Изучение влияния гормональных факторов на функции головного мозга, в частности его организацию и созревание, функциональную активность отдельных структур, состояние нейромедиаторных систем, участие гормонов в формировании психического статуса, эмоций, обучения, памяти и поведения, остается одним из важных аспектов в области психоэндокринологии.

Головной мозг, как и гонады, надпочечники или плацента, является нейроэндокринным органом, в котором координированное взаимодействие стероидогенных энзимов в нейронах и клетках глии обеспечивает метаболизм периферических стероидных веществ в нейроактивные стероиды или их синтез de novo независимо от периферической секреции.

Стероидные гормоны (эстро-, андрогены, прогестины, глюко-, минералокортикоиды и витамин D) как универсальные биологические регуляторы принимают участие в контроле практически всех физиологических функций организма. Накоплен большой объем экспериментальных данных, свидетельствующих о роли стероидов не только в репродуктивном поведении, но и модулирующем влиянии на другие, не связанные с половым поведением формы [1, 2].

Так, в последние 20 лет получили подтверждение данные о том, что стероидные гормоны в процессе развития оказывают значительное воздействие на синаптическую организацию мозга. Было показано [3], что их содержание в мозге является одним из определяющих факторов активности его основных нейромедиаторных систем — ГАМК-, холин-, дофамин-, норадрен- и серотонинергической.

Установлено, что стероиды, взаимодействуя с нейромедиаторами, образуют на уровне ЦНС единую координирующую нейрогуморальную систему организма, контролирующую интегративную деятельность головного мозга. Доказано [4], что обусловленные гормональными сдвигами нарушения биосинтеза нейромедиаторов, главным образом на уровне нервных терминалей, изменения превращения медиаторов или нарушения их взаимодействия с соответствующими рецепторами синапсов могут играть патогенетическую роль в развитии аффективных расстройств, нарушениях адаптивных реакций организма в условиях стресса.

Значительный интерес к стероидным гормонам продиктован существующими представлениями об их рецепторах. В частности, о том, что разные типы эстроген-, прогестерон- и тестостероновых рецепторов в большом количестве расположены не только в анатомических органах-мишенях — репродуктивных тканях, но и экстрагенитальных структурах — в молочной железе, сосудистой системе, костной ткани, клетках иммунной системы, в том числе головном мозге. Тесная связь между уровнем стероидных гормонов и количеством их рецепторов в ЦНС приводит к тому, что осуществляемые ими биологические эффекты зависят не столько от концентрации гормона, сколько ее динамики в процессе циркадного ритма [5]. В связи с этим проблема реализации центральных эффектов прогестерона находится в фокусе внимания ряда исследовательских групп во всем мире. Особенно возрос интерес к вопросу о роли прогестерона в деятельности нейронов и нейроглии головного мозга в контексте профилактики, лечения и прогноза ряда нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера [6], рассеянный склероз [7], боковой амиотрофический склероз [8]. Исследуется влияние прогестерона на морфологию нервной ткани, процессы синаптической пластичности и высшие функции мозга в процессе развития [9].

Прогестерон принадлежит к группе стероидных гормонов (группа С21-стероидов), являясь ключевым промежуточным веществом метаболизма, направленного на выработку других эндогенных стероидов, в том числе половых гормонов и кортикостероидов из эфиров холестерола, а также важным нейростероидом, участвующим в реализации функций головного мозга [10, 11]. Согласно существующей терминологии, определение «прогестерон», как правило, используется только для обозначения естественного гормона, произведенного в желтом теле яичника после овуляции, плаценте во время беременности, надпочечниках, а также ЦНС и периферической нервной системе. Термин «прогестаген» (иной вариант — «гестаген») применяется по отношению к природным или синтетическим стероидам, которые, как и прогестерон, обладают гестагенной активностью и участвуют в том числе в подготовке матки к беременности. Термин «прогестин» применяется для обозначения искусственно синтезированных (экзогенные) аналогов гестагенов, а также обоих C19-производных тестостерона (производные 19-нортестостерона) и производных прогестерона (производные 17б-гидроксипрогестерона и 19-норпрогестерона) [12].

Экспериментальные данные позволили установить, что источником прогестерона в организме являются не только гонады и надпочечники, но и так называемые «органы» стероидогенеза в головном мозге, способные к биосинтезу стероидов in situ. Эта деятельность приписывается нейронам и клеткам нейроглии, таким как олигодендро- и астроциты лимбических структур (гиппокамп, миндалевидный комплекс), гипоталамуса, коры мозга, а также клеткам Пуркинье мозжечка [13, 14].

Доказательством этого служит обнаруженое иммуноцитохимическим методом в головном мозге присутствие в митохондриях этих клеток комплекса цитохрома P450SCC, который, как известно, участвует в процессах последовательного расщепления боковой цепи холестерина в ходе биосинтеза стероидов. Реакция, катализируемая ферментом P450SCC, является определяющим этапом и для нейростероидогенеза [15].

Изначально синтез прогестерона в головном мозге инициирует активация митохондриального транслокационного белка 18кДа (МТБ18) — рецептора, расположенного на внешней митохондриальной мембране, регулирующего транспорт холестерола. МТБ18 связывается с холестеролом (холестерин-эфир) и транспортирует его в митохондрии, где под действием фермента P450SCC, локализованного на внутренней мембране митохондрий, холестерол конвертируется в нейростероидный предшественник прегненолон. Последний после выхода из митохондрии в цитоплазму глиальной или нейрональной клетки проходит каскад превращений с образованием ряда нейростероидов, в том числе прогестерона. Более того, 3в-гидроксистероид-дегидрогеназа, фермент, отвечающий за превращение прегненолона в прогестерон, был обнаружен в виде протеина и мРНК в тканях головного мозга крыс. Вместе с тем установлено, что уровень синтеза прегненолона зависит в большей степени не от активности самого P450SCC, а величины транспорта холестерола к внутренней митохондриальной мембране, которая обеспечивается митохондриальным транслокационным белком [16].

Поскольку прогестерон синтезируется из холестерина, который открывает цепь биосинтеза стероидных половых гормонов и кортикостероидов и содержится повсеместно в клеточных мембранах человека, в том числе ЦНС, то становятся понятными его многогранные эффекты на системном, органном, тканевом и локальном уровнях [17].

Концентрация прогестерона в головном мозге в 20 раз выше, чем плазме крови. Благодаря липофильным свойствам и способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) прогестерон, синтезированный в периферических тканях, поступает в структуры головного мозга и оказывает влияние на его функции [18]. Вместе с тем исследователи [19] придерживаются мнения, что содержание прогестерона в мозговой ткани зависит не только от интенсивности его перехода через ГЭБ из крови в мозг, но и интенсивности его синтеза в головном мозге. Данный факт может служить доказательством того, что образующийся в мозговых структурах, в том числе неокортексе, прогестерон наряду с прогестероном, синтезируемым в яичниках и надпочечниках, способен играть важную роль в деятельности головного мозга [20].

Следует отметить многообразие центральных эффектов прогестерона и его производных, которые реализуются через его рецепторы (ПР). Ген П.Р. локализован в хромосоме 11q22. К настоящему времени получены доказательства, что ПР экспрессируются как две изоформы (PR-А и -B), являясь одновременно продуктами одного и того же гена. Они идентичны друг другу за исключением того, что изоформы PR-B дополнительно содержат 164 аминокислоты на N-конце. Кроме того, две изоформы ПР по-разному регулируют экспрессию энзимов, включенных в нейротрансмиттерный метаболизм в гипоталамусе самок крыс, а именно — триптофан-, тирозингидроксилазы и декарбоксилазы. Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа на прогестерон и вариабельность эффекта гестагенов [21, 22]. Обе конформации ПР имеют домен, образующий связь со стероидом, и ответственны в основном за геномные эффекты. Доказано [23], что активация ПР способствует запуску транскрипции около 1800 генов, 60 из которых имеют специфичную функциональную направленность в отношении репродуктивной системы.

Накопленые экспериментальные факты свидетельствуют о том, что экспрессия ПР присутствует во всех отделах головного мозга и может быть обнаружена в каждом типе нервных клеток: во 2—5 полях неокортекса, мозжечке, САI- и СА3-полях гиппокампа, миндалине (медиальные ядра — постеродорсальные и постеровентральные части, передняя и задняя области кортикальных ядер) и ядрах диагональной полоски. Преимущественное количество рецепторов выявлено [24, 25] в некоторых областях гипоталамуса — вентрикулярном, супрахиазматическом, аркуатном и медиальном преоптическом ядрах, а также центролатеральной части ретрохиазматической области. Чаще всего ПР локализуются рядом с рецепторами эстрогенов, которые необходимы для экспрессии рецепторов прогестерона [26, 27].

Между тем анализ исследовательского материала показал [28, 29], что за пределами гипоталамуса уровень экспрессии ПР существенно ниже, и, несмотря на их широкую представленность, в определенных областях головного мозга ПР практически не индуцируются введением эстрогена. Данный факт объясняется прежде всего тем, что гипоталамические ПР имеют выраженную ядерную локализацию, позволяя легко их обнаружить, а вне гипоталамуса расположены преимущественно в экстраядерных сайтах — аксонах, дендритах и на уровне синапсов [30, 31].

Геномный механизм действия прогестерона заключается в активации специфических внутриклеточных рецепторов, которые специфически связывают прогестерон в цитозоле гормончувствительных клеток и транслоцируют их в ядро, где опосредуют трансформацию гормонального сигнала в биохимический ответ клетки, выражающийся в изменении функционирования ядерного аппарата [32]. Внутриклеточные рецепторы опосредуют геномные эффекты прогестерона, которые отсрочены во времени, но имеют более продолжительный период действия. Они проявляются во влиянии на синтез мРНК, индуцирование запрограммированной клеточной гибели (апоптоз), стимуляцию и ингибирование синтеза тканеспецифических белков, рецепторов и гормонов [33]. Экспериментальные данные [34] указывают, что внегеномные эффекты прогестерона осуществляются благодаря его мембранным рецепторам, расположенным преимущественно в пре- и постсинаптических отделах нейронов, и опосредуются системой вторичных внутриклеточных медиаторов.

Взаимодействие стероидного гормона с плазматической мембраной клеток-мишеней изменяет внутриклеточный уровень цАМФ и ионов кальция, что сопровождается изменением возбудимости нейронов через взаимодействие с ионными каналами и рецепторами нейромедиаторов на поверхности мембраны, компетентной к действию стероидных гормонов клетки. Данные влияния могут лежать в основе долговременных и краткосрочных изменений нейронной ультраструктуры и синаптической передачи в мозге или комбинаций этих эффектов [35].

Негеномные, мембраноопосредованные эффекты реализуются достаточно быстро, но имеют относительно короткий период действия. Прогестерон связывается с мембранными рецепторами с высокой селективностью и сродством, что необходимо для реализации влияния на обмен вторичных посредников, ионную проницаемость плазматической мембраны и трансмембранный перенос аминокислот [25, 36].

Существует множество фактов, подтверждающих, что прогестерон в дополнение к связыванию непосредственно с ПР с различной аффинностью способен взаимодействовать с андро-, эстрогенными (ЭР), глюко- и минералокортикоидными рецепторами, оказывая в свою очередь а- или антагонистическое действие [37]. Кроме того, большинство эффектов прогестерона обусловлено его способностью противодействовать эффектам эстрогена. Прогестерон предотвращает эстрогенвызванную индукцию большинства известных гормончувствительных генов. Этот эффект опосредован down-регуляцией концентраций цитоплазматических и ядерных белков ЭР, что снижает активность эстрогена и приводит к антагонистическому влиянию на ЭР на молекулярном уровне [38].

В 70-х годах прошлого столетия H. Karavolas и соавт. [39] в экспериментах на крысах, примененяя технику in vitro, впервые продемонстрировали способность прогестерона конвертироваться в ЦНС до промежуточных метаболитов стероидного обмена. Одними из основных ферментов нейростероидогенеза являются 5б-редуктаза и 3б-гидроксистероидная оксидоредуктаза, участвующие в образовании агониста г-аминомасляной кислоты (ГАМК)-рецептора — аллопрегнанолона (3-α, 5-α-тетрагидропрогестерон, 3б, 5б-THP). Последний является одним из наиболее важных биологически активных нейростероидных производных прогестерона, участвующих в метаболических и биохимических процессах головного мозга. Только натуральный прогестерон обладает данным метаболитом. Синтетические гестагены лишены такого производного и, следовательно, не имеют связанных с ним нейропротективных свойств [39, 40].

В 1986 г. М. Majewska и соавт. подтвердили и дополнили эти положения выявленными закономерностями, свидетельствующими, что нейроактивные метаболиты прогестерона обладают быстрым «мембранным» действием на нейроны головного мозга за счет активации нейромедиаторных рецепторов нейронов, связываясь с нейротрансмиттерными ионными каналами. Эти метаболиты являются агонистами ГАМК и связываются с ее рецепторами в структурах мозга. Так, например, аллопрегнанолон, являясь натуральным позитивным модулятором нейронных ГАМК-рецепторов, оказывает аллостерическое модулирующее воздействие на рецепторы указанного нейромедиатора в головном мозге через специфический нейростероидный сайт. Хорошо известен седативный эффект ГАМК, в связи с чем ее относят к нейромедиаторам, обладающим гипногенными и анксиолитическими свойствами [41].

Помимо модуляторного влияния аллопрегнанолона на ГАМК-рецепторный комплекс, обнаружена его способность связываться с классическими прогестероновыми рецепторами, опосредующими их действие на геном [39, 42]. Последние исследования показали, что аллопрегнанолон регулирует активность ГАМК-рецепторов через два раздельных участка связывания, расположенных в трансмембранных областях, у которых доминируют б- и д-субъединицы, отличные от областей связывания с бензодиазепинами. Такие рецепторы наблюдаются чаще в лимбической системе мозга, ответственной за контроль эмоций. Низкая концентрация этого метаболита или применение веществ, которые могут снижать чувствительность рецепторов к аллопрегнанолону, обусловливают формирование тревожного поведения [43].

Способность аллопрегнанолона связываться с ГАМК-рецепторами и воздействовать на ГАМКергические структуры мозга обеспечивает данному нейростероиду нейропротективное действие и обусловливает его положительное влияние на эмоциональную и психическую сферы [42]. Многочисленными исследованиями [44—47] была продемонстрирована сущность механизма быстрых психофармакологических эффектов прогестерона и его метаболитов, что вызвало повышенный практический интерес к их анксиолитическим, антидепрессивным, анестетическим, противосудорожным и аналгезирующим свойствам.

Прогестерон и его нейростероидные производные играют фундаментальную роль в обеспечении трофических процессов, которые в свою очередь имеют центральное значение в развитии и функционировании ЦНС в течение всей жизни организма [48]. Прогестерон оказывает влияние на морфофункциональное созревание мозга. Он способен действовать как нейротрофический фактор, стимулируя аксональный и дендритный рост, формирование новых синапсов [49]. В дополнение к эффектам на нейроны мозга прогестерон модулирует морфологию глиальных клеток, их дифференцирование и процессы миелинизации в мозге. Так, выявлено [50, 51] прогрессивное дифференцирование астроцитов от сглаженной эпителиоидной морфологии до биполярных, лучевых и звездчатых форм в ответ на действие прогестерона.

Исследования последних лет показывают, что в процессе развития прогестерон оказывает значительное влияние на синаптическую организацию мозга. Его содержание в мозге является важным фактором активности основных нейромедиаторных систем — ГАМК-, холин-, дофамин-, норадрен- и серотонинергической. В эмбриональном и неонатальном периодах развития прогестерон способен модулировать процессы формирования синапсов в мозге, а у взрослых животных — оказывать влияние на синаптическую передачу и нейросекрецию гипоталамуса и экстрагипоталамических структур. Снижение его уровня может вызывать потерю синаптических связей [52].

Широко обсуждается важная роль прогестерона в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге. На основании многочисленных научных данных [53, 54] показано, что он обладает способностью регулировать развитие, пластичность, возбудимость нейронов, не модулируя транскрипцию генов; а также работу митохондрий, синтез, выделение и транспорт нейротрансмиттеров, действуя через рецепторы, расположенные на плазматической мембране нейронов, в том числе имеющие сродство к медиаторам ЦНС.

Эксперименты на животных убедительно показали, что прогестерон ограничивает глутаматиндуцированную гибель клеток мозга, участвует в процессе миелинизации нейронов, ингибирует каскад цитокинов воспаления, уменьшает апоптоз [55, 56]. Клинические исследования свидетельствуют об его способности выступать эффективным нейропротектором у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), повышая результативность лечения [57]. Было установлено [58, 59], что экзогенно вводимый в посттравматический период прогестерон способен снизить летальность и улучшить восстановление поведения при различных типах экспериментальных поражений мозга (включая гипоксические, ишемические и травматические) у подопытных животных. В частности, у животных с экспериментальной ЧМТ назначение прогестерона в посттравматическом периоде позволило уменьшить мозговой отек, снизить степень свободнорадикального повреждения и предотвратить нейронную потерю. В ходе дополнительных исследований были установлены гендерные различия: самки проявляли пониженную чувствительность к последствиям ЧМТ. Последнее дало основание предположить [60, 61], что сравнительно высокий уровень эстрогенов и прогестерона в сыворотке крови самок обусловливает в большей степени защитное воздействие со стороны стероидных гормонов.

Исследователи сходятся во мнении, что механизм защитного воздействия прогестерона основан на снижении воспалительных процессов после травмы головного мозга. Считается, что вызванные ЧМТ повреждения объясняются массовой деполяризацией, приводящей к эксайтотоксичности. Одним из способов, которым прогестерон может частично снизить эксайтотоксичность, является блокировка управляемых напряжением кальциевых каналов, вызывающих высвобождение нейротрансмиттеров. Этот процесс основан на регуляции сигнальных путей транскрипционных факторов, участвующих в этом высвобождении. Другой способ снижения эксайтотоксичности — положительная регуляция ингибирующего рецептора нейротрансмиттера ГАМК-А [62]. Одним из наиболее серьезных последствий ЧМТ является отек мозга. Как показали исследования на животных [63], лечение прогестероном приводит к снижению отека мозговой ткани посредством увеличения концентрации макрофагов и клеток микроглии, устремляющихся к поврежденному очагу.

В научных публикациях авторы приводят данные о способности прогестерона предотвращать апоптоз в нейронах, что является довольно распространенным последствием ЧМТ. Механизм этого действия заключается в ингибировании прогестероном ферментов, участвующих в процессе апоптоза и взаимодействующих с митохондриями. Кроме того, прогестерону приписывают [64] способность к стимуляции нейрорегенерации. Существует мнение, что прогестерон потенцирует ремиелинизирование поврежденных в результате ЧМТ аксонов, в результате чего восстанавливается нейронная проводимость сигналов. К тому же он увеличивает циркуляцию эндотелиальных клеток-предшественников в головном мозге, что способствует росту новой сосудистой сети вокруг рубцовой ткани и восстановлению области поражения [65].

Чувствительность мозга к стероидным гормонам гонадного и надпочечникового происхождения начинается в течение зародышевой жизни и проявляется в изменении процессов миелинизации, нейронного роста и дифференцирования нервных клеток [66]. В серии экспериментальных работ приводятся данные о влиянии прогестерона и аллопрегнанолона на эмбриогенез мозга (нейрогенез). Доказано, что развивающийся мозг человека постоянно подвергается воздействию повышенных уровней прогестерона, 5б-DHP и аллопрегнанолона, которые играют ключевую роль в защите незрелых нейронов и созревании развивающихся нейронных цепей. Согласно научным представлениям [17, 67], прогестерон и аллопрегнанолон как в пре-, так и постнатальном периодах отвечают за развитие нервной ткани (деление и дифференцировка клеток-предшественников нейронов, глиальных клеток); формирование нервных синапсов; нейропротективное, нейротрофическое и нейропластическое действие на нейроны и нейроглию; участие в миелинизации и ремиелинизации нервного волокна.

С этих позиций чрезвычайный интерес вызывает роль прогестерона в обеспечении устойчивости ЦНС внутриутробного плода к гипоксии как во время беременности, так и процессе родов. В частности, прогестерон уменьшает церебральный отек (вазогенный и цитотоксический), нормализует ауторегуляцию воды в мозговой ткани, блокирует воспалительный каскад и синтез провоспалительных цитокинов в ответ на нейротравму, уменьшает свободнорадикальное и липидное окисление и выраженность апоптоза [68, 69].

С развитием молекулярно-биологических и иммунохимических методов исследования принципиально важными явились работы, подтверждающие, что прогестерон обладает мягким и не опасным для плода женского и мужского пола антиандрогенным влиянием. Этот механизм важен для половой дифференциации человека в сроке с 12-й до 28-й недели пренатального развития [70].

Существует мнение, что поддержание нормальных уровней прогестерона у беременных может снизить частоту развития аутизма. Так, по заключению отдельных авторов [71—73], низкий уровень прогестерона может быть ответствен за развитие как акушерских осложнений, так и связанных с аутизмом изменений. Несмотря на то что роль прогестерона и других стероидных гормонов в созревании мозга остается в значительной степени не исследованной, было высказано предположение [74], что нарушенное поступление прогестерона и эстрадиола после преждевременных родов может способствовать часто наблюдаемому ухудшению функционирования нервной системы с задержкой психомоторного и умственного развития.

В последние годы проведено немало исследований, посвященных участию прогестерона в развитии когнитивных функций и эмоциональных состояний. Полагают, что половые стероидные гормоны необходимы для нормального функционирования пирамидных клеток гиппокампа. Вероятно, изменение активности рецепторов к прогестерону в нейронах гиппокампа может являться маркером когнитивных нарушений, поведенческой дезадаптации и мозгового старения. Низкий уровень прогестерона сопровождается значительным снижением плотности дендритных шипиков в пирамидных клетках гиппокампа, что изменяет их нормальное функционирование и тем самым нарушает пространственную ориентацию и консолидацию памяти [25, 29].

Процесс старения сопровождается многими изменениями в организме человека, в том числе колебаниями показателей гормонального статуса, в частности половых гормонов и прогестерона. Последнее может служить изолированным фактором высокого риска развития болезни Альцгеймера (БА). Доказано [6], что участие прогестерона в процессах старения нервной системы заключается в его влиянии на про- или регресс БА за счет способности восстанавливать нарушенный аксональный транспорт в нейронах головного мозга и периферической нервной системы. На базе комплексных исследований показано [75, 76], что одним из важных механизмов действия прогестерона при возрастных изменениях является снижение перекисного окисления липидов и повреждение нейронов.

Получены данные [7], что прогестерон, обладая миелинизирующими, нейропротективными и противовоспалительными свойствами, улучшает неврологические исходы экспериментально вызванного аутоиммунного энцефаломиелита (АИЭ) при использовании биологической модели у животных с проявлениями, близкими к проявлению рассеянного склероза у человека. По мнению М. Schumacher и соавт. [19], активация процесса миелинизации под влиянием прогестерона осуществляется с участием ряда сигнальных механизмов, в том числе начинающихся от классических цитозольных рецепторов прогестерона.

Прогестерон и аллопрегнанолон ассоциируются с адаптацией к стрессу, а их повышенная выработка в головном мозге может быть частью реакции нервных клеток на повреждение любого рода [77, 78]. По данным М. Barbaccia и соавт. [79], антистрессовые эффекты прогестерона и аллопрегнанолона, как и 3б, 5б-тетрагидродеоксикортикостерона, вовлекают модуляцию нейротрансмиссии ГАМК-А-рецепторов головного мозга. Кроме того, прогестерон, как и аллопрегнанолон, определенным образом модулирует экспрессию реагирующих на стресс генов в головном мозге взрослых самцов и самок крыс. Однако механизмы, с помощью которых аллопрегнанолон оказывает свои транскрипционные эффекты, исследованы не полностью [80—82].

Появляется все больше экспериментальных и клинических данных, подтверждающих значение нейростероидогенеза в формировании психоэмоциональных реакций. Исследователи сходятся во мнении, что нарушения метаболизма прогестерона вызывают изменение в содержании моноаминов и их метаболитов в стриатуме, гиппокампе, коре больших полушарий, но не прилежащем ядре или гипоталамусе у крыс линии Wistar. Наибольшее влияние оказывает снижение функциональной активности 5б-редуктазы, изменяющей содержание дофамина и норадреналина, метаболизм дофамина и серотонина [83]. Повышение уровня аллопрегнанолона в головном мозге при приеме прогестерона обнаруживает анксиолитическиподобные эффекты как у самцов, так и самок крыс, что может блокироваться 5б-редуктазой или ингибиторами ГАМК-А-рецепторов [47, 84]. На основании экспериментальных данных установлено [85], что прогестерон редуцирует тревожное поведение в естественной среде у мышей среднего возраста (9—12 мес) и старых (18—24), а также «нокаутированных» по П.Р. При этом мозг остается чувствительным к анксиолитическим эффектам прогестагенов на протяжении всего процесса старения. Полученные результаты указывают на ключевую роль в модуляции ГАМК-А-рецепторов аллопрегнанолоном при анксиолитических эффектах прогестина. Также хорошо известно [86], что тревожность находится в тесной зависимости от флюктуации половых гормонов, которая наблюдается у женщин в ходе овариального цикла.

Повышение уровня тревожности как результат происходящих изменений показателей гормонального статуса большинство авторов связывают прежде всего со снижением концентрации прогестерона в структурах головного мозга, что наиболее ярко проявляется в клинической картине климактерического и предменструального синдромов (ПМС). Данный факт справедлив для женщин как психически здоровых, так и страдающих теми или иными психическими отклонениями [87]. Развитие психопатологической составляющей ПМС связывают с особенностями метаболизма прогестерона в ЦНС. Установлено, что при нормальном его метаболизме в головном мозге образуется аллопрегнанолон, обладающий способностью стимулировать А-рецепторы ГАМК (агонист А-ГАМК-рецепторов) и повышать активность хлоридных ионных канальцев нейронных мембран, обеспечивая анксиолитический эффект. В случаях нарушения метаболизма прогестерона (один из возможных путей развития ПМС) образуются прегнанолон и прегнанолон-сульфат, являющиеся антагонистами как А-, так и В-ГАМК-рецепторов. Кроме воздействия на рецепторы ГАМК, прегнанолон воздействует на моноамины, повышая активность моноаминоксидазы и катехолметилтрансферазы (ферменты, инактивирующие серотонин и катехоламины), а также усиливает обратный захват серотонина, чем отчасти объясняются формирующиеся депрессивные состояния, достаточно часто возникающие в структуре ПМС и пременопаузального периода [88—90]. Проявление послеродовых дисфорических расстройств, а также высокий риск развития более серьезных психических нарушений могут объясняться резким падением уровня прогестерона [91, 92].

Широко обсуждается связь аллопрегнанолона с депрессией. В ряде научных работ сообщается об обратной корреляции уровней аллопрегнанолона с различными проявлениями, присущими посттравматическому расстройству (ПТСР), а также о том, что сниженное соотношение аллопрегнанолон/прогестерон обнаруживается у военных ветеранов, находящихся в депрессии с признаками ПТСР и суицидальными мыслями. Было замечено [93—96], что успешная терапия антидепрессантами ассоциирована с повышением уровня аллопрегнанолона. Также со свойствами аллопрегнанолона как позитивного модулятора ГАМК-рецепторного комплекса связывают [97] его способность противодействовать анксиогенному эффекту, вызванному шоком.

Реализация основных компонентов репродуктивного поведения посредством эффектов прогестерона на уровне вентромедиального ядра гипоталамуса вовлекает в этот процесс нейроны ряда нейротрансмиттерных систем. Так, показано [98, 99], что аллопрегнанолон, обладающий нейроактивным действием, способен увеличивать половую мотивацию, рецептивность, степень проявления реакции лордоза, что реализуется с участием дофамина и серотонина, которые лигандзависимым образом активируют П.Р. Кроме того, прогестерон опосредованно регулирует половую активность, в том числе способствует женской восприимчивости за счет изменения синтеза оксида азота в ЦНС [100].

Доказаны аналгезирующие свойства аллопрегнанолона, в 8—10 раз превосходящие действие пентобарбитала. Внутрижелудочковое введение мышам аллопрегнанолона вызывало дозозависимый анальгетический эффект, который мог быть ослаблен различными антагонистами ГАМК-рецепторного комплекса, что свидетельствовало о том, что ГАМКергическая трансмиссия вовлечена в реализацию нескольких форм аналгезии [101, 102].

Известно [103], что гормоны по-разному влияют на порог судорожной готовности головного мозга. Экспериментальные модели на животных показали проконвульсантные эффекты эстрогена и противосудорожные свойства прогестерона. Принято считать, что прогестерон способен модифицировать эпилептическую активность двумя основными путями: в результате непосредственного влияния на рецепторы нейрональных мембран и изменения электрогенеза и посредством изменения внутриклеточного метаболизма нейронов. При исследовании на экспериментальных моделях установлено [104, 105], что циклические повышение и снижение концентрации прогестерона и аллопрегнанолона предсказуемо изменяют предрасположенность к развитию приступов. Также выявлено [106], что при введении аллопрегнанолона в малых дозах проявляется его не только противосудорожный, но и седативный эффект. Примечательно, что в дневное время более выражено седативное действие, а ночью — противосудорожное [107].

Накопленные экспериментальные факты доказывают, что прогестерон и его метаболит аллопрегнанолон способны оказывать влияние на центры регуляции сна, обеспечивая его достаточную глубину и нормальное соотношение фаз. Прогестерон воздействует на I—III фазы медленного сна, обеспечивающие восстановление организма, восполнение физической и интеллектуальной энергии.

По мнению ряда авторов [108, 109], качество сна в большой степени зависит от дозы вводимого прогестерона, в противном случае можно наблюдать негативный эффект. Примечательно, что гипнотическими свойствами обладает не эндогенный, а экзогенно вводимый прогестерон, биоидентичный натуральному.

Таким образом, особое внимание, которое уделяется в последнее время центральным эффектам прогестерона и его метаболитов, связано с их нейропротективными, ремиелинизирующими, противоэпилептическими, противотревожными, седативными и аналгезирующими свойствами.

Так, многочисленные экспериментальные данные и клинические наблюдения подтверждают участие прогестерона и продуктов его обмена в качестве одних из ключевых биохимических медиаторов формирования и развития нейродегенеративных заболеваний человека, акушерских осложнениях, при поражениях или аномалиях головного мозга в пери- и постнатальном периодах, аффективных расстройствах тревожно-депрессивного спектра, в том числе при ПМС и климактерическом синдроме; судорожных состояниях, когнитивных дисфункциях, нарушениях сна.

Однако сложность патогенеза и разнообразие клинических проявлений предполагают серьезный подход к выбору лекарственных средств с целью профилактики и терапии упомянутых выше патологических состояний.

Синтезированные в организме прогестерон и его метаболиты имеют ряд лимитирующих их действие факторов. В первую очередь это высокая скорость метаболизации, что ограничивает биодоступность. Кроме того, это способность воздействовать на рецепторы других стероидных гормонов, оказывая тем самым нежелательные эффекты. Ввиду этих ограничительных факторов был создан синтетический аналог аллопрегнанолона — ганаксолон [110]. Терапевтический потенциал этого препарата продемонстрирован [111] у пациентов с рядом заболеваний, в частности в отношении снижения инфантильных спазмов, катамениальной эпилепсии, коразолиндуцированных судорог и киндлинга, панических атак, тревожно-депрессивных расстройств.

Учитывая определяющую роль широкого спектра психических нарушений и депривации сна в прогрессировании социальной дезадаптации женщин в пери- и постменопаузе, регуляции этих состояний уделяется не меньшее внимание, чем лечению других климактерических симптомов. В отличие от традиционного назначения снотворных и седативных средств коррекция дефицита прогестерона и его метаболитов в структуре менопаузальной гормонотерапии представляется более физиологичной и патогенетически обоснованной.

В клинической практике получил применение водорастворимый прогестерон, пока единственный препарат и наиболее перспективный на сегодня нейропротектор, который снижает раннюю летальность у пациентов с тяжелой ЧМТ. Прогестерон назначается в наиболее ранние сроки (в первые 8 ч) после травмы путем внутримышечного введения больших доз. Первоначальная доза — 1 мг/кг массы тела больного. Затем по 0,5 мг/кг/ч внутривенно в течение 3 сут. Указанный метод был признан вполне безопасным [62].

Таким образом, основные достижения последнего времени в области изучения сложных сигнальных механизмов прогестерона и аллопрегнанолона предусматривают новые исследовательские перспективы для фундаментального понимания эффектов прогестагенов на нервную систему, а также в целях их терапевтического применения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: gorobetsln@mail.ru