эксперименте было показано, что тразодон является агонистом 5НТ1А-рецепторов, а его метаболит m-CPP обладает частичной агонистической активностью [46]. Результаты этого исследования фактически поставили точку в вопросе о характере взаимодействия (агонизм, антагонизм, частичный агонизм) тразодона и m-CPP с 5НТ1А-рецепторами, ответ на который не был получен в XX веке. Одновременно было окончательно установлено, что активность тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем в отношении белка — переносчика серотонина [46]. Таким образом, было подтверждено предположение, высказанное в XX веке, что развитие антидепрессивного действия тразодона в большей степени связано с влиянием на 5НТ-рецепторы, а не с ингибированием обратного захвата серотонина. Также было показано, что «внутренняя активность» тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем аналогичная активность сходного с ним по химическому строению анксиолитика буспирона, развитие противотревожного эффекта которого объясняется исключительно влиянием на этот подтип рецепторов [46].

В настоящее время развитие антидепрессивного эффекта тразодона также связывается с его прямым влиянием на 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы. В 2004 г. итальянские исследователи показали, что блокада тразодоном 5НТ2А-рецепторов (в дозах, которые непосредственно не влияют на обратный захват серотонина) снижает активность ГАМКергической системы в коре головного мозга, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации внеклеточного серотонина [47] и развитию антидепрессивного действия. В 2007 г. североамериканские исследователи [48] установили, что блокада постсинаптических 5НТ2С-рецепторов (через воздействие на промежуточные ГАМК-нейроны) стимулирует высвобождение дофамина и норадреналина в префронтальной коре, что приводит к развитию антидепрессивного и прокогнитивного эффектов. Результаты еще одного исследования, проведенного в 2012 г. в Канаде [49], показали, что применение тразодона способствует активации дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки и норадреналинергических нейронов в голубом пятне благодаря блокаде 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов. Перечисленные результаты стали подтверждением данных, полученных на стыке XX и XXI веков, которые свидетельствовали, что блокада 5НТ2С-рецепторов приводит к повышению уровня дофамина в различных областях головного мозга. Ведущие зарубежные психофармакологи, например М. Millan [50] и S. Stahl [51] и признали надежность перечисленных фактов.

В 2010 г. на основании обобщения данных литературы канадские [52] и венгерские [53] специалисты пришли к заключению, что сила аффинитета тразодона к различным звеньям серотонинергической системы убывает в ряду: 5НТ2А-рецепторы > 5НТ1А-рецепторы > белок — переносчик серотонина > 5НТ2С-рецепторы. Обсуждалась роль в развитии антидепрессивного эффекта тразодона способности его ?