Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь

Авторы:
  • К. В. Митрохин
    ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина; ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
  • А. А. Баранишин
    ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 22-30
Просмотрено: 1608 Скачано: 279

С момента выполненного Анри Лабори в 1960 г. синтеза гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК), являющейся предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), она быстро начала набирать темпы по популярности применения [1, 2]. ГОМК в виде натриевой соли (синонимы: натрия оксибутират, натрия оксибат) в 80-х — 90-хгодах XX века стала одним из наиболее широко применяемых общих анестетиков-гипнотиков в анестезиологии, что объяснялось ее низкой токсичностью. ГОМК также находила свое применение в интенсивной терапии. Но 8 ноября 1990 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США FDA (Food and Drug Administration) запретило безрецептурную продажу ГОМК в США из-за 57 сообщений об острых осложнениях, связанных с применением препарата [2]. Осложнения оказались связанными с передозировкой препарата, которая проявлялась глубоким медикаментозным сном. Этот факт стал отправной точкой для резкой смены положительного отношения к использованию натрия оксибутирата на его игнорирование, а затем и для полного запрета применения препарата в медицинской практике США и ряда стран Европы. Однако сегодня фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников ГАМК.

Цель исследования — обусловить правильное понимание врачами анестезиологами-реаниматологами всех возможных вариантов взаимосвязи веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс в центральной нервной системе (ЦНС).

Поиск научной литературы для анализа проводили по индексируемым наукометрическим базам PubMed и Google Scholar. Запрос поиска в базах произведен по ключевым словам: GABA, gamma-aminobutyric acid, GHB, gamma-hydroxybutyric acid, sodium oxybutyrate, neuroprotection, ГАМК, гамма-аминомасляная кислота, ГОМК, гамма-оксимасляная кислота, соль оксибутирата, нейропротектор. Обнаружено 2 010 702 источника. Для построения обзора взяты данные за 1990—2018 гг., из которых сформирован пул разноплановых исследований, отобранных в объеме 45 источников.

Основные звенья механизма действия тормозного процесса в ЦНС на уровне ГАМК-ергического процесса

Понимание механизма действия лекарственных средств и различных токсических веществ на ГАМК-ергический тормозной процесс в ЦНС, а также физиологических аспектов ГАМК-ергического каскада реакций является необходимым в постоянно совершенствующейся практике врача анестезиолога-реаниматолога. ГАМК — один из базовых тормозных нейромедиаторов ЦНС. ГАМК является аминокислотой (по химической структуре — 4-аминобутановая кислота) и образуется при декарбоксилировании глутамата. Данная аминокислота обнаружена во многих участках ЦНС: в сером веществе головного мозга, лобных долях, подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. ГАМК участвует в процессах, происходящих в нейронах спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка. ГАМК, как один из нейромедиаторов, производит свой переход на пресинаптическом участке из цитоплазмы в везикулы согласно протонному градиенту, но при этом вначале переносятся ионы хлора, которые затем замещаются ионами ГАМК. После этого часть ГАМК укомплектовывается в везикулы при участии фермента VGAT1 (vesicullo-granular amino acid transporter), а часть — без участия данного фермента [3, 4]. Фермент VGAT1, кроме участия в везикулярном транспорте ГАМК, задействован в везикулярном транспорте глицина — не менее важного тормозного нейромедиатора ЦНС. В синаптической щели после высвобождения из везикул ГАМК переносится нейрональными мессенджерами, такими как GAT1, GAT2, GAT3 (granular amino acid transporter), которые находятся в нейронах и астроцитах. ГАМК транспортируется вместе с двумя ионами натрия и одним ионом хлора [5, 6]. Воздействует ГАМК на специфические рецепторы, которые по своему характеру подразделяются на ионотропные рецепторы (ГАМКА, ГАМКС) и метаболотропные — ГАМКВ [7, 8]. Рецепторы ГАМКА реализуют немедленный синаптический ответ, вследствие проницаемости своих каналов для ионов хлора и бикарбоната. В связи с этим активация рецепторов ГАМКА зависит от электрохимической активности ионов хлора и бикарбоната на постсинаптической мембране [9].

ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную активность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в головном мозге. Ряд производных соединений от ГАМК (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга. Активация рецепторов ГАМКА приводит к деполяризации нейронов [10—12]. В структуре рецепторов ГАМКА, кроме специфических сайтов для связывания вещества — агониста, имеется и ряд модуляторных неспецифических сайтов [1, 13—16]. Примером неспецифических сайтов могут быть бензодиазепиновые, при действии на которые увеличивается афинность рецепторов ГАМКА к агонистам, а также барбитуровые сайты рецепторов ГАМКА — они увеличивают период, в течение которого ионные каналы данных рецепторов являются открытыми и проводимыми [1, 5, 11, 14—16]. Кроме того, некоторые авторы выделяют еще такие неспецифические сайты ГАМК, как нейростероидные и этаноловые. Рецепторы ГАМКВ являются метаболотропными и находятся как на пре-, так и на постсинаптических участках [15, 17]. На постсинаптическом уровне рецепторы ГАМКВ определяют «быстрый» ионотропный ответ путем длительной гиперполяризации. Пресинаптические рецепторы ГАМКВ при активации снижают высвобождение ГАМК в тормозных синапсах и высвобождение глутамата — в возбуждающих [17]. Рецепторы ГАМКС отличаются от рецепторов ГАМКА по фармакологическому профилю, а именно данные рецепторы не чувствительны к бикукуллину, аллостерическим модуляторам и ряду агонистов рецепторов ГАМКА [18]. Для рецепторов ГАМКС есть свои специфические антагонисты; данные рецепторы находятся в процессе изучения [7, 8, 19].

Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-ергическую связь

Запрет натриевой соли ГОМК на фармацевтическом рынке США и ряда стран Европы привел к активизации работы фармакологов по трем направлениям: синтез аналогов и гомологов ГАМК; синтез производных ГАМК; создание удобных комбинированных форм препаратов. Для оценки этого многообразия и систематизации уже известных данных по веществам и лекарственным препаратам воздействующих на ГАМК-ергический тормозной каскад представляем классификацию по механизмам действия веществ и лекарственных препаратов на ГАМК-каскад торможения ЦНС (см. таблицу).

Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-каскад торможения ЦНС, согласно механизмам действия* Примечание. * — классификацию составил К.В. Митрохин.

Краткое описание средств, влияющих на ГАМК-ергический каскад, согласно классификационным признакам

1. Лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК

ГАМК — синтетический аналог нейромедиатора ГАМК (распространенные официнальные названия лекарственных препаратов: гаммалон, аминалон). Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиатора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии и менее широко в интенсивной терапии согласно следующим показаниям: состояние после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, атеросклероз церебральных сосудов, артериальная гипертензия, алкогольные энцефалопатии и полиневриты [2, 20].

Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) — в практике применяют 3 вида солей: натриевая (синонимы: натрия оксибат, натрия оксибутират, ГОМК), литиевая (синоним: лития оксибат), магниевая (синоним: магния оксибат). Из них только натриевая соль используется в медицинской практике. Две другие используют в ветеринарии. Механизм действия ГОМК аналогичен таковому естественного нейромедиатора ГАМК. В отличие от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона) ГОМК имеет более высокую проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует ГАМК-ергические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и заключаются в нейропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противошоковом, седативном и центральном миорелаксирующем действии. Согласно официальной инструкции, натриевая соль ГОМК относится к общим анестетикам. Широко применяется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии [9, 11—13, 21, 22].

Рацетамы — это класс психоактивных ноотропных препаратов, имеющих пирролидиновое ядро. Исходя из этого, синонимичными названиями данной группы являются производные пирролидина 2-го типа или циклические производные ГАМК. Механизм действия до сих пор полностью не изучен, известно лишь, что при воздействии на ЦНС рацетамы не связываются с рецепторами ГАМК. Предполагается, что рацетамы на нейрональном уровне, путем повышения чувствительности метаболотропных рецепторов ГАМК, улучшают синаптическую передачу, стимулируют синтез дофамина, увеличивают уровень норадреналина, ацетилхолина и плотность холинорецептров. К эффектам данной группы препаратов относят следующие: нейропротективный, антигипоксический, антиоксидантный, психостимулирующий, мембраностабилизирующий, антиагрегантный. Широко применяются в неврологии и интенсивной терапии при лечении нарушений мозгового кровообращения. Но, согласно результатам Кокрановского обзора, имеется ряд спорных вопросов при лечении инсультов рацетамами [23, 24].

2. Вещества с прямым действием на ГАМК-ергические рецепторы

Влияние на рецепторы ГАМК А

Возбуждающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.

Агонисты рецепторов ГАМКА. Мусцимол (синонимы: агарин, пантерин) — основное психоактивное вещество грибов рода Amanita (мухомор). Мусцимол по механизму действия является селективным агонистом рецепторов ГАМКА и частичным агонистом рецепторов ГАМКС. По химической структуре — это производное иботеновой кислоты. Эффекты мусцимола: седативный, психодизлептический, галлюциногенный в зависимости от дозы, вплоть до летального. Для человека психоактивная доза мусцимола составляет около 10—15 мг. По эффектам влияния на организм человека его сравнивают с кетамином, что отражается в его схожести по диссоциативному характеру воздействия. При отравлении красным мухомором изначально бороться надо с воздействием мускарина, как угрожающего жизни токсина, а второстепенно уже рассматривать психоактивные компоненты мухомора, такие как мусцимол, буфотенин, которые надо учитывать, так как они могут отягощать течение отравления [13, 23]. К агонистам рецепторов ГАМКА относится 3-АПС (3-амин-1-пропансульфоновая кислота) — аминокислотное пролекарство. Данный препарат имеет патент в Евразийской патентной организации, апробирован в эксперименте на животных; основное предполагаемое предназначение — профилактика и лечение болезни Альцгеймера [25]. Агонист рецепторов ГАМКА габоксадол — это экспериментальный снотворный препарат. Механизм действия: частичный агонист рецепторов ГАМКА и антагонист рецепторов ГАМКС. Запатентован в Украине как препарат для перорального приема при лечении депрессий [18, 26, 27].

Антагонисты рецепторов ГАМКА. Бикукулин — алкалоид, который выделяют из листьев растения Dicentrа cucullaria семейства дымянковых Fumariaceae, а также можно получить синтетическим путем. Механизм действия: конкурентный антагонист рецепторов ГАМКА, который реализуется за счет блокады хлорных и калиевых каналов, что обеспечивает реполяризацию нейрона после его активации. Применяется в фармакологических экспериментах в качестве стандартного вещества, вызывающего у животных эпилептоидные судороги, на фоне которых проводится оценка эффективности противосудорожных препаратов, а также в научных исследованиях ЦНС в биологии. Эффекты бикукулина: судорожный, рвотный, гипертензивный, тахипноэ за счет стимуляции рвотного, дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Является одним из самых токсичных ГАМК-литиков, характеризующихся высокой селективностью, но механизмы его токсического действия изучены недостаточно, и поэтому отсутствуют сведения о возможных путях дезинтоксикации [3—5].

Угнетающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.

Антагонисты рецепторов ГАМКА. Пикротоксин — это вещество, получаемое из кукольвана — ползучего растения Anamirta cocculus (синоним: «рыбья ягода»). Данное растение распространено в Восточной Индии и на Филиппинах. Механизм действия: неконкурентный антагонист неспецифических барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА за счет блокады хлорных каналов. Основная область применения — исследования в экспериментальной медицине и частично — в гомеопатической медицине. Ранее, в 1988 г. в СССР была разрешена аналептическая смесь для инъекций, имеющая в своем составе пикротоксин, кофеин, стрихнин. Эффекты пикротоксина аналогичны бикукулину [5, 15].

Возбуждающее влияние на неспецифические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.

Агонисты бензодиазепиновых сайтов рецепторов ГАМКА. Транквилизаторы группы бензодиазепинов (диазепам, феназепам, мидазолам, лоразепам и др.) — это психоактивные вещества, которые созданы путем соединения бензольного и диазепинового кольца. Механизм действия: при воздействии на бензодиазепиновые сайты рецепторов ГАМКА происходит увеличение проводимости для ионных каналов, что усиливает влияние нейромедиатора ГАМК на данные рецепторы. В результате происходит потенцирование действия бензодиазепинов при одновременном применении с аналогами или производными ГАМК. Эффекты бензодиазепинов: седативный, анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий. Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии как препараты первого выбора для премедикации и в интенсивной терапии для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 28].

Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА. Анестетики группы барбитуратов (тиопентал натрия, фенобарбитал, гексобарбитал и др.) — это группа психоактивных веществ, производных барбитуровой кислоты. Механизм действия: воздействуя на барбитуровые сайты рецепторов ГАМКА, эти вещества приводят к быстрому открытию ионных каналов, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, аспарагината, блокируют рецепторы АМРА глутаминовой кислоты; предполагается также, что барбитураты увеличивают проницаемость мембран нейронов для ионов натрия, калия, кальция. Эффекты барбитуратов — седативный, противосудорожный, противоэпилептический, нейропротективный, антигипертензивный. Применяются в анестезиологии как анестетики-гипнотики для общей анестезии и в интенсивной терапии при лечении состояний с повышенным внутричерепным давлением, например на фоне черепно-мозговой травмы, кроме этого могут использоваться для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 29].

Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА. Карбамазепин (финлепсин) и фенитоин (дифенин) — это противоэпилептические препараты, сходные по химической структуре с производными барбитуровой кислоты. Механизм действия полностью не определен. Известно, что эти препараты уменьшают уровень глутаминовой кислоты (возбуждающего нейромедиатора) и повышают активность ГАМК-ергической системы в ЦНС (за счет опосредованного влияния на рецепторы ГАМКА); предполагается, что активация происходит на уровне барбитуровых сайтов. За счет общности химической структуры и механизма модуляторного влияния на ГАМК-ергический процесс часть авторов относят эти препараты к группе барбитуратов, что не имеет достаточного обоснования. Эффекты препаратов: тонизирующий, противосудорожный, седативный, противоэпилептический, гепатотоксический и гематотоксический. Применяются препараты чаще в комбинированной терапии эпилепсии, как взаимозаменяющиеся в неврологии, и психиатрии, так как по результатам Кокрановского обзора не обнаружено разницы в использовании карбамазепина или фенитоина, как по основным, так и по побочным эффектам [29—32]. Следует отметить, что оба препарата занесены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный Распоряжением Правительства Р.Ф. от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [30].

Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Ганалоксон — нейростероидный препарат, аналог метаболита прогестерона аллопрегнанолона, широко исследован в моделях на животных. Нейростероиды, в том числе ганалоксон, могут иметь преимущества по сравнению с другими модуляторами рецептора ГАМК, в частности бензодиазепинами, поскольку к ним, по всей видимости, не развивается толерантность при длительном использовании. Проведены исследования с целью подтверждения концепции эффективности препарата при эпилепсии, посттравматическом стрессовом расстройстве и синдроме Мартина—Белла. В ряде пилотных исследований на стадии апробации ганалоксона определены следующие эффекты: противоэпилептический, цитопротективный, антиоксидантный [33].

Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Пропофол (распространенные официнальные препараты: диприван, дипрофол) — это анестетик-гипнотик, производный фенола. Механизм действия полностью не определен, известно, что пропофол улучшает ГАМК-ергическую передачу посредством влияния на модуляторные сайты рецепторов ГАМКА (предположительно, на стероидные сайты). По результатам пилотных исследований высказано предположение, что он влияет и на рецепторы ГАМКВ, кроме этого усиливает тормозное воздействие на ЦНС через рецепторы глицина. Эффекты пропофола: гипнотический, седативный, амнестический, миорелаксирующий, апнейстический, отрицательный хроно- и батмотропный. Используется в анестезиологии и интенсивной терапии [29, 34, 35].

Вещества, влияющие на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА. Спиртные напитки, содержащие этил, — одна из форм этилового спирта, предназначенная для перорального употребления. Врачи анестезиологи-реаниматологи часто оказывают помощь пациентам с острым отравлением напитками, содержащими этиловый спирт, например при хроническом алкоголизме. Механизм действия реализуется путем воздействия данных веществ на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА, в результате усиливается сродство и повышается уровень нейромедиатора ГАМК. Эффекты этанола: седативный, мембраностабилизирующий (пример: этиловый спирт 15% и 30% используется в комплексной терапии отека легких как противоотечное средство) [36, 37].

Влияние на рецепторы ГАМК В

Агонисты рецепторов ГАМКВ. Баклофен (распространенное официнальное название баклосан) — лекарственное средство, по химической структуре — фенильный производный ГАМК, отличается от фенибута наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра. Согласно официальной инструкции, миорелаксант центрального действия. Механизм действия состоит в стимуляции пресинаптических рецепторов ГАМКВ и угнетении высвобождения возбуждающих аминокислот: глутамата, аспартата. В дальнейшем, спустя несколько часов после приема препарата, наблюдается угнетение моно- и полисинаптических спинальных рефлексов, что связано с высвобождением аккумулированного чрезмерного потенциала ГАМК-ергической тормозной системы. Эффекты баклофена: антиспастический, анальгетический, седативный. Широко применяется в неврологии, травматологии, онкологии при лечении болевого синдрома как часть комплексной терапии [5, 11, 36].

Агонисты рецепторов ГАМКВ. Фенибут (фенигама, буфенил) (официнальные названия ноофен, бифрен) — бета-фенильный производный ГАМК. Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: прямое воздействие на специфические сайты рецепторов ГАМКА. Эффекты фенибута: транквилизирующий, антиагрегантный и антиоксидантный. Широко применяется в неврологии для лечения когнитивных нарушений, при поражениях сердца, желудка неврогенного характера, а также в психиатрии для лечения абстинентного синдрома у алкоголиков [20, 23, 38, 39]. К агонистам рецепторов ГАМКВ относится также цитрокард — лекарственное средство, по химической структуре являющееся солью лимонной кислоты, фенильное производное ГАМК. По механизму действия аналогичен фенибуту. Официально заявлено, что препарат относится к классу ноотропов и по оказываемым эффектам должен быть схож с фенибутом, за исключением психостимулирующего действия [20, 38, 39].

Антагонисты рецепторов ГАМКВ. CGP36742 — лабораторное название экспериментального препарата, по химической структуре являющегося производным фосфорной кислоты. Механизм действия: антагонист рецепторов ГАМКB и ГАМКС. Используется в экспериментальной медицине. Эффект при изучении на крысах и обезьянах — по типу ноотропного, проявляющийся улучшением памяти и ускорением способностей к обучению. CGP 51176 —экспериментальный препарат, аналогичный CGP 36742, единственное отличие — это неизвестное воздействие данного средства на рецепторы ГАМКС [40].

Вещества с прямым действием на рецепторы ГАМК С

Агонист (частичный) рецепторов ГАМКС. — мусцимол (описание в разделе Влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА).

Антагонист рецепторов ГАМКС — габоксадол (описание в разделе Агонисты рецепторов ГАМКА).

Антагонист рецепторов ГАМКС — 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-метилфосфиновая кислота (TPMPA) (синоним: α-гидразинофосфоновая кислота) — это вещество, аналогичное ГАМК по химической структуре. Механизм действия: селективный антагонист рецепторов ГАМКС. В экспериментах на крысах и курицах данный препарат улучшал память, обучаемость и приводил к более быстрому запоминанию. Кроме того, TPMPA ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, индуцированный аммиаком, и регулирует выброс гормонов в толстом кишечнике [7, 41].

Антагонист рецепторов ГАМКС — CGP36742 (описание в разделе Антагонисты рецепторов ГАМКВ).

3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действием на ГАМК-ергический процесс торможения в ЦНС

Тетанотоксин (синонимы: тетаноспазмин, TeTx, TeNT) — нейротоксин, который вырабатывается анаэробным возбудителем столбняка Clostridium tetani. Смертельная для человека доза тетанотоксина равна 0,2—0,3 мг. Механизм действия: на уровне ЦНС приводит к необратимой блокаде высвобождения тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина путем расщепления белка-синаптобревина, который отвечает за высвобождение нейромедиаторов из везикул в синаптическую щель. Эффекты: судорожный, кардиолитический, апнейстический вплоть до остановки сердечной деятельности и дыхания. Применяется тетанотоксин только в ветеринарной практике как анестезирующее средство [3, 42].

Глицин (распространенное официнальное название препарата глицисед) — препарат, являющийся аналогом второго по значимости тормозного нейромедиатора ЦНС. Механизм действия связан с общностью локализации и транспорта двух тормозных нейромедиаторов ЦНС: глицина и ГАМК. Глицин и ГАМК имеют общий транспортер VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter), доставляющий эти вещества в везикулы синаптической терминали, что делает возможным образование везикулы, содержащей оба эти нейромедиатора. Накопление и высвобождение данных нейромедиаторов происходит одновременно посредством везикулярного транспорта, и в результате могут возникнуть 3 варианта механизма торможения в ЦНС: 1) происходит активация глициновых и рецепторов ГАМКА; 2) происходит активация только глициновых рецепторов; 3) происходит активация только рецепторов ГАМК. Эффекты глицина: седативный, снотворный, противоэпилептический, адаптогенный. Применяется препарат глицин в неврологии, психиатрии и терапии [43, 44].

Вальпроаты — это группа препаратов, включающая в свой состав вальпроевую кислоту, в частности натриевую соль вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота — лекарственное средство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат. Вальпроевую кислоту используют также для лечения биполярных расстройств и предотвращения мигрени. Наиболее распространенные официнальные названия препаратов данной группы: натрия вальпроат, депакин, конвулекс. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен. По основной гипотезе, вальпроевая кислота увеличивает содержание ГАМК в ЦНС за счет ингибирования фермента ГАМК-трансферазы. Дополнительным механизмом повышения ГАМК-ергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы, прежде всего на рецепторы ГАМКА, которые имитируют либо усиливают воздействие ГАМК. Кроме того, вальпроевая кислота оказывает непосредственное воздействие на потенциалзависимые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия. Оказывает противосудорожный, центральный миорелаксирующий, седативный и антиаритмический эффекты. Применяются вальпроаты в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии [45].

4. Лекарственные препараты комбинированного действия на ГАМК-ергические связи

Пикамилон (натриевая соль никотиноил ГАМК) — это препарат является сочетанием молекулы ГАМК и никотиновой кислоты; согласно официальной инструкции, относится к ноотропным препаратам. Препарат сочетает основные фармакологические свойства своих компонентов и отражает их эффекты. Включение в структуру препарата никотиновой кислоты определяет его эндотелиопротективный эффект и улучшает фармакокинетику ГАМК. Применяется в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии. Этот препарат синтезирован в 1970 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте витаминов (Москва) и является первым оригинальным отечественным ноотропом [45].

Гопантеновая кислота (кальциевая соль D-a, g-диокси-b-димелбутирил-аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты). Распространенный официнальный препарат — пантогам. По химической структуре кальция гопантенат можно рассматривать как видоизмененную молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент аланина. Гопантеновая кислота — ноотропное средство, оказывает нейрометаболическое, нейропротективное и нейротрофическое действие. Основные эффекты препарата: антигипоксический, токсикоустойчивый, противосудорожный, седативный, адаптогенный, аналгезирующий. Применяется в неврологии и интенсивной терапии (в комплексной терапии нейролептического экстрапирамидного синдрома) [46].

Габапентин (синоним: нейронтин) — лекарственное средство, являющееся антиконвульсантом на центральном и периферическом уровне (противоэпилептическим препаратом). По строению сходен с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на рецепторы ГАМК и выяснен не полностью. В терапевтических концентрациях габапентин усиливает образование ГАМК, но не связывается с ГАМК-рецепторами бензодиазепиновыми, NMDA и глициновыми. При повышении синтеза ГАМК в ЦНС и увеличении ее концентрации в цитоплазме нейронов происходит повышение количества плазменного серотонина, при этом одновременно препарат подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, взаимодействуя с высокоспецифичными белковыми мишенями в неокортексе. Противосудорожное и анальгетическое действие препарата основано на устранении глутаматзависимой гибели нейрональных клеток путем ингибирования синтеза глутамата. В ходе метаболизма габапентин не связывается с плазменными протеинами, непосредственно проникает через ГЭБ. В неизмененном виде выводится почками. Препарат широко применяется в неврологии для лечения эпилепсии и нейропатической боли [47, 48].

Гамалате В6 — это комбинированный препарат, содержащий ГАМК, амино-β-оксимасляную кислоту, витамин В6, которые являются естественными компонентами тканей головного мозга. Препарат оказывает нейрорегулирующее действие на процессы в головном мозге, вызывает легкий седативный и церебротонический эффекты. Механизм действия препарата достаточно сложный и определяется механизмами действия всех его составляющих. Применяется широко в психиатрии и неврологии [49].

5. Естественный прямой антагонист нейромедиатора ГАМК

Глутаминовая кислота (синоним: 2-аминопентандиовая кислота) — органическое соединение, алифатическая дикарбоновая аминокислота, являющаяся одной из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Механизм действия глутаминовой кислоты связан с механизмом действия ГАМК — основной тормозной аминокислоты ЦНС, за счет взаимодействия по следующему принципу: если уменьшается уровень глутаминовой кислоты, то происходит относительное или абсолютное увеличение уровня ГАМК. По своей природе ГАМК и глутаминовая кислота являются антагонистами аналогично глицину и аспарагиновой кислоте. Основные эффекты: нейротрофический, дезинтоксикационный, антигипоксический, гепато- и гастропротективный. Применяется широко в педиатрии, неврологии и в комплексной интенсивной терапии различного вида интоксикаций, в том числе и нейроинтоксикаций [44].

Выводы

В обзоре объединены и систематизированы общедоступные данные литературы ряда исследований о токсических веществах и лекарственных препаратах, влияющих на ГАМК-ергические связи. Предложенная классификация дополнена кратким описанием химической структуры, механизмов действия, оказываемых эффектов, сферы применения. Надеемся, что использование данной классификации в практике даст возможность врачу анестезиологу-реаниматологу в полном объеме представить картину действия и взаимодействия веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс ЦНС и определить наиболее правильную тактику в индивидуальном подходе к лечению пациентов.

Многообразие существующих и разрабатываемых препаратов, влияющих на ГАМК-ергические связи ЦНС, говорит о том, что эра ГАМК не завершилась, и в дальнейшем мы можем увидеть новые препараты — производные ГАМК.

Благодарность. Авторы выражают благодарность Л.К. Касимовой и Ю.И. Налапко, которые помогли определить направление поиска темы обзора.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Митрохин Кирилл Владиславович — клинический ординатор кафедры анестезиологии, интенсивной терапии и экстренной медицинской помощи ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина. E-mail:
mitrthebest@mail.ru

Список литературы:

  1. Шилов Г.Н., Бубель О.Н., Шабанов П.Д. Новый подход к пониманию структуры, функции и классификации ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, молекулярной мишени для разработки новых антиконвульсантов на базе тормозных аминокислот. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016;14(3):34-45.
  2. Шурыгин И.А. Оксибутират натрия: недокументированные свойства препарата (о чем молчит Машковский). Медицина неотложных состояний. 2008;2:15.
  3. Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G. Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons. Journal of Cell Science. 2003;116(22):4639-4350.
  4. Haller C, Thai D, Jacob P, Dyer JE. GHB Urine Concentrations after Single-Dose Administration in Humans. Journal of Analytical Toxicology. 2006;30(6):360-364.
  5. Woodward RM, Polenzani L, Miledi R. Characterization of bicuculline/baclofen-insensitive (rho-like) gamma-aminobutyric acid receptors expressed in Xenopus oocytes. II. Pharmacology of gamma-aminobutyric ACIDA and gamma-aminobutyric ACIDB receptor agonists and antagonists. Molecular Pharmacology. 1993;43(4):609-625.
  6. Zvosec DL, Smith SW. Response to Editorial: «Xyrem safety: The debate continues». Sleep Meditsine. 2009;11(1):108-109.
  7. Matveeva ED, Podrugina TA,Tishkovskaya EV, Tomilova LG, Zefirov NS. Novel Catalytic Three Component Synthesis (Kabachnick-Fields Reaction) of α-Aminophosphonates from Ketones. Synlett. 2003;15:2321-2324.
  8. Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, Swick TJ, Alessi C, Aurora RN, Boehlecke B, Chesson ALJr, Friedman L, Maganti R, Owens J, Pancer J, Zak R; Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice Parameters for the Treatment of Narcolepsy and other Hypersomnias of Central Origin. Sleep. 2007;30(12):1705-1711.
  9. Frucht SJ, Houghton WC, Bordelon Y, Greene PE, Louis ED. A single-blind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor. Neurology. 2012;65(12):1967-1969.
  10. Karila L, Reynaud M. GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences. Drug testing and analysis. 2011;3(9):552-559.
  11. Silberstein SD, Robbins MS. Targeting sleep disruption using sodium oxybate in chronic cluster headache prophylaxis. Neurology. 2011;77(1):16-17.
  12. Wang YG, Swick TJ, Carter LP, Thorpy M., Benowitz NL. Safety Overview of Postmarketing and Clinical Experience of Sodium Oxybate (Xyrem): Abuse, Misuse, Dependence, and Diversion. Journal of Clinical Sleep Meditsine. 2009;5(4):365-371.
  13. Саульская Н.Б., Виноградова Е.В. Влияние активации и блокады ГАМКА-рецепторов на активность нитрергической системы прилежащего ядра (n. accumbens). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2014;100(7):791-801.
  14. Шабанов П.Д., Вислобоков П.Д., Шилов Г.Н., Булай П.М., Луговский А.П. Изменение внутриклеточных потенциалов и ионных токов нейронов моллюсков и активности Cl-каналов под влиянием некоторых тормозных аминокислот и новых литийсодержащих соединений на их основе. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015;3(3):39-47.
  15. Korpi E.R., Grunder G., Luddens H. Drug interactions at GABAA receptors. Progress in Neurobiology. 2002;67:113-159.
  16. Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brunig I. Benzodiazepine actions mediated by specific γ-aminobutyric acid (A) receptor subtypes. Nature. 1999;401:796-800.
  17. Klein M, Kramer F. Rave drugs: Pharmacological considerations. AANA Journal. 2004;72(1):61-67.
  18. Gaboxadol. Food and Drug Administration Substance Registration System — Unique Ingredient Identifier. 16.10.2009. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022006s000_pharmr.pdf
  19. McElroy SL, Guerdjikova AI, Winstanley EL, O’Melia AM, Mori N, Keck PE Jr, Hudson JI. Sodium oxybate in the treatment of binge eating disorder: An open-label, prospective study. The International Journal of Eating Disorders. 2011;44(3):262-268.
  20. Щербакова Т.Н., Озерова П.А. Изучение противоотечного действия действия фенибута и новых производных ГАМК. Фармация и фармакология. 2015;3(10):72-74.
  21. Lammers GJ, Bassetti C, Billiard M, Black J, Broughton R, Dauvilliers Y, Ferini Strambi L, Garcia-Borreguero D, Goswami M, Högl B, Iranzo A, Jennum P, Khatami R, Lecendreux M, Mayer G, Mignot E, Montplaisir J, Nevsimalova S, Peraita-Adrados R, Plazzi G, Scammell T, Silber M, Sonka K, Tafti M, Thorpy M. Sodium oxybate is an effective and safe treatment for narcolepsy. Sleep Meditsine. 2009;11(1):105-106.
  22. Schep LJ, Knudsen K, Slaughter RJ, Vale JA, Mégarbane B. The clinical toxicology of gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone and 1,4-butanediol. Clinical Toxicology. 2012;50(6):458-470.
  23. Прозорский В.Б. Тормозные аминокислоты (лекции). Химия и жизнь. 2006;7:46-49.
  24. Flicker L, Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001;Issue 2:CD001011.
  25. Ксянки Конг, Атфани Мохамед, Бачанд Бенуа, Боузиде Абдеррахим, и др. Способы, соединения, композиции и носители для доставки 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты. Патент СН B1 016568; 2012.
  26. Луннбек Х. Габаксадол для лечения депрессии. Патент UA, C2 90656; 2010.
  27. Wafford KA, Ebert B. Gaboxadol — a new awakening in sleep. Current Opinion in Pharmacology. 2006;6(1):30-36.
  28. Белышев С.Ю., Левит А.Л. Седация в интенсивной терапии. Обзор современного состояния проблемы. Общая реаниматология. 2012;8(3):56-62.
  29. Maldifassi MC, Baur R, Sigel E. Functional sites involved in modulation of the GABA receptor channel by the intravenous anesthetics propofol, etomidate and pentobarbital. Neuropharmacology. 2016;105:207-214.
  30. Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 N 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 г., а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Ссылка активна на 25.11.2018. Доступно по: http://sudact.ru/law/rasporiazhenie-pravitelstva-rf-ot-23102017-n-2323-r/
  31. Nevitt SJ, Marson AG, Weston J, Tudur SC. Carbamazepine versus phenytoinmonotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;Issue 2:CD001911.
  32. Трембач Н.В. Анестезия у пациентов с сопутствующими заболеваниями центральной нервной системы: обзор литературы. Вестник интенсивной терапии. 2017;3:19-34.
  33. Белоусов Д.Ю. Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения. Качественная клиническая практика. 2008;2:79-81.
  34. Баландин В.В., Горобец Е.С. Безопиоидная анестезия, аналгезия и седация в хирургии опухолей головы и шеи. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(6):39-42.
  35. Конопля А.И., Сумин С.А., Гаврилюк В.П., Авдеева Н.Н., Комиссинская Л.С. Взаимосвязь иммунных и метаболических нарушений при использовании различных методов многокомпонентной общей анестезии при лапароскопической холецистэктомии. Анестезиология и реаниматология. 2016;61(6):417-422.
  36. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcoholism Clinical and Experimental Research. 2010;34:1-9.
  37. Roehrs T, Roth T. Sleep, sleepiness and alcohol use. Alcohol Research & Health. 2001;25(2):101-109.
  38. Багметова В.В., Кривицкая А.Н., Тюренков И.Н. Влияние фенибута и цитрокарда на неконкурентное и конкурентное поведение в условиях спровоцированной агрессии у животных. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: Международный научно-практический журнал. 2015;1:56-61.
  39. Lapin I. Phenibut (beta-phenyl-GABA): A tranquilizer and nootropic drug. CNS Drug Reviews. 2001;7(4):471-481.
  40. Nowak G, Partyka A, Pałucha A, Szewczyk B, Wierońska JM, Dybała M, Metz M, Librowski T, Froestl W, Papp M, Pilc A. Antidepressant-like activity of CGP 36742 and CGP 51176, selective GABAB receptor antagonists, in rodents. Brirish Journal of Pharmacology. 2006;149(5):581-590.
  41. Matveeva ED, Podrugina TA, Taranova MA, Borisenko AA, Mironov AV, Rolf Gleiter, Zefirov NS. Photochemical Synthesis of Phosphinolines from Phosphonium-Iodonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry. 2011;76(2):566-572.
  42. Farrar JJ, Yen LM, Cook T, Fairweather N, Binh N, Parry J, Parry CM. Tetanus. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2000;69(3):292-301.
  43. Амахин Д.В., Веселкин Н.П. Взаимодействие эффектов нейромедиаторов Глицина и ГАМК в центральной нервной системе. Цитология. 2012;54(6):469-477.
  44. Ковальзон В.М. Центральные механизмы регуляции цикла бодрствование—сон. Физиология человека. 2011;37(4):124-134.
  45. Ершов И.Н., Лучкина Е.В., Покровский М.В., Покровская Т.Г. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотриджина, пикамилона и вальпроатов при экспериментальной эндотелиальной дисфункции. Кубанский научный медицинский вестник. 2009;3(108):50-53.
  46. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. British Journal of Anesthesiology. 2002;88:563-576.
  47. Баялиева А.Ж., Хусаинова И.И., Габитов Н.А., Филиппова Н.Е. Возможность упреждающей аналгезии габапентином при лапароскопических операциях в онкогинекологии. Казанский медицинский журнал. 2016;97(6):909-912.
  48. Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;Issue 1: CD012188.
  49. Евтушенко С.К., Филимонов Д.А., Евтушенко О.С., Евтушенко И.С., Савченко Е.А., Морозова А.В. Применение комбинированного препарата Гамалате-В6 при функционально-органических заболеваниях нервной системы у детей и взрослых (Обзор литературы и личные наблюдения). Международный неврологический журнал. 2015;75:23-30.