Сепсис — патологический процесс, основу которого составляют генерализованная реакция воспаления (Systemic Inflammatory Response Syndrome — SIRS) и противовоспалительный синдром (Compensatory anti-inflammatory response syndrome — CARS). Определение сепсиса принято в 1992 г. Чикагской международной согласительной конференцией Американской ассоциации торакальных врачей (American College of Chest Physicians — АССР) и обществом по лечению больных, находящихся в критическом состоянии (Society of Critical Care Medicine — SCCM), в 2016 г. дополнено экспертной группой «Сепсис-3». В настоящее время сепсис определяется как «опасная для жизни органная дисфункция в результате нарушения регуляции ответа хозяина на инфекцию с вовлечением в процесс ранней активации как про-, так и антивоспалительного ответа с изменениями в неиммунологических путях, таких как кардиоваскулярный, нейронный, вегетативный, гормональный, биоэнергетический, метаболический и антикоагулянтный» [1].

Сепсис признан основной причиной смерти при возникновении инфекционных осложнений и заболеваний. Эксперты ВОЗ считают, что сепсис ежегодно приводит примерно к 6 млн случаев смерти в мире, большинство из которых можно было бы предотвратить [2].

Синдром системного воспалительного ответа, представляющий собой адаптационную реакцию организма на действия инфекционного агента, и система коагуляция априори участвуют в формировании и разрешении воспаления как компоненты иммунного ответа [3, 4]. Активация свертывания крови, формирование микротромбоза ограничивают очаг инфекции за счет блока кровотока в нем и этим препятствуют ее распространению. Локализация очага проходит под контролем общих метаболических и местных клеточных факторов и систем [5]. В случае высокой вирулентности патогена и/или неспособности систем, регулирующих воспалительный процесс, к поддержанию гомеостаза происходит распространение инфекции и тромбоза за пределы первичного очага, формируется синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), вовлекаются в воспалительный процесс первично непораженные органы, развивается полиорганная дисфункция [6].

Активация гемостаза происходит при повреждении эндотелия микрососудистого русла токсинами патогена, активированными иммунокомпетентными клетками крови, провоспалительными цитокинами c продукцией и высвобождением тканевого фактора (ТФ), главным образом моноцитами-макрофагами, специфическими клетками в тканях-мишенях, эндотелиальными клетками. Этот процесс рассматривается как один из основных патобиологических механизмов, запускающих тромбообразование [7]. Клетки-мишени могут высвобождать ТФ под влиянием широкого спектра стимулирующих агентов, включающих сами патогены и их токсины: пептидогликаны, липотеиновую кислоту и один из самых мощных индукторов ТФ липополисахарид. ТФ высвобождается из нейтрофилов, эндотелиальных клеток под воздействием фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [8—10]. Экспрессия Т.Ф. может быть стимулирована активированным фактором Х (фактор Ха), при этом ингибирование активности фактора Xa антитромбином снижает выделение ТФ [11].

В патофизиологии сепсиса система гемостаза и иммунитет проявляют свое единство. Локальное повреждение эндотелия и микротромбоз в очаге инфекции направлены первоначально на локализацию процесса воспаления, т. е. на выживание. Однако генерализация инфекции и системная воспалительная реакция ведут к неконтролируемому системному повреждению эндотелия с развитием полиорганной недостаточности [12].

ДВС-синдром является основным видом нарушения свертывания крови у больных сепсисом. Патофизиологический механизм развития ДВС-синдрома при сепсисе чрезвычайно сложен и до настоящего времени окончательно не выяснен. Частота проявления ДВС-синдрома при сепсисе достигает 50% и сопровождается более высокой летальностью, чем в его отсутствие (43 и 27% соответственно) [13—15]. Выраженность коагулопатии при сепсисе варьирует от субклинической активации свертывания крови, гиперкоагуляции с локальным венозным тромбозом до острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания, характеризующегося массивным распространенным тромбозом микрососудистого русла и кровотечениями [16—20]. ДВС-синдром не только осложняет, но и предопределяет исход критических состояний. В руководствах по диагностике и лечению сепсиса коррекция нарушений процессов коагуляции рассматривается как неотъемлемая часть диагностики и терапии сепсиса [14], а в оценке качества оказания помощи таким пациентам учитываются объем и качество проведенной антитромботической терапии [21].

Вызванная воспалительным процессом активация свертывания крови проявляется повышенной внутрисосудистой генерацией тромбина с потреблением естественных антикоагулянтов, а так же ингибированием системы фибринолиза. Механизмами подавления активности плазмина, вероятно, являются повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1, Plasminogen activator inhibitor-1), а также активация, опосредованная тромбином — участием активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor — TAFI) [22—24].

Тромбин, фактор Xа, комплекс ТФ—VIIa способны активировать эндотелиальные клетки, тромбоциты и лейкоциты для воспалительного ответа. Чрезмерная генерация тромбина и последующее отложение фибрина на эндотелии сосудов микроциркуляторного русла вызывают и усиливают ишемию и воспаление. Тромбообразование в микроциркуляторном русле наблюдается уже в течение 3—5 ч бактериемии и эндотоксемии [25, 26]. Данные аутопсий умерших от сепсиса подтверждают наличие тромбозов микроциркуляторного русла органов, вовлеченных в воспалительный процесс [27].

Активация гемостаза и высвобождение тканевого фактора могут являться следствием повреждения гликокаликса эндотелия, вызванного микробной клеткой, ее токсинами, цитокинами воспаления [28, 29].

Гиперкоагуляция крови и ДВС-синдром рассматриваются как независимые факторы риска летальных исходов у пациентов с сепсисом, и стратегия терапии сепсиса предусматривает предупреждение и коррекцию повышенной коагуляции [14, 26].

Связь воспаления и гемостаза рассматривается с позиции «петли усиления» — воспаление запускает и поддерживает процессы коагуляции, а продукты коагуляции поддерживают и усиливают воспаление. Этот феномен сопровождается истощением активности естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и S), потреблением факторов свертывания [30].

Нарушение гемостаза при сепсисе и ДВС-синдроме — результат одновременно протекающих нескольких патофизиологических процессов: повышения прокоагулянтной активности крови; дисфункции физиологических антикоагулянтных систем (истощения активности антитромбина и протеина С); супрессии фибринолитической системы; активации воспаления [31]. С этой позиции рассматривается вопрос управления процессом тромбообразования путем воздействия на его основные звенья, в том числе на поддержание должной активности естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов C и S), так как уже на ранних стадиях ДВС-синдрома происходит снижение их уровня. При дефиците активности антитромбина (АТ) становится невозможным адекватное функционирование всей антикоагулянтной системы [32].

АТ представляет собой гликопротеин, независимый от витамина K и синтезируемый в большей степени клетками печени, частично эндотелием. АТ содержит 432 аминокислоты с молекулярной массой 58 000 Да. АТ будучи естественным антикоагулянтом ингибирует тромбин, факторы VIIа, IXa, Ха, XIa, XIIa, трипсин, плазмин, калликреин. Широкий спектр активности АТ делает его ключевым регулятором коагуляционного каскада. Конформационные изменения в молекуле АТ после взаимодействия с пентасахаридными фрагментами гепарина обеспечивают его ковалентные связи с сериновыми протеазами (тромбин, фактор Xа), ускоряя инактивацию этих протеаз, в чем и проявляется основное антикоагулянтное действие АТ [33].

В плазме крови присутствуют две изоформы АТ-a и АТ-b, не отличающиеся друг от друга по ингибирующему действию на тромбин, но обладающие различным сродством к гепарину. Известно, что 85—95% циркулирующего АТ плазмы представлено изоформой АТ-a, 5—15% —изоформой АТ-b. Последняя имеет аффинитет к гепарину в 3—10 раз выше, чем изоформа АТ-a. Доказано, что изоформа АТ-b является более мощным ингибитором факторов Xa и IXа, чем изоформа АТ-a. При сепсисе наблюдается преимущественно потребление изоформы АТ-b. АТ ингибирует тромбин в отношении 1:1, образуя антитромбин-тромбиновый комплекс с последующим выведением его из циркуляции [34, 35]. Ингибирующее влияние АТ на тромбообразование усиливается в присутствии гепарина. После связи АТ с гепарином скорость ингибирования протеаз возрастает в 1000 раз и более [32, 36].

Тромбин служит важным звеном воспалительного процесса, поскольку способен самостоятельно индуцировать воспалительный ответ эндотелия, активировать лейкоциты с привлечением их к эндотелиоцитам, что обусловливает роллинг лейкоцитов по эндотелию и их адгезию [37—39]. Клеточные эффекты тромбина проявляются тем, что он активирует эндотелиальные рецепторы PAR-1 (Protease-activated receptor 1) — рецепторы клеточных мембран, активируемые протеиназами, инициирующими ответ клетки в регуляции провоспалительной реакции [40].

АТ определяет основной антикоагулянтный потенциал плазмы, реализуемый через инактивацию тромбина [34, 35]. Дефицит А.Т. наблюдается при состояниях, сопровождающихся воспалительными процессами и ДВС-синдромом [41, 42]. Сниженная активность АТ плазмы у пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом — известный и доказанный факт, и уровень активности АТ может служить критерием тяжести ДВС-синдрома [42]. Общество тромбоза и гемостаза Японии (Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis) рассматривает АТ, как «потенциально рекомендуемый» критерий для введения в систему балльной оценки риска ДВС-синдрома [43], а восполнение дефицита AT и оптимизация антикоагулянтной терапии могут стать важным направлением лечения ДВС-синдрома при сепсисе.

АТ не только оказывает влияние на коагуляцию крови, но также напрямую регулирует воспалительную реакцию. Лечебное действие АТ при инфекции впервые продемонстрировали F. Taylor и соавт. [44] на модели септического шока, вызванного внутривенным введением обезьянам летальных доз кишечной палочки. Снижение смертности при использовании АТ в эксперименте авторы связывали с ингибированием АТ генерации тромбина.

Однако блокированный сайт фактора Ха (основной ключ генерации тромбина) не может полностью предотвратить развитие полиорганной недостаточности и летального исхода, поэтому протективный эффект АТ должен быть реализован непосредственно через модуляцию воспалительной реакции [40].

T. Yamauchi и соавт. [45], S. Gando и соавт. [46]показали, что АТ может проявлять противовоспалительное действие и предупреждать возникновение эндотелиальной дисфункции, связываясь с пентасахаридсодержащими гликозаминогликанами гликокалекса.

N. Kaneider и соавт. [47], P. Souter и соавт. [48] доказали, что противовоспалительный эффект АТ осуществляется посредством прямого взаимодействия с рецепторами синдекан-4 эндотелиальных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, высвобождением простациклина, ингибированием активации нуклеарного фактора NF-κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза, а также снижением продукции интерлейкинов (IL) IL-6, IL-8, TNF. Простациклин проявляет противовоспалительное действие подавлением активности нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, блокируя синтез провоспалительных цитокинов, что препятствует адгезии лейкоцитов на эндотелии, позволяет сохранять целостность эндотелиальной выстилки сосудов, уменьшить капиллярную проницаемость.

В экспериментальных работах на моделях абдоминального сепсиса и ишемии K. Nishijima и соавт. [49], U. Koca и соавт. [50] показали, что введение АТ предотвращает индуцированное липополисахаридом повреждение сосудов легких, реперфузионное повреждение гликокаликса коронарных сосудов. Активность А.Т. при сепсисе снижается за счет его потребления в процессе образования комплексов АТ—тромбин, разрушением его эластазой, высвобождающейся из активированных лейкоцитов, нарушением синтеза в печени [33, 37].

Гепарин как синергист АТ связывается с сайтом молекулы АТ, участвующим во взаимодействии с синдеканом-4, этим он способен блокировать противовоспалительный эффект АТ [51, 52].

Вопрос возможности использования АТ как лекарственного препарата у пациентов с сепсисом и ДВС-синдром обсуждается с 1980 г. Основанием послужили исследования, показавшие, что воспаление и нарушения коагуляции играют ведущую роль в патогенезе сепсиса. Системный воспалительный ответ развивается на фоне дефицита естественных антикоагулянтов, и сниженное содержание АТ может быть причиной низкой эффективности проводимой терапии [42].

В ходе многоцентрового исследования (Kybersept trial, 2000) не выявлено различия результатов лечения сепсиса с использованием АТ по сравнению с плацебо. 28-дневная летальность у пациентов, получавших АТ, составляла 38,9% против 38,7% в группе плацебо (p=0,94). Вторичные конечные точки (56 и 90 дней) и время выживания в отделении интенсивной терапии не отличались у пациентов исследуемых групп. Однако анализ эффективности терапии в группе пациентов, получавших АТ в дозе 30 000 МЕ без гепарина в течение 4 сут, показал, что смертность в точке 90 дней составила 44,9% против 52,5% (р=0,03) у пациентов, получавших плацебо [53].

J. Kienast и соавт. [54] опубликовали данные рандомизированного контролируемого исследования, в котором продемонстрировано снижение 28-дневной смертности у пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом на 14,6% по сравнению с плацебо (p=0,02) при использовании высоких доз АТ (30 000 МЕ) без гепарина. S. Gando и соавт. [46] показали, что частота восстановления показателей гемостаза на 3-й день лечения пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом умеренными дозами АТ (1500—3000 МЕ) без риска кровотечения составляла 53,3% по сравнению с 20% у пациентов контрольной группы; однако в исследовании не доказано влияние АТ на 28-дневную смертность.

Использование терапевтических доз АТ, по данным работ J. Hoffmann и соавт. [55], M. Hayakawa и соавт. [56], при введении эндотоксина устраняло адгезию лейкоцитов на эндотелии капилляров. Однако противовоспалительное действие АТ утрачивалось, если в лечение включали гепарин. В обзоре 4 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований применения АТ в лечении пациентов с сепсисом F. Fourrier и соавт. [57] отметили незначительное снижение 30-дневной летальности. При этом анализ в соответствии с регрессионной моделью Кокса, позволяющей учесть исходные различия между основной и контрольной группами применительно к выживаемости, выявил значительное снижение риска смерти у пациентов, получавших А.Т. Статистически значимым признано сокращение продолжительности пребывания пациентов, получавших АТ, в отделении интенсивной терапии.

C. Wiedermann и соавт. [58] опубликовали данные рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования III фазы, в котором участвовали 1008 пациентов с предсказанным риском наступления летального исхода 30—60%. Рандомизированные в группы пациенты получили высокие дозы АТ III и плацебо в отношении 1:1. У пациентов, получавших АТ III, летальность на 28-й день составила 35,7%, на 56-й день — 39,9%, на 90-й день — 42,8%. У пациентов, получавших плацебо, показатели составили 44,4, 52,2 и 55,1% соответственно. У пациентов, получавших АТ III, отмечен рост частоты случаев кровотечений, однако выживаемость все же была выше как при наличии кровотечений, так и без них.

Г. М. Галстян и соавт. [59], исследуя эффективность АТ в лечении септического шока у пациентов с агранулоцитозом, показали, что 28- дневная выживаемость у пациентов, получавших АТ, была значительно выше, чем у пациентов группы контроля (60±13% против 45±13%; р<0,0528). Аналогичные результаты получены S. Gando и соавт. [46] в рандомизированном контролируемом исследовании эффекта применения АТ у пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом.

В ретроспективном исследовании T. Tagami и соавт. [60] участвовали 9075 пациентов с пневмонией и сепсисом: 1-я группа — пациенты, получившие АТ (1500—3000 МЕ/cут в течение 3 дней); 2-я группа (контрольная) — пациенты, получившие лечение без добавления А.Т. Оценивали 28-дневную летальность; она составила 40,8 и 45,7% соответственно. Авторы пришли к заключению, что снижение 28-дневной летальности пациентов с острой пневмонией, сепсисом и ДВС могло быть следствием применения АТ; однако для окончательного вывода рекомендуют проведение дополнительного многоцентрового рандомизированного исследования. При использовании АТ в лечении сепсиса ряд авторов [53, 57, 58] указывают на повышенный риск кровотечения, однако при этом отмечают, что применение АТ в режиме средних доз (1500—3000 МЕ) не оказывает существенного влияния на исход заболевания. В выводах авторы подчеркивают необходимость продолжения исследований.

По проблеме использования АТ в лечении сепсиса опубликовано более 400 научных работ. Эксперты, авторы международных рекомендаций по лечению сепсиса указывают, что имеющиеся в настоящее время данные не позволяют рекомендовать применение препарата АТ в клинической практике, однако при этом отмечают, что лечение АТ больных тяжелым сепсисом и септическим шоком с ДВС-синдромом может повысить выживаемость и привести к значительному снижению летальности [1].

Антитромбин является основным естественным антикоагулянтом; его дефицит способствует развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и усугубляет течение и исход воспалительного процесса при сепсисе. Данные литературы о влиянии антитромбина на выживаемость при сепсисе неоднозначны. Авторы исследований единодушны во мнении о ведущей роли антитромбина в патофизиологии сепсиса и рекомендуют продолжить исследования по диагностике его активности при сепсисе и возможности использования препаратов антитромбина в клинической практике.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Лопатин Андрей Федорович, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. реанимации МОНИКИ им. Владимирского, 129110, Москва. E-mail: mdalopatin@hotmail.com.