Транстиретиновый амилоидоз представляет собой системное заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением фибрилл амилоида, состоящих из транстиретина, физиологической функцией которого является транспорт тироксина и ретинола. Транстиретин синтезируется главным образом в печени, менее 5% синтезируется в сосудистом сплетении головного мозга и пигментном эпителии сетчатки глаза. Этот белок играет важную роль в проведении нервного импульса, регенерации нерва и росте аксонов [1, 2]. Мутировавший транстиретин может отмежеваться от своей обычной тетрамерной формы, образуя нерастворимые амилоидные волокна. Накопление олигомеров транстиретина, состоящих из 6—10 мономеров, вызывает прогрессирующее нарушение функции клетки и может привести к ее гибели [1]. Транстиретиновый амилоидоз — наиболее распространенная форма наследственного, или семейного, амилоидоза. Одиночные точечные мутации могут увеличить вероятность неправильного укладывания транстиретина в нерастворимую форму гофрированных листов, которые накапливаются в миокарде, нервах и других тканях, вызывая семейную амилоидную кардиомиопатию, транстиретиновую семейную амилоидную полинейропатию (ТСАП) и лептоменингеальный амилоидоз [1]. Транстиретиновый амилоидоз, включая ТСАП, представлен различными клиническими формами. Диагностика заболевания сложна, для лечения требуется участие неврологов, кардиологов, гастроэнтерологов, офтальмологов и других специалистов.
История открытия. Первые случаи ТСАП были описаны в 1952 г. португальским неврологом К. Андраде в Северной Португалии, в Швеции первый случай ТСАП описан в 1965 г. К 1994 г. было диагностировано 1233 случая в Центре изучения амилоидоза в г. Порту (Португалия) [3]. Первоначально считалось, что ТСАП ограничивается эндемическими проявлениями в этих странах, однако из-за прогресса в молекулярно-генетической диагностике ТСАП диагностируется во всем мире. Большинство случаев связаны с коротким семейным анамнезом заболевания, либо спорадическими случаями болезни.
Генетика. ТСАП наследуется по аутосомно-доминантному типу и возникает вследствие мутаций гена транстиретина [3], локализованного на 18-й хромосоме и содержащего 4 экзона [4]. ТСАП имеет как генотипическую, так фенотипическую разнородность [3]. Встречается около 120 различных одиночных или двойных мутаций, или делеций, в гене транстиретина; большинство этих мутаций амилоидогенные, однако менее 10 считаются непатогенными. Наиболее распространенной является мутация Val30Met — замена метионина на валин в положении 30 [5]. Точечная мутация Val30Met составляет 50% от всех мутаций гена белка транстиретина; она является единственной мутацией, идентифицированной в эндемичных по данному заболеванию регионах Кипра и Майорки. В неэндемичных странах, таких как Франция, Италия и Германия, имеется генетическая гетерогенность, например во Франции более 29 мутаций гена белка транстиретина [3]. Некоторые мутации сопровождаются кардиомиопатией, преобладающей в клинической картине заболевания (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), в то время как другие связаны в первую очередь с полинейропатией (например, Val30Met), но оба проявления заболевания могут наблюдаться в различных соотношениях [6]. Менее распространены помутнение стекловидного тела, поражение почек и мозговых оболочек. Клиническая картина может изменяться в течение жизни, так как амилоид продолжает накапливаться в других тканях; наблюдается вариабельность симптомов в пределах одной семьи.
Пенетрантность гена различна в различных регионах и разных семьях. Так, в португальской популяции значительно более высокая пенетрантность мутации Val30Met наблюдается в среднем возрасте (80% — после 50 лет) по сравнению с французской. Если пенетрантность составляет менее 100%, носители гена могут доживать до преклонного возраста без признаков заболевания, однако у их детей возможны проявления заболевания [3]. Больные женщины передают заболевание своему потомству чаще, чем мужчины. Феномен антиципации (раннее начало с прогрессирующей клинической картиной в последующих поколениях) наблюдается в эндемичных регионах.
Эпидемиология. В Европе заболеваемость ТСАП значительно различается. Есть большие регионы в Португалии и Швеции, где болезнь является эндемичной, локализуясь на ограниченной территории, с отслеживаемой семейной историей и с одной генетической мутацией [7]. Меньшие эндемические очаги были выявлены на Кипре и Майорке. В остальной части Европы отмечаются в основном спорадические или рассеянные случаи ТСАП, общая генетическая мутация отсутствует [3]. В Европе распространенность ТСАП составляет не менее 1 на 100 000 населения. Самая большая популяция лиц с ТСАП, вызванных мутацией Val30Met, находится в Северной Португалии (заболеваемость 1 на 538 населения). Напротив, частота наследственного транстиретинового амилоидоза в США составляет 1 на 100 000 населения. В целом распространенность транстиретинового амилоидоза в мире не известна, однако не стоит забывать о гиподиагностике, особенно в африканских странах. Кардиомиопатия, связанная с мутациями Leu111Met и Val122Ile, встречается в основном среди датского и афроамериканского населения.
В эндемичных регионах (Португалия, Швеция, Кипр и Майорка) замена Val30Met в гене транстиретина является преобладающей генетической мутацией с высокой пенетрантностью. В остальной части Европы случаи ТСАП в основном спорадические, генетически гетерогенные, с относительно низкой пенетрантностью (11% — с 50 лет). Симптомы заболевания могут проявляться в возрасте 20—90 лет, с большими различиями в разных популяциях. Ожидаемый возраст начала имеет решающее значение для определения сроков тестирования на амилоидоз. В Португалии и Японии характерно раннее начало заболевания (средний возраст — 33 года), в то время как в Швеции отмечается поздний дебют (средний возраст — 56 лет). У пациентов с преобладающей клинической картиной кардиомиопатии либо с амилоидозом дикого типа симптомы развиваются после 60 лет (90% — мужчины). Прогрессирование ТСАП наблюдается в пределах 7—12 лет с момента появления первых симптомов, смерть чаще всего обусловлена сердечной недостаточностью, инфекциями или кахексией [8]. Продолжительность жизни варьирует в зависимости от эндемичности области, генотипа, симптоматики и других факторов.
Клинические проявления. ТСАП является мультисимптомным заболеванием и может проявляться полинейропатией, желудочно-кишечной патологией, кардиомиопатией, нефропатией, офтальмологическими нарушениями. Клинические проявления ТСАП определяются взаимодействием ряда факторов, в том числе генотипом, географическим происхождением пациента, пенетрантностью мутации гена и возрастом на момент появления симптомов. Существует широкий спектр фенотипов ТСАП. Клиническая картина для ТСАП с мутацией Val30Met значительно различается между пациентами из эндемичных очагов и пациентами, проживающими на неэндемичных территориях. Возраст появления первых симптомов — 33—69 лет [3]. Чаще всего заболевание дебютирует до 40 лет прогрессирующей сенсомоторной и вегетативной полинейропатией [9]. Хотя сенсорные и моторные проявления являются доминирующими симптомами, первыми клиническими проявлениями могут быть симптомы вегетативной полинейропатии. Даже если заболевание начинается с сенсорной полинейропатии, часто выявляется вегетативная полинейропатия. Болезнь в случае спорадической мутации Val30Met характеризуются следующими признаками: 1) начало в возрасте после 60 лет; 2) преобладание мужчин; 3) клиническая картина сенсорной и моторной полинейропатии, вовлекающей как верхние, так и нижние конечности, симптомы которой могут появиться в течение короткого периода или даже одновременно, в то время как проявления вегетативной полинейропатии могут быть относительно мягкими. Чем шире изменение генотипа у пациентов с поздним началом болезни, тем более широкий спектр клинических признаков полинейропатии. Так, мутация Gly47Glu ассоциирована с легкой полинейропатией и поражением сердца. По сравнению с Val30Met мутация Glu89Gln связана с большей массой левого желудочка, снижением фракции выброса левого желудочка, более тяжелой кардиомиопатией и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с мутацией Val30Met возникновение кардиомиопатии, как правило, связанно с возрастом и проявляется преимущественно у мужчин [2].
Первоначально ТСАП поражает нижние конечности, в дебюте возникают онемение и спонтанная боль в пальцах стоп. На данном этапе амилоид, как правило, в первую очередь влияет на тонкие нервные волокна, отвечающие за болевую и температурную чувствительность [10]. Болевой синдром при ТСАП характеризуется жжением, покалыванием, усилением боли в покое, ощущениями ударов электрического тока, динамической механической аллодинией [11]. При клиническом обследовании могут быть выявлены нарушение температурной чувствительности и гипестезия в ногах, при этом тактильная чувствительность и проприоцепция могут быть сохранены. Мышечная сила и сухожильные рефлексы остаются в норме. Несколько месяцев спустя сенсорные нарушения простираются выше лодыжек с обеих сторон. Далее неврологический дефицит неуклонно прогрессирует с расширением зон утраты чувствительности в сторону проксимальных отделов нижних конечностей. Затем присоединяются поражение двигательного нейрона в дистальных отделах нижних конечностей, утрата тактильной и проприоцептивной чувствительности, что указывает на вовлечение большего числа сенсорных и моторных нервных волокон. Затрудняется ходьба, нарушается возможность поддержания равновесия, появляется перонеальная походка. Через месяцы и годы сенсорные расстройства распространяются на бедра, верхние конечности, предплечья и пальцы кистей. Поражение мотонейронов также прогрессирует, самостоятельная ходьба затрудняется. Опасная для жизни вегетативная дисфункция, как правило, развивается на данном этапе наряду со снижением массы тела и потерей мышечной массы. Потеря болевой чувствительности приводит к безболезненным травмам с развитием язв подошв, остеоартропатии. Из-за случайного распределения амилоида в периферической нервной системе отложения могут накапливаться локально и проявляться поражением черепных нервов, нервных стволов или сплетений. Синдром запястного канала (син.: карпальный туннельный синдром, кистевой туннельный синдром) — раннее, но неспецифическое проявление ТСАП.
У многих пациентов с ТСАП ошибочно диагностируется кистевой туннельный синдром; прогрессирование симптомов или отсутствие улучшения после декомпрессии запястного канала приводят к установлению правильного диагноза. У пациентов с полинейропатией неизвестного происхождения обязательно тестирование на дисфункцию вегетативной нервной системы, так как они не могут сами достоверно отметить симптомы вегетативной недостаточности. Раннее выявление вегетативных нарушений повышает точность диагностики. Вегетативные нарушения включают ангидроз, импотенцию, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (понос, чередующийся с запорами, запор, диарея, тошнота и рвота), ортостатическую гипотензию и нейрогенный мочевой пузырь. Сердце поражается у 50% пациентов с ТСАП. Из-за низкого уровня эритропоэтина может наблюдаться анемия. Поражение глаз проявляется помутнением стекловидного тела, синдромом «сухого глаза», глаукомой, нарушением зрачковых рефлексов. Вовлечение почек не является патогномоничным.
Мультисистемность поражения при ТСАП служит ключом к правильному диагнозу [12]. Важно иметь в виду возможность ТСАП, когда пациент имеет прогрессирующую симметричную сенсорно-моторную полинейропатию и один или несколько из ниже представленных симптомов («красные флажки»):
— семейный анамнез полинейропатии, особенно ассоциированной с сердечной недостаточностью;
— нейропатическая боль или прогрессирующие чувствительные нарушения неизвестной этиологии;
— кистевой туннельный синдром без очевидной причины, особенно двусторонний, требующий хирургического вмешательства и имеющийся у родственников;
— нарушение моторики желудочно-кишечного тракта;
— необъяснимая потеря массы тела;
— ранняя дисфункция вегетативной нервной системы;
— поражение сердца, характеризующееся утолщением стенки левого желудочка в отсутствие артериальной гипертензии, аритмией;
— удлинение интервала PQ, особенно сопровождающееся кардиомиопатией;
— нарушение функции почек (альбуминурия, легкая азотемия);
— помутнение стекловидного тела в виде включений типа «ваты».
К дополнительным признакам относятся:
— быстрое прогрессирование заболевания [13];
— недостаточная эффективность или отсутствие эффекта от лечения [14].
Диагноз ТСАП на ранних этапах имеет большое значение для предотвращения или замедления прогрессирования заболевания. Эксперты Европейской сети для ТСАП (ATTReuNET) пришли к выводу, что генетическое обследование лиц как с диагнозом ТСАП, так и из группы риска по семейному анамнезу ТСАП, является необходимым. Регулярный мониторинг бессимптомных носителей необходим для выявления ранних признаков ТСАП и максимально раннего начала лечения и включает пять пунктов оценки: анамнез/клиническое обследование, чувствительные нарушения, вегетативная дисфункция, состояние сердечно-сосудистой системы и почек [15].
ТСАП с кардиомиопатией. Всем пациентам с ТСАП необходимо скрининговое исследование функции сердца. ТСАП, ассоциированная с поражением сердца, часто не диагностируется, особенно в случае, если неврологические проявления минимальны или отсутствуют. Кардиомиопатия выявляется у 50% пациентов с ТСАП, ее проявления варьируют от бессимптомных нарушений атриовентрикулярной проводимости и блокады пучка Гиса до тяжелой, быстро прогрессирующей сердечной недостаточности. Вовлечение клапанов сердца приводит к образованию узелков или диффузному утолщению створок, что может сопровождаться регургитацией. Эти вариации связаны с конкретной мутацией гена белка транстиретина, географическим ареалом и эндемичностью региона [16, 17].
Существует проблема дифференциальной диагностики амилоидной кардиомиопатии, при этой наиболее частый ошибочный диагноз — гипертрофическая кардиомиопатия. В этом случае при ТСАП имеется существенное расхождение между оценкой массы левого желудочка по данным эхо- и электрокардиографии (например, если увеличение массы левого желудочка не сопровождается признаками его гипертрофии на ЭКГ). Другой ценный симптом — правосторонняя сердечная недостаточность, нетипичная для гипертонической болезни. Сцинтиграфия с 99mTc-DPD может помочь в дифференциальной диагностике между кардиомиопатией при ТСАП и гипертрофической кардиомиопатией другой этиологии [18, 19].
Другие поражения внутренних органов. Желудочно-кишечные расстройства как проявления вегетативной полинейропатии возникают на ранней стадии ТСАП и включают тошноту, ощущение раннего насыщения, рецидивирующую рвоту, водянистый понос, тяжелой запор, и/или их чередование, в последующем — снижение массы тела. Поражение почек встречается нечасто и включает альбуминурию и/или легкую азотемию. Микроальбуминурия имелась у 75% пациентов с португальской мутацией Val30Met, у 21% из них развилась почечная недостаточность. В среднем через 10 лет после дебюта ТСАП пациенты нуждаются в диализной терапии [8]. Офтальмологическое обследование позволяет выявить сухой кератоконъюнктивит, вторичную глаукому, помутнение стекловидного тела и зрачковые аномалии [20, 21]. Сухость склер — раннее проявление ТСАП [8].
Диагностика. Ряд исследований был проведен для установления ранних нейрофизиологических маркеров минимального повреждения волокон и выявления признаков начального повреждения нерва. Лазерные вызванные потенциалы, симпатический кожный вызванный потенциал, определение порогов температурных ощущений и вариабельность частоты сердечных сокращений как показатели функционирования тонких нервных волокон обладали более высокой чувствительностью в выявлении ранних признаков ТСАП, чем обычные нейрофизиологические исследования толстых нервных волокон [15, 22]. Было обнаружено снижение плотности интраэпидермальных нервных волокон у пациентов с ТСАП, что коррелировало с тяжестью полинейропатии тонких волокон [23]. Данные опросов показывают, что большинство пациентов посетили 3—4 врачей прежде чем был установлен точный диагноз, и что нередко имеется период 2—3 года между появлением первых симптомов и установлением точного диагноза [8]. Неврологическое обследование должно указывать на наличие или отсутствие полинейропатии, зависящей от длины аксонов. В конечном счете пациент должен пройти полное неврологическое обследование, которое может включать электромиографию, исследование симпатического кожного вызванного потенциала, количественное сенсорное тестирование и другие вегетативные тесты. Ультразвуковое исследование нервов конечностей выявляет утолщение проксимальных отделов нервных стволов [24]. Существуют доказательства того, что при магнитно-резонансной томографической нейрографии высокого разрешения можно обнаружить повреждение нервов нижних конечностей даже до проявления симптомов ТСАП у носителей мутации [15, 25]. Для оценки прогрессирования ТСАП могут быть использованы шкалы NIS-LL и Norfolk QOL-DN [26]. Следующий шаг — анализ ДНК и биопсия ткани, хотя неравномерное распределение амилоидных фибрилл может давать ложноотрицательный результат.
Биопсия тканей для подтверждения амилоидоза. Этот метод позволяет выявить отложение амилоида и является обязательной у пациентов без семейного анамнеза, с поздним дебютом и у лиц со спорадическими формами в популяции с низкой заболеваемостью. Чаще всего проводится аспирация тонкой иглой брюшного подкожного жира, что является быстрой и безвредной процедурой, альтернативой органной биопсии [27]. Отложение амилоида в ткани может быть выявлено с помощью окрашивания биоптатов конго красным с целью визуализации внеклеточных амилоидных отложений [8]. Для биопсии пригодны также почка, кожа, желудок, слизистая оболочка прямой кишки, икроножный нерв, удерживатель сгибателей и околосухожильный жир, полученный после оперативного вмешательства по поводу кистевого туннельного синдрома, слюнная железа. Малоинвазивная биопсия слюнной железы — безопасный и простой метод выявления амилоидоза, который может быть выполнен в амбулаторных условиях без подготовки к процедуре, его чувствительность составляет 61% [28, 29]. Чувствительность эндоскопической биопсии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта составляет 85%, в то время как биопсия икроножного нерва является менее чувствительной. У больных с типичными симптомами ТСАП отрицательные результаты биопсии не должны служить основанием для исключения заболевания. После того как амилоид обнаруживается в ткани, важно определить его тип [1]. Иммуногистохимическое исследование может быть использовано для подтверждения того, что амилоид формируется транстиретином [8].
Сывороточный вариант белка транстиретина обычно циркулирует в плазме крови как растворимый белок с тетрамерной структурой; нормальная концентрация в плазме — 20—40 мг/дл. После иммунопреципитации с антителами сывороточный вариант транстиретина может быть обнаружен с помощью масс-спектрометрии, что повышает точность диагностики до 94% [1].
ДНК-диагностика ТСАП. Современные методики анализа последовательностей транстиретина выявляют единственный известный ген, связанный с транстиретиновым амилоидозом, который обнаруживают в более 99% патогенных мутаций [8, 30]. Тем не менее досимптомное тестирование должно оставаться личным выбором пациента, альтернативой ему может быть долгосрочное медицинское наблюдение [15]. Носителям гена ТСАП рекомендовано каждый год проходить неврологический осмотр, количественное сенсорное тестирование, электромиографию, исследование симпатического кожного вызванного потенциала, функций вегетативной нервной системы при помощи комплексного теста вегетативной дисфункции CADT или COMPASS 31, исследование желудочно-кишечного тракта, половых функций, опрос по шкалам NIS-LL и Norfolk QOL-DN, электро- и эхокардиографию, исследование содержания в крови мозгового натрийуретического пептида, консультацию офтальмолога, исследование функции почек [31].
Дифференциальная диагностика. В связи с редкостью заболевания существует вероятность установления ошибочного диагноза. Чаще всего пациентам с ТСАП устанавливается диагноз идиопатической аксональной полинейропатии, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП), стеноза позвоночного канала, диабетической или алкогольной полинейропатии. Реже устанавливается диагноз нейропатии Шарко—Мари—Тута или болезни мотонейрона. Распространено заблуждение, что ТСАП — это болезнь молодых людей с установленным семейным анамнезом, из-за чего пациенты, имеющие классические неврологические симптомы с неизвестным семейным анамнезом или без такового, не наблюдаются неврологом или наблюдаются по поводу неверно диагностированного заболевания [8, 32]. В целях дифференциальной диагностики с наследственными и приобретенными полинейропатиями могут быть использованы следующие клинические признаки, характерные для ТСАП:
— ТСАП является симметричной дистальной полинейропатией, которая начинается с нижних конечностей, прогрессирует до верхних конечностей, позже вовлекаются проксимальные отделы конечностей и туловище;
— ТСАП — аксональная полинейропатия, которая вовлекает нервные волокна всех функциональных классов (моторные, сенсорные — большие и малые, вегетативные);
— дебют ТСАП, как правило, приходится на конец второго десятилетия жизни и прогрессирует в течение последующих одного или двух десятилетий;
— имеется семейный анамнез ТСАП;
— одновременное поражение внутренних органов (сердца, почек) — распространенное явление [1].
У некоторых взрослых пациентов с сахарным диабетом может развиться полинейропатия, сходная с таковой при ТСАП с ранним и преимущественным поражением тонких нервных волокон и вегетативной дисфункцией. Хроническая алкогольная интоксикация также может вызывать полинейропатию, сходную по проявлениям с ТСАП. В отсутствие данных о наследственном характере заболевания в первую очередь исключается ХВДП. Для последней характерны поражение толстых миелинизированных волокон, замедление скорости проведения нервного импульса, высокое содержание белка в ЦСЖ и редкое наличие вегетативной дисфункции. В некоторых случаях преобладает аксональное поражение. Кроме того, скорость проведения возбуждения по нервным волокнам часто незначительно снижается у пациентов с ТСАП, содержание белка в ЦСЖ у них может быть повышено, что затрудняет диагностику. В таких случаях биопсия нерва с выявлением конгофильных отложений помогает отличить ТСАП от ХВДП.
Дифференциальная диагностика также проводится с другими наследственными сенсорными и сенсорно-вегетативными полинейропатиями, болезнью Фабри, лепрозной полинейропатией, синдромом раздраженного кишечника, патологией сердца (аритмия, сердечная недостаточность), офтальмологическими заболеваниями (дегенерация желтого пятна), алкоголизмом и дефицитом витамина В12.
Лечение больных. Лечение, модифицирующее течение болезни. Этиотропная терапия имеет большое значение для предотвращения дальнейшего образования амилоидных депозитов [8]. Пациентам с ТСАП легкой или умеренной степени тяжести показана пересадка печени, которая, однако, не способна эффективно предотвратить развитие кардиомиопатии и в большинстве случаев не рекомендована пациентам с поздней стадией ТСАП или лептоменингеальным амилоидозом. Для этих пациентов облегчение симптомов является единственной стратегией лечения в настоящее время. Первое фармакологическое средство для пациентов с ТСАП было лицензировано в Европе в конце 2011 г., а в России — в марте 2017 г. На разных стадиях разработки находятся несколько других препаратов.
Пересадка печени. До эры фармакотерапии ортотопическая пересадка печени была стандартом лечения пациентов с ТСАП. После пересадки печени выявлена 20-летняя выживаемость у 55% пациентов [8, 33]. Исследования показали, что качество жизни является стабильным в течение первых 4 лет после трансплантации, но физическое благополучие было значительно ниже, чем у пациентов, не переносивших пересадку печени. После трансплантации печени ТСАП может прогрессировать так же, как и амилоидоз сердца. При наблюдении более 10 лет после трансплантации печени отложение транстиретина регистрируется в сердце, языке и спинном мозге. Долгосрочные результаты наблюдений за пациентами, перенесшими трансплантацию печени, показывают, что полинейропатия и нарушенные функции других органов, как правило, не восстанавливаются [1, 34].
Ортотопическая пересадка печени является единственным методом лечения пациентов с ТСАП, изменяющим течение заболевания. Эта процедура удаляет примерно 95% продукции белка транстиретина и может замедлить или остановить прогрессирование заболевания. Чаще всего пересадка печени осуществляется от умерших доноров, однако в Японии используют ткани печени от живых доноров.
Функция нервов редко улучшается после успешной трансплантации печени, хотя возможно уменьшение вегетативной симптоматики. Наилучшие результаты достигаются в случае, если процедура проводилась у молодых пациентов, у которых болезнь не достигла тяжелой стадии. Примечательно, что некоторые пациенты не отмечают улучшения качества жизни, хотя прогрессирование заболевания у них было остановлено. Пересадка печени возможна при наличии молекулярно-генетического подтверждения ТСАП, результатов биопсии, подтвердившей отложение амилоида, а также на ранней стадии ТСАП. Пересадка на более поздних стадиях может быть осложнена прогрессированием амилоидной кардиомиопатии или полинейропатии.
Комбинированная трансплантация печени и сердца. Сердечно-сосудистые осложнения составляют около 39% смертельных случаев после пересадки печени, почти половина которых происходит в течение первых 3 мес [35]. Кроме того, болезнь сердца может прогрессировать даже после успешной пересадки печени, особенно у пациентов с мутацией не Val30Met, из-за осаждения фибрилл транстиретина на существовавшие ранее амилоидные матрицы дикого типа. Главным показанием к комбинированной трансплантации сердца и печени является тяжелая сердечная недостаточность из-за амилоидной кардиомиопатии у пациента без предшествующей неврологической симптоматики. Комбинированная трансплантация также предлагается в качестве метода терапии пациентам с другими мутациями. Так, этот вариант трансплантации может быть особенно полезным для пациентов с мутацией V122I TTR, которая имеет позднее начало, а амилоид не откладывается вне сердца [1]. Пациенты, перенесшие сочетанную пересадку сердца и печени, характеризуются большей выживаемостью, чем перенесшие только трансплантацию сердца.
Медикаментозное лечение. Выяснение механизмов, способствующих неправильному сворачиванию транстиретина, образованию фибрилл транстиретинового тетрамера, привело к развитию новых фармакологических методов лечения пациентов с комбинированной трансплантацией сердца и печени. Агенты, стабилизирующие транстиретин, могут быть рекомендованы на ранней стадии заболевания, в ожидании трансплантации печени или, потенциально, задерживая необходимость пересадки печени.
Виндакель является первым препаратом, замедляющим прогрессирование транстиретинового амилоидогенеза путем стабилизации мутантного транстиретинового тетрамера, тем самым предотвращая его диссоциацию на мономеры и амилоидогенные и токсичные промежуточные продукты. Виндакель в настоящее время рекомендуется в России и Европе для лечения транстиретинового амилоидоза у взрослых пациентов с I симптоматической стадией полинейропатии для остановки ее прогрессирования. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с ранним началом ТСАП, обусловленной мутацией Val30Met, показало, что по сравнению с плацебо прием виндакеля на 52% уменьшил прогрессирование неврологической симптоматики (в результате сохранения функции нерва и стабилизации транстиретина). Результаты 12-месячного расширенного открытого исследования свидетельствовали, что снижение темпов нарастания неврологического дефицита было связано с приемом виндакеля и поддерживалось в течение 30 мес. Это исследование показало прямую корреляцию со временем начала приема препарата. В открытом исследовании Val30Met ТСАП на поздней стадии заболевания было выявлено прогрессирование заболевания, несмотря на 12-месячное лечение виндакелем, и отмечено увеличение выраженности полинейропатии на 20%, развитие ортостатической гипотензии у 22% пациентов [8, 36, 37]. Стойкое замедление прогрессирования полинейропатии отмечалось на фоне приема виндакеля у пациентов с изначально легкой степенью тяжести ТСАП [38]. Показано, что применение виндакеля на ранней стадии заболевания замедляет прогрессирование транстиретиновой кардиомиопатии [39].
Дифлунизал является нестероидным противовоспалительным препаратом, который подобно виндакелю замедляет скорость амилоидогенеза путем предотвращения диссоциации, неправильного сворачивания и неправильной сборки мутантного транстиретинового тетрамера. Дифлунизал в настоящее время не лицензирован для лечения больных ТСАП. Доказательства его клинической эффективности получены в ходе плацебо-контролируемого двойного слепого 24-месячного исследования у 130 больных ТСАП, показавшего повышение их качества жизни и замедление прогрессирования заболевания [8].
Выявлено, что малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (миРНК) могут избирательно влиять на экспрессию гена V30M белка транстиретина в клеточной культуре [1]. Исследования на трансгенных мышах показали как предупреждение, так и регресс транстиретиновых отложений в периферических тканях, а также снижение уровня сывороточного транстиретина у больных с Val30Met ТСАП. Оба эффекта являются дозозависимыми и не сопровождаются существенными побочными эффектами. Новые достижения в области доставки миРНК к цели обеспечили возможность начать испытание на человеке с использованием этой технологии. В настоящее время идет III фаза клинических испытаний APOLLO. В первых двух фазах препарат показал свою безопасность и эффективность по сравнению с плацебо. Препарат инкапсулируется в липидные наночастицы, вводится через внутривенный катетер и поступает в печень [8].
Удаление отложений амилоида также было продемонстрировано на моделях мышей с использованием синергического сочетания доксициклина и тауродезоксихолиевой кислоты. Идут клинические испытания, целью которых является воспроизведение этих результаты у пациентов [8]. Иммунотерапия дает регулируемый иммунный ответ против специфического амилоидного белка с помощью моноклональных антител. В настоящее время тестируется ряд антител у больных с различными формами амилоидоза [8, 40—42].
Под действием эпигаллокатехина галлата, самого распространенного катехина зеленого чая, уменьшается формирование амилоидных фибрилл нескольких амилоидогенных белков. Наблюдение за 19 пациентами с транстиретиновой кардиомиопатией, в течение 12 мес получавших зеленый чай или его экстракт, показало отсутствие увеличения толщины миокарда левого желудочка (по результатам эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии) [1]. Предполагается, что зеленый чай или его экстракты могут ингибировать прогрессирование амилоидоза сердца. Иммуногистохимическое определение транстиретина в тканях мышей показало уменьшение отложений амилоида на 70% на фоне приема куркумина (диферулоилметан), что позволяет обсуждать возможность его применения для лечения больных ТСАП [43].
После применения препаратов, влияющих на течение ТСАП, остается симптоматическая терапия сенсомоторной и вегетативной полинейропатии, а также поражения сердца, почек и глаз. Симптоматическое лечение может включать болеутоляющие средства, противодиарейные препараты, средства для лечения симптоматической ортостатической гипотензии, диуретики для пациентов с сердечной недостаточностью, профилактическую имплантацию пейсмекера при тяжелых нарушениях проводимости сердца или витрэктомию/трабекулэктомию для лечения офтальмологической формы амилоидоза или глаукомы соответственно [8].
β-Адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина плохо переносятся пациентами с амилоидной кардиомиопатией, и их приема следует избегать. Дигоксин связывается с амилоидными фибриллами и также должен использоваться с осторожностью [1]. Профилактическая имплантация кардиостимулятора препятствует симптоматической брадикардии с высокой степенью развития атриовентрикулярной блокады [44].
Лечение больных ТСАП в зависимости от стадии болезни. У пациентов с 0 стадией болезни отсутствуют симптомы, но имеются мутация гена белка транстиретина и доказательство отложений амилоида. Больные с I стадией болезни (легкая) — амбулаторные, пациенты со II стадией заболевания (умеренная) — амбулаторные, но нуждаются в помощи, и пациенты с III стадией болезни (тяжелой) прикованы к постели или инвалидной коляске.
Стадия 0 болезни. Предположить начало заболевания и установить окончательный диагноз у многих пациентов проблематично, часто диагноз устанавливается после 60—70 лет, и только иногда у пациентов 30-летнего возраста и моложе. В некоторых странах существует практика доклинической диагностики амилоидоза, особенно с учетом семейного анамнеза. Потомство, имеющее мутацию гена транстиретина и положительный результат теста на амилоидоз, имеют 0 стадию заболевания. Пациентов с болезнью на 0 стадии можно было бы считать кандидатами на фармакотерапию, однако ввиду отсутствия данных, подтверждающих эффективность и безопасность лечения для таких пациентов, они должны рассматриваться только как кандидаты для участия в клинических исследованиях.
Стадия I болезни. Как и при многих других заболеваниях, раннее выявление ТСАП позволяет добиться лучшего исхода. Единственным широко доступным и одобренным методом лечения больных ТСАП является трансплантация печени. Все пациенты с I стадией болезни, независимо от мутационного статуса и возраста, должны быть внесены в лист ожидания трансплантации. Одновременно с этим пациентам должны быть назначены любые из утвержденных лекарственных препаратов. Для получения лечения пациенты с клиническими признаками ТСАП должны иметь подтверждение диагноза ТСАП. Генетического подтверждения, а также положительного результата биопсии на амилоид было бы достаточно для подтверждения диагноза. Проживающим в высокоэндемичных районах мира по мутации транстиретина пациентам с типичными симптомами для решения вопроса о начале лечения положительные результаты биопсии могут не требоваться (так как отложения амилоида могут меняться, положительными будут результаты биопсии не всех тканей). Тем не менее даже если нет доказательств отложений амилоида, необходимо исключить другие причины полинейропатии.
У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне фармакотерапии следует обсуждать вопрос о пересадке печени. В отношении пациентов со стабилизацией заболевания на фоне фармакотерапии в настоящее время нет единого мнения по поводу полезности пересадки пече?