Синдром Миллера-Фишера (СМФ) — редкий вариант острой воспалительной (аутоиммунной) демиелинизирующей полирадикулопатии, описанный в 1956 г. канадским неврологом M. Fisher [1]. Для данного синдрома характерно быстрое (в течение нескольких дней) развитие офтальмоплегии, атаксии и арефлексии. Согласно классификации, предложенной R. Hughes, СМФ является одной из форм синдрома Гийена—Барре (СГБ) и, по данным разных авторов, встречается в 1—5% всех случаев СГБ [2—8]. Этиопатогенез СМФ окончательно не изучен. Известно, что провоцирующими агентами его развития являются цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, вирусы простого герпеса (1-го и 2-го типов) и опоясывающего герпеса, вирусы гепатита, А и В, вирус иммунодефицита человека, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae [9—11]. В последние годы выявлена патогенетическая связь СМФ с бактериальной инфекцией (Campylobacter jejuni), вызывающей гастроэнтерит [9, 12—14]. Для СМФ характерна триада клинических проявлений: 1) острое развитие заболевания (чаще после перенесенной респираторной инфекции); 2) билатеральная офтальмоплегия, атаксия, гипорефлексия без чувствительного дефицита; 3) прогрессирование заболевания от нескольких дней до нескольких недель с полным выздоровлением в течение нескольких месяцев. По данным разных авторов, атаксия при СМФ может иметь различную природу. В частности, M. Fisher объяснял нарушение равновесия «необычным состоянием периферического неврона», однако сенситивная атаксия у больных с СМФ встречается не всегда [3, 8, 12, 14]. Развитие методов нейровизуализации позволило обнаружить изменения сигнала от структур мозжечка [15] и предположить сочетание сенситивной и мозжечковой атаксии вследствие как центральной, так и периферической демиелинизации [10—12, 14]. Арефлексию при СМФ связывают со снижением содержания ацетилхолина в терминалях и периферических нервах, что клинически проявляется полиневропатией [7, 10, 14].

Поражение глазодвигательных нервов объясняется образованием анти-GQ1b-антител [2, 9, 10]. Ганглиозид GQ1b представляет собой компонент клеточной мембраны, сконцентрированный преимущественно в миелиновых оболочках III, IV, VI черепных нервов, а также в пресинаптических окончаниях нервно-мышечных соединений [2, 8, 10, 15]. У 90% пациентов с СМФ обнаруживается высокий титр анти-GQ1b-антител, что позволяет дифференцировать данный синдром с другими формами СГБ [2—4, 10, 12]. Нейрофизиологическими критериями СМФ являются снижение скорости проведения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов (на руках менее 50 м/с, на ногах менее 40 м/с), увеличение длительности М-ответа и резидуальной латентности более 3 м/с, наличие блоков проведения возбуждения, а также расширение диапазона латентности F-волн [16, 17].

К патогенетическим методам лечения СМФ относятся программный плазмаферез и внутривенная иммунотерапия препаратами иммуноглобулинов класса G [18—20]. Как указано в клинических рекомендациях Российского общества неврологов по лечению СГБ [21], эффективность обоих методов равноценна, и выбор того или иного вида терапии зависит от его доступности, а также определяется наличием показаний и противопоказаний.

Для пациентов с тяжелой формой заболевания решающее значение имеет своевременная интенсивная терапия, включающая поддержание нормальных возрастных параметров системной гемодинамики, профилактику или лечение застойных и воспалительных явлений в легких, а также раннее при необходимости проведение трахеостомии, энтеральное и парентеральное питание [22]. Следует помнить, что при СМФ, как и при СГБ, высок риск развития острой сосудистой недостаточности, которая может быть проявлением как вегетативной дисфункции, так и инфекционно-токсических осложнений. В связи с редкостью данной патологии приводим описание двух клинических примеров, иллюстрирующих важность ранней диагностики синдрома и обоснованность выбранной тактики интенсивной терапии и реабилитации в отделении анестезиологии и реанимации.

У пациентки Л., 51 года, в течение суток появились жалобы на умеренную головную боль преимущественно в затылочной области, двоение при взгляде в стороны, головокружение и нечеткость речи. Госпитализирована в отделение анестезиологии и реанимации Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России в 1-е сутки от момента появления вышеописанной симптоматики. При поступлении установлен предположительный диагноз «нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в вертебробазилярном бассейне». Из анамнеза известно, что пациентка несколько лет наблюдалась психотерапевтом в связи с часто возникающими паническими атаками, получала медикаментозное лечение (анксиолитики).

На момент поступления в стационар соматической патологии не выявлено. Больная находилась в ясном сознании, в течение 1-х суток после госпитализации отмечена отрицательная динамика в виде нарастания мышечной слабости (в проксимальных отделах рук до 2 баллов, в проксимальных отделах ног до 4 баллов), снижения глубоких рефлексов с рук, развития бульбарной симптоматики и дыхательной недостаточности, появления динамической мозжечковой атаксии. На фоне инсуффляции О₂ через носовые канюли и лицевую маску у больной появились клинические и лабораторные признаки дыхательной недостаточности (частота дыхания 35 в минуту, снижение сатурации до 80%, парциальное давление кислорода артериальной крови — до 60 мм рт.ст.), в связи с чем к концу 1-х суток от момента поступления произведена интубация трахеи и начата респираторная терапия. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) проводилась в режиме SIMV с параметрами нормовентиляции. Нарастание дыхательной недостаточности происходило на фоне ясного сознания пациентки. Интубация трахеи выполнена после введения пропофола (болюсное введение 4 мг на 1 кг массы тела), без использования миорелаксантов. После окончания действия введенной дозы пропофола ИВЛ проводили без дополнительной седации, больная хорошо синхронизировалась при сохранном сознании; беседы о сути происходящего оказалось достаточно. На 3-и сутки от момента поступления пациентке выполнена трахеостомия. Глазодвигательные нарушения, выявленные также при поступлении, представлены двусторонним птозом (закрытие глазной щели на 1/3) и диплопией при взгляде по горизонтали (недостаточность глазодвигательных нервов с двух сторон и отводящего нерва справа), бульбарные нарушения носили умеренный характер и проявлялись снижением глоточного и кашлевого рефлексов, дисфагией легкой степени. Оценка по шкале комы Four: E-4 — переводит взор по просьбе, M-4 — выполняет задания, B-4 — сохранность корнеальных и зрачковых рефлексов, R-1 — вспомогательный режим ИВЛ. Общий анализ крови на 2-е сутки заболевания: концентрация гемоглобина 129 г/л, содержание эритроцитов 4,03·10¹²/л, содержание лейкоцитов 12,7·10⁹/л (лейкоцитоз обусловлен трахеобронхитом), содержание тромбоцитов 257·10⁹/л, скорость оседания эритроцитов 32 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок 64,1 г/л, альбумин 35,19 г/л, мочевина 3,72 ммоль/л, креатинин 39 мкмоль/л, общий билирубин 7,3 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АлАТ) 30,9 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 23,8 Ед/л, глюкоза 7,49 ммоль/л, калий 3,3 ммоль/л, натрий 137 ммоль/л.

Учитывая то, что глазодвигательные и бульбарные нарушения могут являться дебютом многих нейромышечных заболеваний, в том числе миастении, выполнены нагрузочные тесты на истощаемость нервно-мышечного синапса: окулопальпебральный феномен +/–, генерализация мышечной слабости отсутствует, толерантность резко снижена. Выполнена проба с внутримышечным введением 2 мл прозерина при оценке мышечной силы, через 30 и 60 мин реакция нарастания мышечной силы и повышения толерантности к нагрузке была слабоположительной. Оценка по Северо-Американской шкале двигательного дефицита (САШ) — 2 балла; по Федеральной эндоскопической шкале оценки тяжести дисфагии (FEDSS) — 2 балла. По данным электронейромиографии (ЭНМГ), в краниальных и длинных нервах конечностей выявлены признаки аксонально-моторной полиневропатии с преобладанием поражения черепных нервов. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и магнитно-резонансной ангиографии определялись признаки умеренновыраженной энцефалопатии сосудистого генеза и гипоплазии обеих позвоночных артерий. Таким образом, у пациентки остро развилась симптоматика поражения глазодвигательных нервов, а также бульбарной группы нервов в сочетании с атаксией, полиневропатией и угнетением глубоких рефлексов, что позволило предположить наличие СМФ. При этом на всех этапах лечения сознание пациентки было на уровне ясного. Дифференциальный диагноз проводили с энцефалитом Бикерстаффа и дебютом миастении. Диагноз СМФ установлен на 2-е сутки от момента поступления больной, и сразу начата терапия с внутривенным введением иммуноглобулина (имбиоглобулин) в дозе 4 мл на 1 кг массы тела в течение 5 дней (суммарная доза составила 1100 мл иммуноглобулина). Все время пребывания в ОРИТ проводилась стандартная интенсивная терапия: поддержание гемодинамики исходя из данных мониторинга артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений, пульса; антибактериальная терапия с учетом данных бактериологического исследования биологических сред (кровь, моча, содержимое трахеобронхиального дерева, ликвор); коррекция водно-электролитных нарушений; профилактика венозных тромбоэмболических осложнений. Проводилось энтеральное питание через назогастральный зонд, поддержание адекватного уровня общего белка, в том числе переливание альбумина человеческого.

С 3-х суток от момента поступления проводилась программа реабилитации по протоколу реабилитации в интенсивной терапии РеабИТ [3]. К концу 1-й недели от начала заболевания отмечались умеренная психоэмоциональная лабильность, очаговая неврологическая симптоматика в виде глазодвигательных расстройств, бульбарных нарушений, орофарингеальной дисфагии средней степени тяжести, тетрапареза с преимущественной слабостью в проксимальных отделах рук (до 2 баллов) и ног (до 4 баллов), гипорефлексии и гипотонии. Динамика изменения мышечной силы и акта глотания по шкалам САШ и FEDSS представлена на рис. 1.

Результаты серологических исследований на сифилис, вирус иммунодефицита человека, гепатиты B и C отрицательные. Результаты молекулярно-биологических исследований (полимеразная цепная реакция, ПЦР) на вирус простого герпеса, цитомегаловирус также отрицательны. Исследование цереброспинальной жидкости выполнено на 6-е сутки заболевания. Результаты: бесцветная прозрачная жидкость, белок 0,29 г/л, цитоз 1·10⁶/л, глюкоза 5,9 ммоль/л. Иммунологические исследования иммуноглобулинов G и M IgG, IgM к ганглиозидам (GM1, GM2, GM3, GDa, GDb, GT1b, GQ1b) — результаты отрицательные. При рентгенографии органов переднего средостения дополнительных тканей не выявлено. В течение 2 нед с момента дебюта заболевания достигнуты стабилизация состояния с регрессом глазодвигательных расстройств, восстановлением функции нервов, иннервирующих ротоглотку и гортань (1 балл по шкале FEDSS), нарастание силы в проксимальных отделах рук до 4 баллов. При появлении адекватного мышечного тонуса пациентка переведена на режим CPAP и затем отлучена от аппарата ИВЛ. Через 2 нед после восстановления адекватного самостоятельного дыхания, проведения эндоскопических проб с глотанием пациентке выполнена деканюляция трахеи. Дальнейшее лечение продолжено в реабилитационном стационаре.

Пациентка Л., 66 лет, жалобы на головокружение, шаткость походки, снижение остроты зрения левого глаза, изменения речи (появился «гнусавый» оттенок голоса), слабость в руках и ногах, повышение АД до 170/90 мм рт.ст. Из анамнеза жизни: рецидивирующая герпетическая инфекция — вирус простого герпеса 1-го типа, herpes labialis, диффузно-узловой зоб, язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии. Из анамнеза болезни: начало заболевания острое с появления головокружения, гнусавости голоса и слабости в ногах, в связи с чем госпитализирована в городской многопрофильный стационар с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в вертебробазилярном бассейне. При проведении МРТ головного мозга на 2-е сутки от момента заболевания признаков острого нарушения мозгового кровообращения не выявлено. На 3-и сутки, в связи с усугублением дисфагии (до 4 баллов по шкале FEDSS) и нарастанием мышечной слабости до 2 баллов в дистальных и до 3 баллов в проксимальных отделах конечностей, пациентка переведена в Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России. При поступлении: пациентка в сознании, однако контакт затруднен ввиду комбинированных речевых расстройств (дисфония, дизартрия); имеются глазодвигательные расстройства (умеренный правосторонний птоз с элементами косоглазия, расходящегося по горизонтали), двусторонний парез мимической мускулатуры по периферическому типу; бульбарный синдром, представленный дизартрией, дисфонией, снижением глоточного рефлекса, орофарингеальной дисфагией тяжелой степени; угнетение глубоких рефлексов с диффузной гипотонией и снижением мышечной силы в проксимальных отделах конечностей до 3 баллов, в дистальных отделах до 2 баллов. Оценка атаксии не проводилась ввиду выраженности парезов, плохой переносимостью нагрузок. Мониторинг показателей кровообращения и дыхания не выявил показаний к переводу больной на ИВЛ. Чувствительных нарушений, менингеальной симптоматики не выявлено. Оценка по шкале Four при поступлении: Е-4 — следит глазами за предметами, М-4 — выполняет задания, В-4 — сохранность корнеальных и зрачковых рефлексов, R-4 — спонтанное дыхание. Оценка по САШ — 4 балла, по FEDSS — 4 балла. Общий анализ крови на момент поступления: концентрация гемоглобина 107 г/л, содержание эритроцитов 3,60·10¹²/л, содержание лейкоцитов 5,3·10⁹/л, содержание тромбоцитов 208·10⁹/л, скорость оседания эритроцитов 50 мм/ч. Результаты биохимического анализа крови: общий белок 57 г/л, альбумин 26,3 г/л, мочевина 1,9 ммоль/л, креатинин 25 мкмоль/л, общий билирубин 11,6 мкмоль/л, АлАТ 80,4 Ед/л, АсАТ 93 Ед/л, глюкоза 4,59 ммоль/л, калий 2,8 ммоль/л, натрий 135 ммоль/л. Исследование цереброспинальной жидкости: бесцветная прозрачная жидкость, белок 0,33 г/л, цитоз 1·10⁶/л, глюкоза 2,84 ммол/л. Серологические исследования (иммуноферментный анализ) на сифилис, вирус иммунодефицита человека, гепатит B и C отрицательные. Для исключения миастении выполнены нагрузочные тесты на истощаемость — окулопальпебральный феномен отрицательный, генерализации мышечной слабости не выявлено. При ЭНМГ в краниальных и длинных нервах конечностей выявлены признаки аксонально-моторной полиневропатии с преобладанием поражения черепных нервов, проксимальных отделов рук и ног. Иммунологические исследования иммуноглобулинов к ганглиозидам (GM1, GM2 GM3, GDa, GDb, GT1b, GQ1b) дали отрицательные результаты. При повторной МРТ головного мозга, выполненной через 10 сут от момента заболевания, патологии не выявлено.

Таким образом, указание на рецидивирующую герпетическую инфекцию в анамнезе, острое развитие очагового неврологического дефицита (наружная офтальмоплегия с косоглазием, расходящимся по горизонтали, правостороннего частичного птоза, бульбарного синдрома, арефлексия), а также данные ЭНМГ, подтверждающие наличие полиневропатии, позволили установить диагноз СМФ. Дифференциальный диагноз проводили с вторичной полинейромиопатией (на фоне патологии щитовидной железы), воспалительными миопатиями, поздним дебютом миастении. Курс лечения включал как применение внутривенно иммуноглобулинов в дозе 0,4 г на 1 кг массы тела 5 дней (суммарно введено 1100 мл иммуноглобулина), так и стандартной симптоматической интенсивной терапии, описанной в 1-м клиническом примере. Проведен также курс раннего реабилитационного лечения по протоколу РеабИТ. Через 3 нед после дебюта заболевания достигнута стабилизация процесса с полным регрессом неврологического дефицита в течение последующих 20 дней. Динамика оценки по САШ и по FEDSS представлена на рис 2.

Приведенные клинические наблюдения СМФ демонстрируют типичную для этого заболевания клиническую картину: острое начало с развитием двусторонней слабости глазодвигательных мышц и птоза, координаторной и статической атаксии, сухожильной арефлексии в отсутствие чувствительных нарушений. Особенностью данных клинических наблюдений является то, что в обоих случаях заболевание сопровождалось развитием глубокого периферического тетрапареза и дыхательными нарушениями. Отсутствовала белково-клеточная диссоциация в ликворе, часто наблюдаемая при этом заболевании, а также оказались отрицательными серологические тесты на специфические антитела к ганглиозидам (GM1, GM2, GM3, GDa, GDb, GT1b, GQ1b). Диагноз подтвержден данными ЭНМГ.

Врачу анестезиологу-реаниматологу следует помнить, что подобная симптоматика может наблюдаться и при дебюте миастении. Проведение дифференциального диагноза СМФ и миастении «у постели больного» может иметь ключевое значение для принятия решения о назначении начальной терапии с целью коррекции бульбарных и дыхательных нарушений. Представляется целесообразным применение тестов на мышечную утомляемость и использование прозериновой пробы у пациентов, которые поступают в ОРИТ с признаками дыхательной недостаточности неясного генеза. Для дальнейшей дифференциальной диагностики необходимо выполнение ЭНМГ. Оценку динамики двигательных и бульбарных нарушений рекомендуем проводить с использованием САШ и FEDSS.

У пациентки Л., 51 года (клинический пример 1), проводили дифференциальную диагностику со стволовым энцефалитом Бикерстаффа, для которого также характерно наличие офтальмоплегии и атаксии, но в сочетании с нарушением сознания и гиперрефлексией.

Для лечения, согласно рекомендациям Всероссийского общества неврологов, применяли исключительно препараты человеческого иммуноглобулина, содержащие не менее 95% иммуноглобулинов класса G. Плазмаферез не использовали ввиду отчетливой и быстрой положительной динамики после применения иммуноглобулинов у обеих пациенток. На наш взгляд, проводимая терапия позволила приостановить развитие полиневропатии и ускорить регресс симптомов.

Правильная диагностика и своевременно начатое лечение являются основой хорошего исхода синдрома Миллера-Фишера. Следует помнить, что у пациентов с данным заболеванием, несмотря на грубые неврологические нарушения, в том числе двусторонний полный птоз, сознание остается сохранным. Учитывая возможность развития психоэмоциональных расстройств, а также вовлечение в патологический процесс периферических нервов, необходимо как можно раньше начинать реабилитационное лечение, которое является чрезвычайно важным для данной категории больных. Протокол реабилитационного лечения РеабИТ был эффективным в представленных клинических наблюдениях и может быть рекомендован для ранней реабилитации пациентов с синдромом Миллера-Фишера в отделениях интенсивной терапии.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Funding. The study had no sponsorship.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.