Головные боли (ГБ) являются причиной значительного социально-экономического ущерба для общества и входят в десятку самых частых причин нетрудоспособности [1, 2]. Несмотря на постоянное совершенствование системы оказания медицинской помощи, остается нерешенной проблема бесконтрольного применения анальгетиков. Около 1% населения периодически принимают около 10 таблеток различных анальгетиков в месяц [3—5]. Среди больных с хронической ежедневной головной болью пациенты с лекарственно-индуцированной цефалгией составляют, по данным разных авторов, от 30% до 60—70%. Женщины болеют чаще; соотношение мужчин и женщин составляет 1:3—1:5 [6, 7].
Результаты Европейского кросс-секционного исследования, включавшего опрос 8271 человека, показали распространенность лекарственно-индуцированной головной боли (ЛИГБ) в течение 1 года у 3,1% населения (4,3% у женщин и 1,8% у мужчин) [8]. Значительно выше распространенность ЛИГБ среди пациентов, обратившихся за помощью в специализированные клиники ГБ — от 4 до 80%. ЛИГБ составляет до 20% случаев среди всех видов ГБ [3, 4]. В целом имеющиеся данные указывают на то, что ЛИГБ занимает по частоте выявления третье место в популяции среди цефалгий после головной боли напряжения и мигрени [9—11]. Выделен самостоятельный раздел ЛИГБ (8.2 Medication-overuse headache) в Международной классификации головных болей 3-го пересмотра (2018) (ICHD-3) [12].
Согласно ICHD-3, для установления диагноза ЛИГБ определены следующие диагностические критерии:
A. ГБ, возникающая в течение 15 дней или более в месяц у пациентов с ранее существовавшей ГБ.
B. Регулярное злоупотребление в течение более 3 мес одним или несколькими препаратами для купирования острого приступа и/или симптоматического лечения ГБ.
C. Отсутствие соответствия другим диагнозам ICHD-3 [12].
Несмотря на то что убедительно показана связь между злоупотреблением обезболивающими препаратами, хронизацией ГБ и развитием ЛИГБ, точные механизмы, лежащие в основе этого процесса, не известны. Обсуждается роль многих факторов. Доказана роль генетической предрасположенности, периферической и центральной сенситизации и поведенческих факторов [4].
ЛИГБ коморбидны депрессия и тревога [13—15]. Поведенческие расстройства могут быть основным фактором поддержания ЛИГБ и высокого риска рецидива заболевания после курса терапии. В развитии ЛИГБ доказана роль тревоги, связанной с ожиданием ГБ, навязчивого (впрок) использования анальгетиков и психологической зависимости [4].
Патогенез ЛИГБ связывают также с функциональными изменениями церебральных нейрональных сетей [16, 17]. Избыточный прием анальгетиков усиливает активность ноцицептивной системы, которая на фоне корковой и тригеминальной гипервозбудимости может приводить к повышенной чувствительности к экзо- и эндогенным триггерам; при этом длительное применение обезболивающих препаратов может влиять на основные нейробиологические механизмы ГБ (корковая распространяющаяся депрессия, периваскулярное нейрогенное воспаление) с акцентированием процессов центральной и периферической сенситизации, снижением активности нисходящих антиноцицептивных влияний [4]. Таким образом, патогенез ЛИГБ остается недостаточно изученным. В связи с этим при данной патологии представляется патогенетически обоснованным использование метода диагностической транскраниальной магнитной стимуляции (дТМС) [18]. С помощью дТМС можно оценить функцию моторной коры и состояние центральной нервной системы на надсегментарном и сегментарном уровнях, в том числе ее высших отделов, участвующих в анализе ноцицептивной афферентации [19]. ТМC — метод нейростимуляции и нейромодуляции, основанный на электромагнитной индукции электрического поля в заданном участке головного мозга. Как неинвазивный метод исследования дТМС дает возможность изучения локализации мозговых функций и изменения функциональных взаимосвязей в коре головного мозга при разных клинических состояниях [20], в том числе при болевых синдромах различной локализации, включая головную боль.
Цель исследования — изучить связь состояния корковых структур головного мозга, исследованного методом дТМС, с клиническими особенностями заболевания у пациентов с ЛИГБ.
Материал и методы
Критерии включения: 1) возраст от 18 до 65 лет; 2) ГБ, соответствующая критериям ICHD-3 (2018) для ЛИГБ; 3) отсутствие тяжелой соматической патологии; 4) ясное сознание; 5) информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: 1) возраст младше 18 лет и старше 65 лет; 2) отсутствие информированного согласия; 3) противопоказания к проведению дТМС, связанные с прямым действием электромагнитного поля: наличие внутричерепных металлических имплантатов, имплантированного кардиостимулятора, слуховых аппаратов и кохлеарных имплантатов; 4) противопоказания к проведению дТМС, относящиеся к повышенному риску индуцирования судорожных приступов: наличие у пациента опухолей, очагов ишемии, в анамнезе черепно-мозговая травма, нейрохирургические вмешательства на головном мозге, эпилепсия или эпилептические приступы.
В поперечном исследовании приняли участие 52 пациента (12 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 26 до 65 лет (Ме 42 года; 95% ДИ 42,41—47,84 года) с диагнозом ЛИГБ (основная группа) и 20 здоровых добровольцев — 5 мужчин и 15 женщин соответствующего возраста (группа контроля). У 44 пациентов в качестве первичной головной боли, послужившей основой для ЛИГБ, выявлена головная боль напряжения (количество болевых дней более 4 в 1 нед), у 1 — мигрень с аурой, у 7 — мигрень без ауры. Длительность первичной головной боли варьировала от 7 лет до 31 года, ЛИГБ — от 2 до 10 лет, Ме 12 мес (95% ДИ 10,43—14,97 мес).
Методы: клинико-неврологическое обследование, изучение анамнеза пациентов, 10-балльная визуальная аналоговая шкала оценки болевого синдрома (ВАШ), шкала депрессии Бека, опросник реактивной и личностной тревоги Спилбергера, опросник оценки качества жизни — SF-36, индекс HART, Лидский опросник зависимости, копинг-тест Лазаруса, нейрофизиологическое обследование — дТМС с программным обеспечением Нейро-МС.NET (ООО «Нейрософт», Россия). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета Statistica 10 непараметрическими методами с представлением данных в формате: медиана (Ме), 95% доверительный интервал (ДИ).
Результаты
Длительность течения ЛИГБ была несколько выше у лиц женского пола в отличие от мужчин основной группы, в среднем у мужчин она составила Ме 15 лет (95% ДИ 13,86—16,7 года), у женщин — Ме 18 лет (95% ДИ 17,26—18,89 года), однако различия оказались статистически не значимыми.
Пациенты с ЛИГБ характеризовались высоким уровнем тревоги и депрессии. Уровень реактивной тревоги по шкале Спилбергера у пациентов имел среднее значение Ме 38 баллов (95% ДИ 30,89—49,19 балла), личностной тревоги — Ме 34 баллов (95% ДИ 29,88—35,89 балла). У участников группы контроля выявлены уровни реактивной тревоги Ме 12 баллов (95%ДИ 10,89—13,69 балла, р=0,05), личностной тревоги Ме 13 баллов (95% ДИ 11,78—14,96 балла; р=0,02). Уровень депрессии по опроснику Бека у пациентов основной группы составил Ме 22 балла (95% ДИ 21,32—26,60 балла), группы контроля Ме — 14 баллов (95%ДИ 12,22—15,89 балла; р=0,01).
Результаты обработки Лидского опросника зависимости показали Ме 85 баллов (95% ДИ 81,18—89,69 балла). Показатели зависимости коррелировали с высоким уровнем личностной тревоги (r=0,52, p=0,01); корреляция с реактивной тревогой (r=0,43, p=0,05) не достигла статистической значимости. Корреляции с уровнем депрессии не выявлено.
Пациенты с ЛИГБ характеризовались сниженными показателями качества жизни по сравнению с исследуемыми группы контроля (табл. 1),
Следует отметить, что показатель «интенсивность боли» по опроснику SF-36 является обратным, т. е. низкое значение соответствует более выраженному болевому синдрому.
Приверженность пассивным копинг-стратегиям (поиск социальной поддержки, бегство—избегание) положительно коррелировала с низкими показателями, полученными при исследовании повседневной активности пациентов, согласно опроснику HIT-6 (r=0,50, p=0,01).
При оценке эффективности лечения ЛИГБ по HART Index пациентами отмечены низкая эффективность используемой терапии и низкий уровень контроля употребления лекарственных препаратов. Получены данные, свидетельствующие о том, что у пациентов абузусная головная боль затрудняла в течение последних 3 мес профессиональную деятельность, учебу, а работу по дому — в течение 11—20 дней (Ме 15,0 дней; 95% ДИ 10,96—22,71 дней). Пациентами также отмечено, что прием одной дозы препарата редко избавлял от ГБ полностью, это приводило к повторным приемам анальгетиков. При определении влияния ГБ на повседневную активность пациентов согласно опроснику HIT-6 получено среднее значение Ме 55 баллов (95% ДИ 44,94—56,83 балла), что также указывает на высокий уровень влияния ГБ на жизнь обследованных, результаты положительно коррелировали с низкими показателями качества жизни (r=0,60, p=0,001).
При проведении дТМС получены более высокая амплитуда ответа и сниженные показатели латентности у пациентов с ЛИГБ по сравнению с группой контроля (табл. 3).
Выявленные изменения могут свидетельствовать о более высокой возбудимости коры головного мозга при дТМС у пациентов основной группы по сравнению с участниками группы контроля.
Показатели корешковой задержки F-волны у пациентов с ЛИГБ не имели статистически значимых различий по сравнению с участниками группы контроля. Время центрального моторного ответа при стимуляции корковых структур правого и левого полушарий у пациентов с ЛИГБ также не отличалось от такового у лиц группы контроля. Показатели трансколлозального торможения — латентность начала, средняя длительность периода трансколлозального торможения — также у обследованных обеих групп не различались. При корреляционном анализе результатов нейрофизиологического исследования с клиническими и анамнестическими данными выявлена обратная корреляционная зависимость амплитуды моторного ответа от длительности заболевания (r= –0,41, p=0,03), а также высокозначимая прямая корреляция между показателями амплитуды моторного ответа и личностной тревожностью по опроснику Спилбергера (r=0,37; p=0,008). Кроме того, у пациентов с ЛИГБ показатели амплитуды моторного ответа положительно коррелировали с уровнем реактивной тревожности (r=0,457; p=0,020). Выявлена обратная зависимость между показателем интенсивности боли по шкале SF-36 (обратным по этой шкале) и показателем амплитуды моторного ответа (r= –0,43; p=0,03). У обследуемых с ЛИГБ с низким уровнем активных копинг-стратегий выявлена обратная корреляция показателя амплитуды моторного ответа и показателей качества жизни по субшкалам физического функционирования (r= –0,91, p=0,002) и психического здоровья (r= –0,63, p=0,03).
Обсуждение
Обследованы 52 пациента с диагнозом ЛИГБ (основная группа) и 20 практически здоровых лиц соответствующего пола и возраста (группа контроля). При диагностической транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с ЛИГБ выявлены повышение амплитуды ответа и снижение показателей латентности по сравнению с исследуемыми группы контроля, коррелирующие с клиническими особенностями заболевания, выраженностью психоэмоциональных расстройств пациентов, особенностями их копинга. Отсутствие различий показателей времени центрального моторного ответа и корешковой задержки между исследуемыми группами дает основание предположить, что обнаруженные изменения свидетельствуют о повышении возбудимости именно церебральных корковых структур и могут рассматриваться как проявление феномена центральной сенситизации. Кроме того, мы не получили различий показателей транскаллозального торможения между исследуемыми группами. Согласно последним исследованиям, мозолистое тело играет важную, преимущественно ингибиторную роль в процессах проведения и обработки болевых импульсов [21], и транскаллозальное торможение при дТМС могло бы рассматриваться в том числе как показатель активности антиноцицептивной системы. Отсутствие различий между группами по количественным показателям транскаллозального торможения не позволяет предположить нарушение процессов ингибиции у пациентов с ЛИГБ. Обращает на себя внимание выявленная нами статистически значимая обратная корреляция амплитуды ответа с длительностью заболевания. Возможно, это связано с функциональной перестройкой церебральных структур в условиях центральной сенситизации при хронической ГБ.
Заключение
В анализе не освещены данные диагностической транскраниальной магнитной стимуляции пациентов группы сравнения (мигрень и головная боль напряжения без лекарственного индуцирования). Статистическую обработку этих данных мы проводим в настоящее время.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Скворцова К.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1246-9178
Старикова Н.Л. — https://orcid.org/0000-0002-8350-7004
Автор, ответственный за переписку: Скворцова Карина Николаевна — е-mail: skvortsova_kn@mail.ru