Принцип Старлинга, гликокаликс и эндотелиальный поверхностный слой. Как совместить?

Авторы:
  • С. В. Сокологорский
    ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
  • А. М. Овечкин
    ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 5-14
Просмотрено: 1636 Скачано: 161

Принцип Старлинга описывает капилляр, как полупроницаемую мембрану, направление движения жидкости через которую определяется градиентами гидростатического (ГД) и коллоидно-онкотического давлений (КОД). В то же время в практической деятельности клиницисты сталкиваются с тем, что инфузионная терапия, опирающаяся на этот принцип, далеко не всегда достигает ожидаемых результатов.

Во многих клинических ситуациях инфузия коллоидных растворов не приводит к перераспределению внеклеточной жидкости так, как это предполагает принцип Старлинга. Не удается, например, ликвидировать отеки кардиальной этиологии с помощью простой инфузии коллоидных растворов, подняв тем самым КОД в капилляре и увеличив капиллярную абсорбцию из интерстиция, хотя теоретически это возможно, если принцип Старлинга справедлив. Инфузия коллоидных растворов пациенткам с тяжелой формой преэклампсии также не приводит к видимому снижению периферических отеков.

Подобных несоответствий теоретических постулатов и практических результатов немало. Инфузионная терапия, проводимая в соответствии с устоявшейся парадигмой, основанной на принципе Старлинга, очень часто не достигает желаемой цели. Попытки найти причину этого диссонанса приводили к простой мысли, что скоро в основе большинства, если не всех, клинических состояний и сосудистых расстройств лежит дисфункция эндотелия, то виновником всех бед является сама эндотелиальная клетка. И только в последние 15—20 лет после более глубокого изучения структуры эндотелия и понимания роли его самого верхнего и тонкого слоя — гликокаликса началось переосмысление законов движения жидкости между внутрисосудистым и интерстициальным секторами.

Классическая модель Старлинга

В 1896 г. Эрнст Старлинг [1], опубликовав результаты своих опытов подкожного вливания изотонических солевых растворов (ИСР) и сыворотки крови в нижнюю конечность собаки, показал, что ИСР, введенный в интерстициальное пространство, адсорбировался в венозной крови, при этом происходила ее дилюция. Подкожное введение сыворотки аналогичным эффектом не сопровождалось. На этом основании Э. Старлинг предположил, что стенки капилляров (и посткапиллярных венул) являются полупроницаемыми мембранами. При этом он подчеркивал, что объективных доказательств этого предположения у него нет.

Э. Старлинг предложил четыре фактора, регулирующих жидкостный гомеостаз. Сумма внутрисосудистого гидростатического и интерстициального онкотического давления выталкивает жидкость из сосуда в ткани в начале капилляра. В то же время сумма интерстициального гидростатического и внутрисосудистого онкотического давления заставляет жидкость вернуться из тканей в просвет сосуда в венозном конце. Учитывая, что исчезновение жидкости из подкожной клетчатки действительно наблюдалось, а альтернативных механизмов этого явления на тот момент предложено не было, предположение Старлинга в начале ХХ века обрело статус принципа. Ряд экспериментальных исследований 20—40-х годов прошлого века [2—4], выполненных с некоторыми допущениями, подтвердили гипотезу Старлинга.

Принцип Старлинга предполагает, что движение жидкости через капиллярную стенку является следствием дисбаланса фильтрационного ГД, формируемого сердечной деятельностью, и абсорбирующего КОД, создаваемый белками и макромолекулами плазмы, на артериальном и венозном плечах капилляра (рис. 1).

Рис. 1. Традиционная модель «фильтрация—реабсорбция» (принцип Старлинга). РС — гидростатическое давление в капилляре. Адаптировано из [30].

Осмотическое давление белков плазмы (∏p) может быть в полной мере эффективным только в том случае, если стенка капилляра является идеальной полупроницаемой мембраной, однако измеренное значение КОД интерстиция (∏i), формируемого внесосудистыми белками плазмы [5], показывает, что стенка капилляра в реальности не идеальная мембрана и допускает «утечку» белков плазмы. Для учета истинной проницаемости сосудистой стенки для белка необходимо ввести осмотический коэффициент отражения [5]. Осмотический коэффициент отражения (σ) определяется как отношение измеренного осмотического давления, создаваемого известной разницей концентраций растворенного вещества через испытываемую мембрану, к осмотическому давлению, которое идентичная разность концентраций должна создавать через идеальную полупроницаемую мембрану, т. е. σ = Δ∏ изм/ Δ∏идеал.

Таким образом, коэффициент отражения лежит между 0 и 1 [5]. На молекулярном уровне это определяется отношением размера молекул растворенного вещества к размеру поры, чем больше это отношение, тем больше коэффициент отражения [5]. Средний коэффициент отражения для белков плазмы (σ) вводится в уравнение Старлинга как поправочный коэффициент, уменьшающий величину абсорбционного давления через капиллярную стенку. Таким образом, исходя из принципов классической термодинамики, для простой идеальной мембраны, разделяющей хорошо перемешиваемые растворы одного вещества в двух различных концентрациях [6], следует Jv/A = Lp{ΔP– σΔ∏∏} (1),

где: Jv — объем транскапиллярной фильтрации (ТКФ); А — единица поверхности эндотелия; ΔP — градиент ГД; Δ∏Δ∏— градиент КОД; σ — осмотический коэффициент отражения.

Следует отметить, что и плазма, и интерстициальная жидкость содержат большое количество макромолекулярных соединений, создающих КОД. Поэтому, строго говоря, если их общее количество обозначить как n, то уравнение (1) принимает вид (2), что математически более корректно.

Jv/A = Lp{ΔP – ∑σnΔ∏n} (2)

Для капиллярного русла ΔP — градиент ГД между сосудом и интерстицием, а Δ∏∏ — такой же градиент КОД соответственно. В этом случае уравнение для капиллярной мембраны может быть записано так:

Jv/A = Lp{[Pc-Pi] – σ[∏p – ∏i]} (3).

Если допустить, что σ имеет значение, близкое к 1,0, а значения Pi и ∏i близки к нулю, как это предполагалось в нескольких экспериментальных исследованиях 20—30-х годов прошлого века [2—4, 7], тогда уравнение (3) справедливо (рис. 2, а).

Рис. 2. Сравнение традиционных и пересмотренных взглядов на силы, действующие на эндотелиальную полупроницаемую мембрану. а — традиционный взгляд (принцип Старлинга); б — гликокаликсная модель, рассматривающая гликокаликс как полупроницаемый слой. Градация серого цвета соответствует концентрации протеинов плазмы. Адаптировано из [30].
Указанные работы общепризнанно считались подтверждением справедливости гипотезы Старлинга.

Клинические парадоксы инфузионной терапии

В 1985 г. A. Twigley и K. Hillman [8] декларировали «конец эры кристаллоидов». Предложив простую диаграмму анатомических объемов внутрисосудистого и интерстициального секторов вместе с внутриклеточным жидкостным пространством, они утверждали, что коллоиды можно использовать непосредственно для поддержания объема плазмы. Объем внутрисосудистой жидкости составляет примерно 20% от объема всей внеклеточной жидкости. Предполагалось, что при устранении внутрисосудистой гиповолемии введение 20 мл коллоидов эквивалентно введению 100 мл ИСР. Более того, утверждалось, что, согласно принципу Старлинга, инфузия гипертонических коллоидных растворов будет абсорбировать интерстициальную жидкость (ИСЖ) в сосудистое русло. Эта несложная концепция влияния коллоидов на объем внутрисосудистой жидкости и перемещения ИСР через сосудистую стенку была поддержана, развита и легла в основу клинической парадигмы конца ХХ века [9—11].

В то же время систематически накапливались материалы исследований, результаты которых либо были необъяснимы с точки зрения этой парадигмы, либо прямо противоречили ей. Например, у пациентов с тупой травмой в течение 1-х суток интенсивной терапии инфузия 100 мл ИСР была столь же эффективна, как инфузия 97 мл изотонического плазмозаменителя, тогда как у пациентов с огнестрельной или же колото-резаной травмой 100 мл ИСР были эффективны так же, как 67 мл плазмозаменителя [12].

В двух исследованиях показано, что у больных в критических состояниях через 4 сут после начала интенсивной инфузионной терапии введение 100 мл ИСР было эквивалентно инфузии 62—76 мл раствора человеческого альбумина [13] или 63—69 мл гиперонкотического плазмозаменителя [14]. В исследовании, проведенном в малообеспеченных стационарах Африки, показаны отсутствие у детей преимуществ болюсной терапии альбумином по сравнению с ИСР и бóльшая выживаемость пациентов при проведении медленной инфузии ИСР без болюсов [15].

Как ни странно, но не отмечается различий в КОД плазмы у септических и несептических больных [16], кроме того, оно никак не влияет на ТКФ в легких у больных с отеком легких [17] и не является предиктором успеха интенсивной терапии [18]. В клинических исследованиях [19] показано, что человеческий альбумин кратковременно повышает КОД плазмы по сравнению с коллоидным плазмозамещающим раствором гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) и ИСР, но между группами не отмечено различий ни в жидкостном балансе, ни в частоте развития отека легких. В исследовании у пациентов с острым повреждением легких в послеоперационном периоде отмечено, что применение плазмозаменителей ухудшает показатели общего торакального комплаенса по сравнению с пациентами, получавшими ИСР; кроме того, тип инфузионной среды для объемозамещения не влияет ни на легочную проницаемость, ни на выраженность отека [20]. При исследовании перераспределения внесосудистой воды легких как предиктора полиорганной недостаточности у детей [21], а также у пациентов кардиохирургического профиля [22] получены данные, трудно объясняемые с позиций принципа Старлинга. Инфузионная терапия у пострадавших с сочетанной травмой [23] и массивной кровопотерей [24] не всегда приводит к результатам, ожидаемым в соответствии с принципом Старлинга.

Приведенные примеры — лишь малая часть клинических и экспериментальных исследований, выполненных в последние 25 лет, результаты которых не соответствовали классической модели Старлинга. Читатель без труда найдет их в современной периодике и в Интернете. По мнению большинства исследователей, как минимум 3 компонента модели Старлинга: венозная реабсорбция, скорость ТКФ и силы, противодействующие ТКФ, подлежат безусловной ревизии и коррекции.

Концентрация протеинов в интерстиции ни на что не влияет?

Одним из основных предположений принципа Старлинга является низкий уровень белка в области за сосудистым барьером. В действительности это предположение не соответствует реальности, так как интерстициальное пространство заполнено альбумином [25]. Еще в 1991 г. сформулирован «парадокс низкого лимфотока» («low—lymph—flow») [26]. Он основан на результатах исследований, показавших, что жидкостный баланс большинства тканей будет нарушен, если онкотический градиент, направленный через сосудистую стенку внутрь, будет единственной силой, ограничивающей ТКФ, которая зависит только лишь от ГД [27]. Одно из исследований [24] позволило получить количественное представление механизма этого процесса. Создав модель изолированного микрососуда, исследователи изменяли онкотическое давление в среде вокруг сосуда, моделируя тем самым «интерстициальное пространство». Они установили, что в «безбелковом (как предполагал Старлинг) интерстициальном пространстве», имело место ожидаемое поведение зависимой от давления ТКФ (см. рис. 2, а, б, пунктирная линия). Стало очевидным, что этой фильтрации активно противодействовала некая сила, направленная внутрь сосуда. Удивительно, но выравнивание КОД искусственного интерстиция с внутрисосудистым никак не реверсировало ситуацию, а лишь сдвигало график вправо. Имеющееся КОД с абсциссой в точке (х) указывает на какую-то силу, противостоящую внутрисосудистому давлению и ограничивающую модельный лимфоток (рис. 3).

Рис. 3. Эффективное внутрисосудистое коллоидно-онкотическое давление сохраняется высоким даже при высокой интерстициальной концентрации альбумина. Точка пересечения на оси давления соответствует эффективному значению коллоидно-онкотического давления и показывает, что при равенстве концентраций альбумина в интерстиции и перфузате значение эффективного коллоидно-онкотического давления значительно отличается от нуля (предположение Старлинга). Адаптировано из [31].
Это полностью противоречило принципу Старлинга!

В том же исследовании [28] авторы предположили, что онкотическое взаимодействие происходит только вдоль поверхностного слоя внутрисосудистой поверхности эндотелиальных клеток и не охватывает всю стенку. Это объясняет, почему альбумин в интерстиции не влиял на ток жидкости. Разница онкотического давления на протяжении эндотелиального поверхностного слоя жестко регулируется и уравновешивается очень быстро, приводя, таким образом, к уменьшению фильтрации [29—31].

Очевидно, что природа не вписывается в историческое уравнение Эрнста Старлинга, предполагающее возможность неограниченной зависимой от давления фильтрации жидкости из сосуда при падении значения (∏с–∏i) [3]. Вероятно, сосудистый барьер работает вне зависимости от величины КОД интерстиция (∏i). Сила, ограничивающая зависимую от давления фильтрацию жидкости из сосуда, не зависит от концентрации белка в интерстиции.

Молекулярная масса коллоида не имеет значения?

В учебниках при описании механизма влияния внутрисосудистых белков и коллоидов на ТФК традиционно рассматриваются только онкотические градиенты. Такой взгляд представляется неполным, так как взаимодействие внутрисосудистых макромолекул с эндотелиальной поверхностью гораздо сложнее. В коронарном бассейне изолированных сердец морских свинок перфузия неколлоидными растворами приводила к высокому трансваскулярному перемещению жидкости [32]. Как и ожидалось, добавление искусственных коллоидов несколько повышало резистентность сосудистого барьера. Однако этот эффект был явно меньше, чем эффект от перфузии человеческого альбумина даже в низких концентрациях. Кроме того, график, представляющий общую, зависимую от давления, ТФК, не смещен вправо. Примечательно и в количественном отношении гораздо более важно, что альбумин даже в субфизиологических концентрациях (1 г%, 0,25 физиологической концентрации) понижал гидравлическую проводимость, сглаживая кривую (см. рис. 3).

Добавление коллоидов к перфузату приводило к значительному снижению ТКФ. На первый взгляд, это подтверждает классическую гипотезу Старлинга. Но эффект снижения фильтрации, вызываемый присутствием коллоидов, не коррелировал с величиной их КОД: альбумин блокировал ТКФ гораздо эффективнее, чем ГЭК, несмотря на его значительно меньшее внутрисосудистое КОД в сопоставимых концентрациях. О расхождении между «запечатывающими» свойствами отдельных коллоидов и их молекулярной массой сообщалось в многочисленных исследованиях [33]. Этот феномен получил название «КОД—парадокс» [25]. Скорее всего это связано с тем, что, несмотря на отрицательный сетевой заряд альбумина, он плотно связывается с гликокаликсом за счет положительного заряда его боковой цепи. Молекулы ГЭК и большинства синтетических коллоидов также, как и гликокаликс, имеют отрицательный заряд и поэтому не могут, прикрепляясь, запечатывать его [25]. Это имеет большое практическое значение с учетом очень частого, нерационального использования в клинических условиях различных коллоидов, вследствие уверенности, что все они способны поддерживать объем плазмы просто на основе собственного КОД [34].

Низкая концентрация альбумина в плазме не добавляет в систему дополнительного фактора, но существенно влияет на гидропроводимость сосудистого барьера.

Реабсорбции в сплошных капиллярах не происходит?

Еще в середине XVII века стало известно, что лимфатическая жидкость способна свертываться, так как содержит все факторы свертывания [35]. Между тем было продемонстрировано, что тканевый фактор, являющийся мощным инициатором коагуляции, сильно концентрируется в микроциркуляторном русле вокруг сегментов с высоким давлением [36—38]. С биологической точки зрения, целью этого, скорее всего, является образование «гемостатической преграды», немедленно запечатывающей артериолы в случае травмы [39]. В физиологических условиях тканевый фактор достаточно отделен от кровотока [40]. С одной стороны, это отличный защитный механизм, но с другой — это не соответствует принципу Старлинга относительно ТКФ в артериовенозном русле, поскольку факторы коагуляции перекрыли бы фибрином проходы в интерстициальный сектор. К тому же подтверждено, что перетекание жидкости через интерстициальное пространство в физиологических условиях маловероятно [28]: жидкость не реабсорбируется в венозном сегменте, а только фильтруется в интерстиций по всему сосудистому руслу с различной скоростью. В 1991 г. установлено, что устойчивая венозная реабсорбция происходит не во всех тканях, а только в кишечнике и в почках [26], т. е. там, где имеются фенестрированные капилляры. Излишки жидкости возвращаются из интерстиция в кровоток исключительно через лимфатическую систему [27].

Теоретически предполагавшийся частичный переток жидкости через интерстиций из атериол в венулы не подтверждается экспериментальными данными.

Три описанных выше противоречия заставили исследователей задуматься о правомерности принципа Старлинга в целом.

Гликокаликс — новый взгляд на эндотелий и сосудистый барьер

Последние два десятилетия принесли революционно новое понимание биологии сосудистого барьера, оказавшегося не просто рядом эндотелиальных клеток, а сложной, весьма хрупкой биологической структурой, выполняющей важнейшие функции поддержания гомеостаза, реакций воспаления и многих других. Еще в 1966 г. появились первые электронные микрофотографии некой тончайшей структуры на поверхности эндотелиальных клеток [41]. В 1963 г. эта структура получила название «гликокаликс», что в переводе с греческого означает «сладкая оболочка» [42]. Отсутствие в то время необходимых технологий фиксации гликокаликса привело к недооценке его распространенности, размера и значения [41]. В 1980 г. предложена волоконно-матриксная модель капиллярной проницаемости [43]. И, наконец, в 2000 г. предложено обобщающее понятие «эндотелиальный поверхностный слой» (ЭПС), представлявшее морфофункциональную совокупность гликокаликса как основы и связанных с ним компонентов плазмы, определяющих функции, свойства и проницаемость сосудистого барьера [44].

Современные методы исследований выявили истинную толщину эндотелиального гликокаликса до 1 мкм [29]. Выяснилось, что вся эндотелиальная поверхность покрыта гликокаликсом [44—47]. Его площадь у взрослого человека составляет около 350 м2 [44]. Помимо функции сосудистого барьера, к этой структуре отнесены другие важные свойства, такие как воспаление и антивоспаление [48], а также трансдукция слущивающего стресса на поверхность эндотелиальной клетки [49].

Эндотелиальный гликокаликс состоит из гликопротеинов и протеогликанов, связанных мембраной эндотелиоцитов и состоящих главным образом из синдекана и глипикана. Гликопротеины и протеогликаны являются несущим каркасом гликокаликса, к которому с помощью отрицательно заряженных боковых цепей прикрепляются гликозаминогликаны (ГАГ). Известно 5 основных ГАГ: гепарансульфат, составляющий 50—90% от общего количества ГАГ, сульфаты дерматана, хондроитина и кератина, а также гиалуроновая кислота (гиалуронан), цепи которой свободно располагаются между другими молекулами, практически не связываясь с ними [44, 50, 51].

Сам по себе гликокаликс биологически не активен, это всего лишь каркас. Но связываясь с компонентами плазмы, электростатически притягивая и удерживая их на своей поверхности и внутри себя, гликокаликс образует биологически активный ЭПС [25]. Например, альбумин также, как и гликокаликс, имеет отрицательный суммарный заряд. Однако боковая цепь альбумина, заряженная положительно, обеспечивает его связь с гликокаликсом. Именно связка «гликокаликс—альбумин» в наибольшей степени определяет гидропроницаемость ЭПС, становясь в действительности сосудистым барьером [44, 50]. Обеспечивая минимальную капиллярную гидропроницаемость [32], он в то же время создает значительный онкотический потенциал, достаточный для удержания крупных молекулярных компонентов плазмы и ограничения ГД-зависимой ТКФ. Создаваемый этим потенциалом онкотический градиент находится полностью в просвете сосуда и направлен внутрь него [26, 28].

Гликокаликс является очень хрупкой структурой. К сожалению, многие патофизиологические факторы в периоперационном периоде и при критических состояниях способны повреждать и даже полностью разрушать эту хрупкую структуру. Установлено, что сепсис [52, 53], ишемия/реперфузия [54—56], гипергликемия [57], гипо- [58, 59] и гиперволемия [60], хирургическая агрессия [61] и травма [62] оказывают существенное повреждающее действие на гликокаликс. Показано, что С-реактивный белок [63], стимуляция аденозин А3-рецептора [64, 65], фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [66, 67], брадикинин [68] и триптаза тучных клеток [55] вызывают деструкцию гликокаликса.

Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что процесс фильтрации в артериолах и капиллярах принципиально отличается от процесса фильтрации в венулах (рис. 4).

Рис. 4. Обособленные пути миграции жидкости, макромолекул и белков через сосудистую стенку в интерстиций.
ЭПС ограничивает фильтрацию в основном в областях с высоким ГД: компоненты плазмы, гидростатически выталкиваемые наружу, оседают в интактном гликокаликсе, повышая его КОД [25]. Гликокаликс действует как сито и губка, задерживая крупные молекулы белков и отделяя их от ультрафильтрата. Это создает между гликокаликсом и внутрипросветной поверхностью эндотелиоцитов некую закрытую область шириной в несколько нанометров с крайне низкой концентрацией белка [50] (см. рис. 3).

Эндотелиоциты плотно соединены между собой и в основном вода между ними не просачивается. Но множественные разрывы в этих соединениях образуют межклеточные щели [31], через которые обеспечивается поток жидкости, обедненной белками, в интерстиций. Описанный процесс постоянно очищает эту область от протеинов, предотвращая их диффузию из интерстиция в субгликокаликсное пространство и поддерживая градиент КОД, направленный внутрь сосуда [44]. Поэтому величина КОД плазмы в пределах области высокого ГД всего лишь сдвигает график ГД-зависимой ТФК вправо (см. рис. 3) в условиях сохранного сосудистого барьера [25]. Экспериментальные данные показывают, что сосудистый барьер полностью сохраняет свойства даже при концентрации плазменного альбумина 10 г/л. Однако клинических данных о величине этого порога у пациентов нет.

В венозном русле сосудистая стенка может быть гораздо более проницаемой для крупных молекул. Но, так как ГД в венулах невысоко, уровень их диффузии в этом отделе русла незначителен. Равнодействующая сила ГД и КОД в венах, лежащих на 10 см ниже уровня сердца, также способствует ТКФ [44]. Установлено, что никакой чистой реабсорбции в венозном русле не происходит, а единственным путем возврата жидкости из интерстиция в сосудистое русло является лимфатическая система [43, 44]. Это справедливо для отделов кровеносной системы с капиллярами сплошного типа — мышечная, соединительная, костная (за исключением костного мозга), жировая ткань и ЦНС. Превышение емкости лимфатической системы, а также повышение венозного давления способствуют образованию и поддержанию интерстициального отека.

Распределение уровней КОД в межклеточных промежутках

В 1997 г. 2 исследователя [69, 70] независимо друг от друга установили, что, поскольку путь для макромолекул через непрерывный эндотелий лежит параллельно (через макропоры эндотелиоцитов) основным гидропроводящим путям (межклеточным промежуткам), градиент КОД сосудистого барьера неправомерно рассчитывать как (∏p – ∏i). Градиент КОД, определяющий фильтрацию жидкости, проходит через полупроницаемый гликокаликс. Жидкость в нижней внепросветной части гликокаликса отделена от перикапиллярной ИСЖ извилистым протоком межклеточного промежутка (см. рис. 2, б). Поскольку вдоль протока может возникать градиент белковых концентраций, то уравнение (3) должно быть записано в виде:

Jv/A= Lp{(Pc − Pi) −σ(∏p − ∏sg)} (4),

где: ∏g — КОД ультрафильтрата в подгликокаликсном слое.

∏sg может быть очень низким по двум причинам: σ весьма высок, а внешний поток ультрафильтрата предотвращает диффузионное равновесие белка между субгликокаликсной жидкостью и перикапиллярной ИСЖ. Нарушение диффузионного равновесия в значительной степени усугубляется самим строением межклеточных промежутков. По мере прохождения ультрафильтрата через узкие межклеточные промежутки—щели, скорость движения жидкости может увеличиваться не менее чем в 10 раз (см. рис. 4). Восходящий поток ИСЖ препятствует диффузии белков плазмы [45, 69—71]. Приблизительные расчеты показывают, что даже низкой скорости ТКФ при градиенте давлений всего в 1 см вод.ст. достаточно для предотвращения протеинового диффузионного равновесия между субгликокалитической жидкостью и перикапиллярной ИСЖ на выходе межклеточного промежутка [69, 70]. Вышеуказанная концепция разработана в виде двумерной математической модели [45, 69, 71].

Модель показывает зависимость величины потока жидкости через межклеточный промежуток и концентрации плазменных белков в субгликокаликсном пространстве от данного объема и состава ИСЖ. В указанной модели величина ГД (Рс) влияет на величину градиента КОД «субгликокаликсное пространство—ИСЖ», т. е. (∏sg – ∏i). «Противоборство» между восходящей вверх по течению диффузией белков и их вымыванием вниз по течению, особенно в разрывах межклеточных промежутков, может привести к тому, что субгликокаликсная концентрация белков плазмы (∏sg) составит только 10% от концентрации белков в интерстиции (∏i) (см. рис. 4).

В этом случае ∏sg настолько низок, что эффективный градиент КОД, препятствующий фильтрации, примерно равен ∏р, а не (∏р – ∏i), как это предполагает принцип Старлинга (см. рис. 2, б). Это снижает основной объем капиллярной фильтрации, приводит его в соответствие с объемами лимфовозврата и, таким образом, помогает объяснить парадокс низкой величины ТФК. КОД субгликокаликса (∏sg) заменяет ∏is и является детерминантом ТКФ (Jv) [27, 30, 45, 72].

Гидропроницаемость капиллярной стенки на 90—95% определяется популяцией «малых пор», которые имеют малые диаметры и не пропускают протеины. Макромолекулярный переход осуществляется через «большие поры», которые, как считается, имеют диаметры в 6—10 раз больше, чем у мелких пор [73], а также трансцеллюлярно и везикулярно через эндотелиоциты [69]. Вопрос транспорта белков через сосудистый барьер до сих пор является предметом дискуссии. Некоторые исследователи [25, 44, 73] считают, что белки плазмы, включая альбумин, просачиваются в интерстициальное пространство через относительно малое количество крупных пор в мембране эндотелиоцитов, являющихся причиной повышения ТФК в начальных стадиях воспаления. Другие исследователи [69] склоняются к тому, что протеины проникают в интерстициальное пространство трансцеллюлярно, через везикулы (см. рис. 4). Тот факт, что при низкой концентрации протеинов в субгликокаликсном пространстве ТФК не увеличивается, заставляет переосмыслить механизмы движения жидкости через сосудистую стенку и по-новому взглянуть на гликокаликсную модель [25, 44]. Новая модель объясняет противоречия, описанные выше, и позволяет по-иному взглянуть на подходы к инфузионной терапии, в том числе и при критических состояниях.

Заключение

Гликокаликсная модель и рождающаяся на ее основе новая парадигма представляются принципиальным изменением классической модели Старлинга. Гликокаликсная модель показывает как коллоидно-онкотическое давление субгликокаликсного пространства (∏sg), коллоидно-онкотическое давление интерстиция (∏is) и объем транскапиллярной фильтрации уравновешивают друг друга. При этом патологические процессы или плазмозамещающая терапия могут нарушить протектируемое низкое значение коллоидно-онкотического давления субгликокаликсного пространства ∏sg. В отсутствие абсорбции в капиллярах и венулах интерстициальная жидкость возвращается в кровоток через лимфатическую систему, что делает актуальным вопрос сохранения и улучшения оттока лимфы. Важной чертой новой модели Старлинга и гликокаликсной парадигмы является то, что они объясняют, почему альбумин или плазма не имеют преимуществ перед изотоническими солевыми растворами, пока гидростатическое давление в сосуде или трансэндотелиальный градиент остаются низкими. Понимание того, что коллоидно-онкотическое давление интерстиция мало влияет на величину капиллярной фильтрации, существенно усиливает роль и значение гликокаликсного пространства.

Переосмысление принципа Старлинга и закономерностей перемещения жидкости через сосудистую стенку позволят по-новому сформулировать подходы к тактике инфузионной терапии, а значит и улучшить конечные результаты лечения пациентов во всех областях клинической медицины.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки при написании данной статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Сокологорский Сергей Васильевич — д.м.н., проф. каф. анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ГБОУ ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, Москва. E-mail: docsvs@mail.ru

Список литературы:

  1. Starling EH. On the absorption of fluid from the connective tissue spaces. The Journal of Physiology. 1896;19(4):312-326.
  2. Landis EM. Micro-injection studies of capillary permeability. II. The relation between capillary pressure and the rate at which fluid passes through the walls of single capillaries. American Journal of Physiology. 1927;82:217-238.
  3. Landis EM. Micro-injection studies of capillary blood pressure in human skin. Heart. 1930;30:209-228.
  4. Krogh A, Landis EM, Turner AH. The movement of fluid through the human capillary wall in relation to venous pressure and to the colloid osmotic pressure of the blood. The Journal of Clinical Investigation. 1932;11(1):63-95. https://doi.org/10.1172/JCI100408
  5. Staverman AJ. The theory of measurement of osmotic pressure. Recueil des Travaux Chimiques. 1951;70:344-352.
  6. Kedem O, Katchalsky A. Thermodynamic analysis of the permeability of biological membranes to non-electrolytes. Biochimica et Biophysica Acta. 1958;27:229-245.
  7. Pappenheimer JR, Soto-Rivera A. Effective osmotic pressure of the plasma proteins and other quantities associated with the capillary circulation in the hind-limbs of catsand dogs. American Journal of Physiology. 1948;152:471-491.
  8. Twigley AJ, Hillman KM. The end of the crystalloid era? A new approach to perioperative fluid administration. Anaesthesia. 1985;40:860-871.
  9. Grocott MP, Mythen MG, Gan TJ. Perioperative fluid management and clinical outcomes in adults. Anesthesia and Analgesia. 2005;100:1093-1096.
  10. Boldt J. The balanced concept of fluid resuscitation. British Journal of Anaesthesia. 2007;99:312-511.
  11. Chappell D, Jacob M, Hofmann-Kiefer K, Conzen P, Rehm M. A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology. 2008;109:723-740.
  12. James MF, Michell WL, Joubert IA, Nicol AJ, Navsaria PH, Gillespie RS. Resuscitation with hydroxyethyl starch improves renal function and lactate clearance in penetrating trauma in a randomized controlled study: the FIRST trial (Fluids in Resuscitation of Severe Trauma). British Journal of Anaesthesia.2011;107:693-702.
  13. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R. Acomparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. New England Journal of Meditsine. 2004;350:2247-2256.
  14. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, Moerer O, Gruendling M, Oppert M, Grond S, Olthoff D, Jaschinski U, John S, Rossaint R, Welte T, Schaefer M, Kern P, Kuhnt E, Kiehntopf M, Hartog C, Natanson C, Loeffler M, Reinhart K; German Competence Network Sepsis (SepNet). Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. New England Journal of Meditsine. 2008;358(2):125-139. https://doi.org/10.1056/NEJMoa070716
  15. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, Nyeko R, Mtove G, Reyburn H, Lang T, Brent B, Evans JA, Tibenderana JK, Crawley J, Russell EC, Levin M, Babiker AG, Gibb DM; FEAST Trial Group. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. New England Journal of Meditsine. 2011;364(26):2483-2495. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1101549
  16. Ellman H. Capillary permeability in septic patients. Critical Care Meditsine.1984;12:629-633.
  17. Sibbald WJ, Driedger AA, Wells GA, Myers ML, Lefcoe M. The short-term effects of increasing plasma colloid osmotic pressure in patients with noncardiac pulmonary edema. Surgery. 1983;93:620-633.
  18. Blunt MC, Nicholson JP, Park GR. Serum albumin and colloid osmotic pressure in survivors and nonsurvivors of prolonged critical illness. Anaesthesia. 1998;53:755-761.
  19. Veneman TF, Oude Nijhuis J, Woittiez AJ. Human albumin and starch administration in critically ill patients: a prospective randomized clinical trial. Wiener Klinische Wochenschrift. 2004;116(9-10):305-309.
  20. Verheij J, van Lingen A, Raijmakers PG, Rijnsburger ER, Veerman DP, Wisselink W, Girbes AR, Groeneveld AB. Effect of fluid loading with saline or colloids on pulmonary permeability, oedema and lung injury score after cardiac and major vascular surgery. British Journal of Anaesthesia. 2006;96(1):21-30.
  21. Jacob M, Bruegger D, Rehm M, Stoeckelhuber M, Welsch U, Conzen P, Becker BF. The endothelial glycocalyx affords compatibility of Starling’s principle and high cardiac interstitial albumin levels. Cardiovascular Research. 2007;73(3):575-586.
  22. Лекманов А.У., Азовский Д.К., Пилютик С.Ф., Абрамова В.М. Внесосудистая вода легких — предиктор развития полиорганной недостаточности у детей с тяжелым ожоговым повреждением. Анестезиология и реаниматология. 2017;62(1):23-28.
  23. Мороз Г.Б., Фоминский Е.В., Шилова А.Н., Караськов А.М., Корнилов И.А., Пустоветова М.Г., Ломиворотов В.В. Влияние целенаправленной терапии различными инфузионными средами на содержание внесосудистой воды легких у кардиохирургических больных. Общая реаниматология. 2015;11(3):54-64. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2015-3-54-64
  24. Конкаев А.К., Гурбанова Э.И., Мынбаева З.Н. Целенаправленная инфузионная терапия при тяжелой сочетанной травме. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(6):21-24.
  25. Мороз В.В., Рыжков И.А. Острая кровопотеря: регионарный кровоток и микроциркуляция (Обзор, часть I). Общая реаниматология. 2016;12(2):66-89. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2016-2-56-65
  26. Levick JR. Capillary filtration-absorption balance reconsidered in light of dynamic extravascular factors. Experimental Physiology. 1991;76:825-857.
  27. Levick JR. Revision of the Starling principle: new views of tissue fluid balance. Journal of Physiology. 2004;557:704.
  28. Adamson RH, Lenz JF, Zhang X, Adamson GN, Weinbaum S, Curry FE. Oncotic pressures opposing filtration across nonfenestrated rat microvessels. Journal of Physiology. 2004;557:889-907.
  29. Becker BF, Chappell D, Bruegger D, Annecke T, Jacob M. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential. Cardiovascular Research. 2010;87:300-310.
  30. Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovascular Research. 2010;87:198-210.
  31. Adamson RH, Curry FE, Adamson G, Liu B, Jiang Y, Aktories K, Barth H, Daigeler A, Golenhofen N, Ness W, Drenckhahn D. Rho and rho kinase modulation of barrier properties: cultured endothelial cells and intact microvessels of rats and mice. Journal of Physiology. 2002;539(Pt 1):295-308.
  32. Jacob M, Bruegger D, Rehm M. Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology. 2006;104:1223-1231.
  33. Huxley VH, Curry FE, Powers MR, Thipakorn B. Differential action of plasma and albumin on transcapillary exchange of anionic solute. American Journal of Physiology. 1993;264:H1428-H1437.
  34. Rehm M, Haller M, Orth V, Kreimeier U, Jacob M, Dressel H. Changes in blood volume and hematocrit during acute preoperative volume loading with 5% albumin or 6% hetastarch solutions in patients before radical hysterectomy. Anesthesiology. 2001;95:849-856.
  35. Langdell RD, Bowersox LW, Weaver RA, Gibson WS. Coagulation properties of canine thoracic-duct lymph. American Journal of Physiology. 1960;199:626-628.
  36. Gebhard C, Stämpfli SF, Gebhard CE, Akhmedov A, Breitenstein A, Camici GG, Holy EW, Lüscher TF, Tanner FC. Guggulsterone, an anti-inflammatory phytosterol, inhibits tissue factor and arterial thrombosis. Basic Res Cardiol. 2009;104:285-294. https://doi.org/10.1007/s00395-008-0757-5
  37. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis and thrombosis. Blood Cells, Molecules & Diseases. 2006;36:104-107.
  38. Jacob M, Chappell D, Stoeckelhuber M, Welsch U, Rehm M, Bruegger D, Kaczmarek I, Conzen P, Becker BF. Perspectives in microvascular fluid handling: does the distribution of coagulation factors in human myocardium comply with plasma extravasation in venular coronary segments? Journal of Vascular Research. 2011;48:219-226. https://doi.org/10.1159/000318795
  39. Drake TA, Morrissey JH, Edgington TS. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. American Journal of Patholology. 1989;134:1087-1097.
  40. Szotowski B, Goldin-Lang P, Antoniak S, Bogdanov VY, Pathirana D, Pauschinger M, Dörner A, Kuehl U, Coupland S, Nemerson Y, Hummel M, Poller W, Hetzer R, Schultheiss HP, Rauch U. Alterations in myocardial tissue factor expression and cellular localization in dilated cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45:1081-1089.
  41. Luft JH. Fine structures of capillary and endocapillary layer as revealed by ruthenium red. Federation Proceedings. 1966;25(6):1773-1783.
  42. Bennett HS, Morphological Aspects of Extracellular Polysaccharides. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1963;11(1):14-23.
  43. Curry FE, Michel CC. A fiber matrix model of capillary permeability. Microvascular Research.1980;20:96-99.
  44. Pries AR, Secomb TW, Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 2000;440:653-666.
  45. van den Berg BM, Vink HE. Spaan JA. The Endothelial Glycocalyx Protects Against Myocardial Edema. Circulation Research. 2003;92:592-594.
  46. van den Berg BM, Nieuwdorp M, Stroes ES, Vink H. Glycocalyx and endothelial (dys) function: from mice to men. Pharmacological Reports. 2006; 58(Suppl):75-80.
  47. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, Oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 2007;454:345-359.
  48. Chappell D, Westphal M, Jacob M. The impact of the glycocalyx on microcirculatory oxygen distribution in critical illness. Current Opinion in Anesthesiology. 2009;22:155-162.
  49. Jacob M, Rehm M, Loetsch M, Paul JO, Bruegger D, Welsch U, Conzen P, Becker BF. The endothelial glycocalyx prefers albumin for evoking shear stress-induced, nitric oxide-mediated coronary dilatation. Journal of Vascular Research. 2007;44:435-443.
  50. Becker BF, Chappell D, Jacob M. Endothelial glycocalyx and coronary vascular permeability: the fringe benefit. Basic Research in Cardiology. 2010;105:687-701.
  51. Weinbaum S, Tarbell JM, Damiano ER. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annual Review of Biomedical Engineering. 2007;9:121-167.
  52. Steppan J, Hofer S, Funke B. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalix. The Journal of Surgical Research.2011;165:136-141.
  53. Chelazzi C, Villa G, Mancinelli P, De Gaudio AR, Adembri C. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Critical Care. 2015; 19:26.
  54. Chappell D, Jacob M, Hofmann-Kiefer K, Rehm M, Welsch U, Conzen P, Becker BF. Antithrombin reduces shedding of the endothelial glycocalyx following ischaemia/reperfusion. Cardiovascular Research. 2009;83:388-396.
  55. Annecke T, Fischer J, Hartmann H, Tschoep J, Rehm M, Conzen P, Sommerhoff CP, Becker BF. Shedding of the coronary endothelial glycocalyx: effects of hypoxia/reoxygenation vs ischaemia/reperfusion. British Journal of Anesthesiology. 2011;107:679-686.
  56. Annecke T, Chappell D, Chen C, Jacob M, Welsch U, Sommerhoff CP, Rehm M, Conzen PF, Becker BF. Sevoflurane preserves the endothelial glycocalyx against ischaemia—reperfusion injury. British Journal of Anesthesiology. 2010;104:414-421.
  57. Nieuwdorp M, van Haeften TW, Gouverneur MC, et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006;55:480-486.
  58. Bruegger D, Rehm M, Jacob M, Chappell D, Stoeckelhuber M, Welsch U, Conzen P, Becker BF. Exogenous nitric oxide requires an endothelial glycocalyx to prevent postischemic coronary vascular leak in guinea pig hearts. Critical Care. 2008;12:R73.
  59. Boer C, Koning NJ, Van Teeffelen J, Vonk AB, Vink H. Changes in microcirculatory perfusion during cardiac surgery are paralleled by alterations in glycocalyx integrity. Critical Care. 2013;17(Suppl 2):212. https://doi.org/10.1186/cc12150
  60. Lobo DN, Stanga Z, Aloysius MM, Wicks C, Nunes QM, Ingram KL, Risch L, Allison SP. Effect of volume loading with 1 liter intravenous infusions of 0.9% saline, 4% succinylated gelatine (Gelofusine) and 6% hydroxyethyl starch (Voluven) on blood volume and endocrine responses: a randomized, threeway crossover study in healthy volunteers. Critical Care Medicine. 2010;38:464-470.
  61. Rehm M, Bruegger D, Christ F, Conzen P, Thiel M, Jacob M, Chappell D, Stoeckelhuber M, Welsch U, Reichart B, Peter K, Becker BF. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia. Circulation. 2007;116(17):1896-1906.
  62. Johansson PI, Stensballe J, Rasmussen LS, Ostrowski SR. A high admission syndecan-1 level, a marker of endothelial glycocalyx degradation, is associated with inflammation, protein C depletion, fibrinolysis, and increased mortality in trauma patients. Annals of Surgery. 2011;254:194-200.
  63. Devaraj S, Yun JM, Adamson G, Galvez J, Jialal I. C-reactive protein impairs the endothelial glycocalyx resulting in endothelial dysfunction. Cardiovascular Research. 2009;84:479-484.
  64. Platts SH, Duling BR. Adenosine A3 receptor activation modulates the capillary endothelial glycocalyx. Circulation Research. 2004;94:77-82.
  65. VanTeeffelen JW, Brands J, Vink H. Agonist-induced impairment of glycocalyx exclusion properties: contribution to coronary effects of adenosine. Cardiovascular Research. 2010;87:311-319.
  66. Henry CB, Duling BR. TNF-alpha increases entry of macromolecules into luminal endothelial cell glycocalyx. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2000;279:H2815-H2823.
  67. Chappell D, Hofmann-Kiefer K, Jacob M, Rehm M, Briegel J, Welsch U, Conzen P, Becker BF. TNF-alpha induced shedding of the endothelial glycocalyx is prevented by hydrocortisone and antithrombin. Basic Research in Cardiology. 2009;104:78-89.
  68. VanTeeffelen JW, Constantinescu AA, Brands J, Spaan JA, Vink H. Bradykinin- and sodium nitroprusside-induced increases in capillary tube haematocrit in mouse cremaster muscle are associated with impaired glycocalyx barrier properties. Journal of Physiology. 2008;586:3207-3218.
  69. Michel CC. Starling: The formulation of his hypothesis of microvascular fluid exchange its significance after 100 years. Experimental Physiology. 1997;82:1-30.
  70. Weinbaum S. 1997 Whittaker distinguished lecture: Models to solve mysteries in biomechanics at a cellular level; a new view of fibre matrix layers. Annals of Biomedical Engineering. 1998;26:1-17.
  71. Hu X, Weinbaum S. A new view of Starling’s hypothesis at the microstructural level. Microvascular Research. 1999;58:281-304.
  72. Curry FR. Microvascular solute and water transport. Microcirculation. 2005;12:17-31.
  73. Rippe B, Haraldsson B. Transport of macromolecules across microvascular walls: the two-pore theory. Physiological Reviews. 1994;74:163-219.