Интраоперационная артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной анестезиологии. Данное состояние может возникать не только у больных гипертонической болезнью, но и у пациентов с исходно нормальным уровнем артериального давления (АД) [1]. Например, во время интубации трахеи средний уровень повышения АД составляет 20—25 мм рт.ст. у пациентов, не имевших АГ [2]. По данным статистики, неконтролируемая периоперационная АГ является наиболее частой причиной отмены хирургического вмешательства [3]. Интраоперационно А.Д. может повышаться на фоне увеличения уровня катехоламинов в крови, приводящего к росту общего периферического сосудистого сопротивления и/или сердечного выброса, а также на фоне уменьшения чувствительности барорецепторов [4]. В любом случае интраоперационная АГ повышает потребность миокарда в кислороде и приводит к росту конечного диастолического давления в левом желудочке [5—7]. Наиболее частыми причинами интраоперационной АГ являются: интубация трахеи, хирургическая стимуляция, гипоксемия или гиперкапния, гиперволемия, синдром отмены гипотензивных препаратов, перерастяжение мочевого пузыря, повышение внутричерепного давления, абстинентный синдром и пр. [2, 8].

Периоперационный гипертензивный синдром является частым осложнением во время кардиохирургических вмешательств [1]. Известно, что резкие гемодинамические колебания у данной категории больных приводят к негативным последствиям [9]. Интраоперационный подъем АД увеличивает общую кровопотерю, частоту периоперационных инфарктов и инсультов, что ведет к повышению уровня госпитальной летальности [10—12].

Интраоперационная АГ часто является признаком неадекватной анестезии, но иногда возникает потребность в специфической антигипертензивной терапии. В настоящее время анестезиологи располагают значительным арсеналом гипотензивных препаратов, имеющих свои достоинства и недостатки. Например, нитраты, несмотря на быстрое действие, оказывают выраженное венодилатирующее действие, что уменьшает преднагрузку и не всегда положительно влияет на гемодинамику. Часто для коррекции АГ во время операции используют β-адреноблокаторы (эсмолол, метопролол) [8, 13]. Их выраженное отрицательное ино- и хронотропное действие иногда мешает поддержанию стабильной гемодинамики в интраоперационном периоде. Препараты с центральным механизмом действия, такие как агонист α₂-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов клонидин, дают зачастую неуправляемый, длительный и мало предсказуемый гипотензивный эффект. Применение нифедипина ограничено возможностью возникновения аритмий и синдрома «обкрадывания». Все эти факторы заставляют клиницистов продолжать поиск оптимального препарата для лечения интраоперационной АГ, основными требованиями к которому, помимо эффективности являются управляемость и безопасность. Потенциально таким препаратом может быть α- и β-адреноблокатор с действующим веществом проксодолол (препарат Альбетор, ОАО «Новосибхимфарм», Россия), однако сведения о возможности его интраоперационного применения ограничены.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность α- и β-адреноблокатора с действующим веществом проксодолол (далее — проксодолол) при купировании интраоперационной АГ у пациентов кардиохирургического профиля.

Исследование проведено в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» в период с мая по ноябрь 2017 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Всем участникам исследования предложено подписать добровольное информированное согласие на интраоперационную коррекцию АГ препаратом проксодолол. Схема участия больных в исследовании представлена на рисунке.

В исследование включены 33 пациента кардиохирургического профиля:1-я группа (n=23) — больные с интраоперационной АГ, появившейся во время естественного кровообращения; 2-я группа (n=10) — больные с интраоперационной АГ, появившейся во время этапа искусственного кровообращения (ИК).

Критериями исключения являлись возраст менее 18 лет, повышенная чувствительность к препарату Альбетор, брадикардия, атриовентрикулярная блокада I—III степени, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, кардиогенный шок, артериальная гипотензия, бронхиальная астма, прием ингибиторов моноаминооксидазы, беременность. Во время операции наиболее частой причиной отказа от введения пациенту проксодолола была низкая исходная частота сердечных сокращений (ЧСС).

Распределение пациентов по антропометрическим параметрам, данным анамнеза и по виду оперативного вмешательства представлено в табл. 1.

Больным проводили сбалансированную многокомпонентную анестезию. Индукцию анестезии осуществляли препаратами пропофол (1,5—2,5 мг на 1 кг массы тела) и фентанил (3—5 мкг на 1 кг массы тела). Поддержание анестезии выполняли с помощью препаратов севофлуран (1—1,5 MAK), фентанил (2—3 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч), а во время ИК — препаратами фентанил (3 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч) и пропофол (4 мг на 1 кг массы тела в 1 ч). Всем больным проводили мониторинг глубины гипнотического компонента анестезии с помощью модуля спектральной энтропии монитора AS5 Entropy (GE, США). Перед введением проксодолола анестезиолог-реаниматолог оценивал уровень энтропии и дополнительно вводил препарат фентанил в дозе 0,002 мг на 1 кг массы тела с целью исключения неадекватности анальгетического компонента анестезии в генезе А.Г. Если данные меры не давали эффекта, больному вводили проксодолол.

Все включенные в исследование пациенты в анамнезе имели АГ и до операции получали постоянную гипотензивную терапию. Проксодолол вводили внутривенно струйно в дозе 10—20 мг (2 мл 1% раствора, содержащего 10 мг/мл) в течение 1 мин. При необходимости повторяли введение препарата с интервалом 3 мин до появления необходимого эффекта. Максимально допускалось введение 60 мг (10 мл 1% раствора). Период полувыведения препарата составляет 4,2 ч.

Пациентам 2-й группы препарат вводили исключительно во время этапа И.К. Критерием эффективности считали снижение АД более чем на 15%. Показатели гемодинамики регистрировали с помощью мониторов AS5 (GE, США). АД измеряли прямым методом через канюлю в лучевой артерии. Для больных 1-й группы повышенным считали систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД) выше 140 мм рт.ст. и/или 90 мм рт.ст., для больных 2-й группы — среднее АД (срАД) выше 90 мм рт.ст. [14].

Дополнительно проанализирована эффективность проксодолола в зависимости от типа гипертензивных реакций: долговременных (длительностью более 10 мин) и кратковременных (менее 10 мин) [1].

Первичной конечной точкой стал уровень снижения АД при применении проксодолола. Вторичной конечной точкой являлась частота потенциальных побочных эффектов.

Статистическая обработка данных проведена на персональном компьютере с помощью программы Statistica 10.0 for Windows. Проверка нормальности распределения данных выполнена с помощью критерия Шапиро—Уилка. Результаты с нормальным распределением представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M±σ). При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы Ме с интерквартильным промежутком (Me±IQR), или Me (Q10; Q90). При анализе изменения исследуемых показателей использовали Т-критерий для зависимых выборок в случае нормально распределенных величин. При ненормальном распределении использовали критерий знаков. Для оценки статистической значимости различий относительных признаков применяли тест Мак-Немара. Изменения считали статистически значимыми при p<0,05.

У больных 1-й группы исходные значения АД составили: САД 156 (147; 172) мм рт.ст., ДАД 85±13 мм рт.ст., срАД 105±18 мм рт.ст.

Среднее время достижения эффекта — 6±2,3 мин. Гипотензивный эффект достигнут у 21 (91%) пациента (p<0,05); для 2 пациентов потребовалось дополнительное введение других гипотензивных препаратов. После применения проксодолола отмечено снижение показателей АД: САД до 116 (99; 140) мм рт.ст.; ДАД до 64±8 мм рт.ст.; срАД до 84±11 мм рт.ст. (р<0,001) (табл. 2).

В большинстве случаев у пациентов 1-й группы происходило снижение ЧСС (на 11,6%; p<0,001). Среди нежелательных явлений, связанных с применением препарата, можно отметить брадикардию (до 42 уд/мин), возникшую у одного пациента и не сопровождавшуюся гемодинамической нестабильностью. Случаев артериальной гипотонии, нарушений проводимости, связанных с введением препарата, не отмечено.

При анализе интраоперационной АГ во время ИК у пациентов 2-й группы сравнивали показатели срАД, которые до начала терапии составляли 99±4 (92—105) мм рт.ст. После применения препарата отмечено статистически значимое снижение срАД до 81±9 мм рт.ст. (на 18,2%; p<0,001). Гипотензивный эффект достигнут у 8 (80%) больных (p<0,05). Нежелательных побочных явлений, связанных с применением проксодолола, не отмечено.

Долговременные гипертензивные реакции наблюдались у 11 больных 1-й группы и у 6 — 2-й группы; кратковременные — у 12 и 4 пациентов соответственно. Препарат оказал эффективное действие у пациентов при обоих типах сосудистых реакций (p<0,05). Исходные и конечные показатели гемодинамики у больных, включенных в исследование, представлены в табл. 3.

Для анестезиолога-реаниматолога периоперационная АГ всегда считается тревожным симптомом, поскольку является независимым фактором риска возникновения осложнений. Вместе с тем нет консенсуса по вопросу, какой уровень АД расценивать как интраоперационную АГ [15]. В российских клинических рекомендациях [16] по периоперационному ведению больных с АГ данное состояние определяется как повышение САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст. В международной литературе [17, 18] описаны следующие критерии интраоперационной АГ: САД >160 мм рт.ст., САД >180 мм рт.ст. и/или ДАД >120 мм рт.ст.

Подобные противоречия в определениях приводят к высокой вариабельности данных по эпидемиологии интраоперационной А.Г. Также нет единого мнения по поводу идеального гемодинамического показателя для оценки уровня АД во время операции. В качестве такого параметра рассматривают САД, срАД, величину отклонения САД и срАД от исходного уровня, комбинацию приведенных выше показателей, а также продолжительность эпизода повышения АД и пр. [19].

Не менее важной проблемой является интраоперационная артериальная гипотензия, которая может быть вызвана многими причинами, в частности неадекватным применением гипотензивных препаратов, особенно длительного действия. Безопасный одномоментный уровень снижения АД соответствует 25% от исходного срАД [12]. Главным условием гипотензивной терапии является сохранение адекватной перфузии органов даже у больных с длительно существующей АГ [16]. По данным некоторых авторов [7, 20—22], артериальная гипотензия приводит к бо́льшему числу осложнений, чем интраоперационная А.Г. Например, снижение срАД более чем на 40% от исходного уровня или ниже 50 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением частоты острого повреждения почек, ишемией миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, ростом послеоперационной летальности. Именно по этой причине применяемые во время анестезиологического пособия гипотензивные препараты (в терапевтических дозах) должны быть управляемы и не приводить к избыточному снижению АД.

В настоящее время практически полностью отсутствуют данные о масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях, посвященных проблеме медикаментозной терапии интраоперационной АГ.

В одном из метаанализов трех проспективных рандомизированных исследований описана эффективность препарата клевидипина в лечении интраоперационной АГ у пациентов кардиохирургического профиля [12]. В систематическом обзоре и метаанализе 4 исследований сделан вывод, что клевидипин является наиболее эффективным и безопасным препаратом для лечения периоперационной АГ [8]. Большинство других работ характеризуется неточностями в интерпретации причин возникновения А.Г. Например, гиперволемия, недостаточная анальгезия, сниженная оксигенация, растяжение мочевого пузыря являются частыми причинами повышения АД, однако лечат указанные состояния не гипотензивными средствами [14].

При всем кажущемся разнообразии гипотензивных препаратов анестезиологи-реаниматологи часто используют гипнотические препараты для купирования эпизодов интраоперационной АГ, что не всегда является обоснованным решением. Бесконтрольное увеличение глубины гипнотического компонента анестезии приводит к повышению расхода анестетика [23], увеличению времени пробуждения и общей продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии [24]. Помимо этого, дополнительное введение гипнотических препаратов не всегда отвечает требованиям этиотропной терапии А.Г. Недостаточное освещение данной проблемы приводит к отсутствию конкретных клинических рекомендаций. Таким образом, поиск оптимального препарата для лечения интраоперационной АГ продолжается.

Проксодолол (Альбетор) является неселективным α- и β-адреноблокатором, оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие, уменьшает ЧСС, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Согласно официальной аннотации к препарату, основным показанием к его применению является купирование гипертонического криза. С этой позиции препарат изучен в ходе большого количества исследований, в том числе в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании АЛЬБАТРОС [25]. Эффективность препарата в купировании неосложненного и осложненного гипертонического криза продемонстрирована также в практике бригад скорой медицинской помощи [26]. Имеются убедительные данные об эффективном применении проксодолола в послеоперационном периоде для контроля АД у больных кардиохирургического профиля [27]. По результатам этого исследования лечение проксодололом оказалось эффективным в 83,4% случаев. Наиболее часто целевые уровни АД достигали при использовании доз, составляющих 40 и 60 мг (20 и 36,9% случаев соответственно).

В российской медицинской литературе [28] до настоящего времени опубликована лишь одна работа, посвященная применению проксодолола в интраоперационном периоде. В этом исследовании препарат использовали при анестезиологическом обеспечении эндовидеоскопических операций по поводу феохромоцитомы надпочечников. Проксодолол оказал эффективное действие при контроле гемодинамических показателей на этапе выделения опухоли. Однако ограничением этой научной работы является крайне малая выборка больных (всего 3 пациента). Таким образом, изучение возможностей использования проксодолола при анестезиологическом обеспечении оперативных вмешательств, особенно у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, остается актуальной задачей.

Результаты настоящего исследования показали, что проксодолол является эффективным средством лечения интраоперационной АГ у больных кардиохирургического профиля. Препарат также оказался эффективным при использовании у пациентов, находящихся в условиях ИК. У большинства пациентов достигнут хороший гипотензивный эффект. При этом не зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, связанной с применением проксодолола; побочные эффекты были минимальными. Наше исследование подтвердило отрицательный хронотропный эффект проксодолола. Препарат действительно снижает ЧСС, однако эпизоды брадикардии с гемодинамической нестабильностью не отмечены ни у одного пациента, большая часть которых (76%) имела в анамнезе указание на прием β-адреноблокаторов. Все это свидетельствует о безопасности препарата во время кардиохирургических операций.

Состояние сосудистой системы является вторым по значению после сердечного выброса фактором, влияющим на гемодинамику и обеспечение адекватной тканевой перфузии во время анестезии [1]. В той или иной степени во время общей анестезии всегда происходит нарушение сосудистого тонуса. Клиницисты достаточно редко пытаются оценить тип сосудистой реакции, понять ее причину. Краткосрочное повышение сосудистого тонуса во время операции чаще всего является ответной реакцией на болевое или рефлекторное воздействие, что свидетельствует о неадекватности анестезии. В свою очередь долговременные реакции являются последствием каскадного выделения медиаторов, нарушения вегетативной регуляции, гипотермии и т. д. В нашем исследовании проксодолол оказывал эффективное действие при обоих типах сосудистых реакций, что внушает определенную надежду в решении проблемы долговременных гипертензивных реакций. Однако малый размер выборки делает этот вывод предварительным, поэтому данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Проксодолол хорошо переносится больными, характеризуется низким риском развития побочных эффектов, что свидетельствует о его безопасности при интраоперационном использовании, даже у такой сложной категории пациентов, как больные кардиохирургического профиля.

Проксодолол — эффективный и безопасный препарат для купирования интраоперационной артериальной гипертензии у больных кардиохирургического профиля во время естественного и искусственного кровообращения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Аксельрод Борис Альбертович, проф., доктор. мед. наук, зав. отд. анестезиологии и реанимации II ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, 119991, Москва. E-mail: aksel@mail.ru.