Значение проблемы рака щитовидной железы (РЩЖ) не снижается на протяжении многих лет, и это связано не только с ежегодным увеличением числа заболевших [1], но и отсутствием надежных диагностических тестов (маркеров), позволяющих дифференцировать доброкачественные и злокачественные заболевания щитовидной железы. На развитие РЩЖ влияют многие факторы, среди которых основными являются узловые образования в щитовидной железе, ионизирующая радиация, генетические факторы, включая возраст. Малигнизацию тиреоидного эпителия связывают с йодной недостаточностью и повышенной концентрацией тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, поэтому риск возникновения рака наиболее высок у детей, проживающих в районах с недостаточным содержанием йода. Большинство опухолей, возникающих в щитовидной железе, имеет фолликулярно-клеточное происхождение, и только от 5 до 10% имеет парафолликулярное (С-клеточное) происхождение [2]. Фолликулярно-клеточный РЩЖ (ФКРЩЖ) в зависимости от патоморфогенеза опухоли подразделяют на четыре основные формы: дифференцированный фолликулярно-клеточный РЩЖ (ДФКРЩЖ) (папиллярный и фолликулярный рак), низкодифференцированный и недифференцированный (анапластический рак). Папиллярный РЩЖ (ПРЩЖ) встречается в 65-85% всех РЩЖ и в основном имеет благоприятный прогноз, однако в 15% случаев рано метастазирует и сопровождается высокой смертностью. Анапластический РЩЖ - наиболее агрессивная форма рака, представляет собой последнюю стадию опухолевой прогрессии.
Единственным методом дооперационной диагностики рака в узлах щитовидной железы является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ). Однако при цитологическом исследовании ТАБ у 5-25% больных РЩЖ обнаружить не удается, что приводит к ошибкам в выборе лечебной тактики. Клинически и морфологически ДФКРЩЖ наиболее трудно дифференцировать от других доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы, и примерно у 80% пациентов с узлами в щитовидной железе выполняется неадекватная тиреоидэктомия [3]. Это является причиной поиска новых подходов к диагностике изменений в узлах щитовидной железы с использованием молекулярно-генетических методов.
Большинство случаев РЩЖ являются спорадическими. При ДФКРЩЖ семейные формы выявляют у 5-7% пациентов [4]. Ген, ответственный за семейную предрасположенность к ДФКРЩЖ, пока не идентифицирован, но показано, что для родственников из семей с накоплениями ПРЩЖ риск развития аналогичной формы рака повышен почти в 10 раз [5]. Последние достижения в изучении молекулярных изменений при этой эндокринной неоплазии улучшили понимание механизма ее возникновения. Для различных типов ФКРЩЖ выявлены многочисленные хромосомные перестройки, описаны низкопенетрантные гены (BRAF, NRAS, KRAS, NTRK1, RET/PTC1, RET/PTC3), выявлены генетические изменения, которые активируют общий эффекторный путь, включающий сигнальный каскад RET-Ras-BRAF, участвующий в канцерогенезе тиреоидного эпителия. К настоящему времени только при медуллярном РЩЖ идентифицирован единственный ген RET, активирующая мутация которого является причиной развития наследственных форм медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Однако остается много неясного и в механизме канцерогенеза, и в изучении связи между генетическими и клинико-патологическими изменениями РЩЖ. Нет полного представления о наследственной предрасположенности к этому заболеванию и единого мнения о наиболее специфичном молекулярном маркере РЩЖ.
Цель исследования - определить генетически детерминированные формы ФКРЩЖ, оценить роль молекулярных маркеров в диагностике, прогнозе и лечении этого заболевания.
Материал и методы
Все случаи ФКРЩЖ анализировали в зависимости от гистологической структуры. Анализируемую группу составили 190 больных в возрасте от 20 до 84 лет и 1318 их родственников. В отдельную группу включили 20 детей в возрасте от 2 до 16 лет. Клинические характеристики больных ФКРЩЖ представлены в табл. 1.
У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследованиях. Все больные проходили обследование и лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Использовали клинико-генетический, биохимический и другие методы обследования. Все случаи рака были изучены и гистологически верифицированы с помощью анализа операционного материала в патологоанатомическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и классифицированы по TNM, согласно требованиям Международного противоракового союза (UICC, версия 2002 г.). Идентификацию наследственных синдромов проводили в соответствии с установленными международными критериями для каждого из них.
Молекулярно-генетическое изучение мутаций в гене BRAF с диагностической целью проводили в ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН. Для молекулярного исследования узловых образований щитовидной железы у больных из опухолевой ткани, полученной из ТАБ или из соскоба и смыва с цитологического стекла, где предварительно отмечался участок с наличием опухолевых клеток, выделяли ДНК. Изучена ДНК из соскоба и смыва, полученных от детей (всего 20 стекол препаратов, из них 10 с ПРЩЖ, 4 с аденомами, 3 с многоузловым зобом, 1 с фолликулярным вариантом папиллярного рака). Два стекла были исключены из исследования, так как один из препаратов был полностью израсходован на этапе оптимизации условий, а второй не дал ПЦР-продукта. Кроме того, была изучена ДНК из опухолевого материала, полученного с помощью ТАБ, от 9 взрослых пациентов в возрасте от 35 лет до 61 года и от 2 детей 4 и 15 лет.
Для молекулярно-генетического исследования наличия мутации с.1799Т>А (р.V600E) в гене BRAF в образцах со стекол использовали ПЦР с праймерами, фланкирующими 15-й экзон: 5′-TCATAATGCTTGCTCTGATAGGA-3′ и 5′-GGCCAAAAATTTAATCAGTGGA-3′, которые были синтезированы в компании «ДНК-Синтез» (Москва). Смеси для ПЦР (объемом 25 мкл) содержали 50 нг матрицы; по 1 нМ каждого праймера; 2,5 мМ MgCl
Молекулярно-генетическое исследование наличия мутации с.1799Т>А (р.V600E) в гене BRAF в образцах ТАБ проводили методом аллельспецифического лигирования с последующей ПЦР-амплификацией.
Результаты и обсуждение
Большинство вариантов РЩЖ обнаруживается в виде узлов, которые в 35% случаев существуют в субклинической форме. Известно, что с возрастом их количество увеличивается. Поскольку возраст является биологической детерминантой процесса малигнизации, был изучен возраст, при котором диагностируется ФКРЩЖ. В анализируемой группе больных РЩЖ чаще всего диагностировали в возрастном интервале от 31 года до 60 лет, что составило 62,8% всех случаев заболевания, а в группе от 61 года до 80 лет и старше - 28%. Возраст манифестации заболевания РЩЖ у больных в среднем приближался к 50 годам (45,2±2,6 года). У взрослых и детей наиболее часто поражается этим заболеванием женский пол: 79 и 80% соответственно (см. табл. 1). Есть предположение, что гормональный статус женщин может способствовать канцерогенезу, участвуя в регуляции генов, включающихся в его развитие [6, 7]. Для решения вопроса наследственной предрасположенности к ДФКРЩЖ были изучены клинико-генеалогические данные больных и их родственников. Указания на поражение родственников злокачественными опухолями разных локализаций отмечены у 15% анализируемых больных. Наиболее часто поражаемыми органами у родственников 1-й и 2-й степени родства из этих семей оказались молочная железа, желудок и эндометрий. Причем у родственников 1-й степени родства выявляли рак молочной железы чаще, чем другие неоплазии, что, возможно, связано с популяционной частотой этого заболевания. Сегрегация различных доброкачественных опухолевых и неопухолевых заболеваний щитовидной железы (узловой и диффузный эутиреоидный зоб, базедова болезнь, аденома щитовидной железы, хронический тиреоидит) наблюдалась в 26 (13,6%) семьях. В 3 из 12 семей у детей, больных ПРЩЖ, указания на доброкачественные опухоли щитовидной железы были у родственников трех поколений - матерей, бабушек и сестер. Кроме того, анализ заболеваний родственников больных позволил установить, что ДФКРЩЖ имеет семейный компонент. Повторные случаи заболевания ДФКРЩЖ наблюдались в 9 (4,7%) семьях. Среди них обнаружено 3 (1,6%) семьи, в которых 3 родственника и более были поражены ПРЩЖ. Возраст манифестации заболевания ПРЩЖ у 11 членов этих семей варьировал от 18 до 42 лет и в среднем составил 36,8±8,2 года, при этом больные оказались много моложе по сравнению с пациентами общей выборки (р≤0,01). Соотношение мужчин и женщин было 1:3. Клинически у больных преобладало билатеральное или мультифокальное поражение ПРЩЖ. Заболевание ПРЩЖ прослеживалось в двух и/или трех поколениях (родители-дети). Причем в последующем поколении заболевание проявлялось в более молодом возрасте по сравнению с предыдущим, в целом показывая более тяжелый фенотип. Обнаруженная сегрегация ПРЩЖ в двух из этих семей соответствовала синдрому семейного ПРЩЖ (синдром СПРЩЖ), при котором поражается опухолью только ткань щитовидной железы. В третьей семье, в которой, помимо 4 случаев заболевания ПРЩЖ, у одного из родственников был папиллярный рак почки, установлен синдром СПРЩЖ и папиллярного рака почки (ПРП). Полученные данные согласуются с данными литературы, где СПРЩЖ выделен как синдром, выраженный двумя клиническими формами: СПРЩЖ и СПРЩЖ и ПРП [8].
Становится очевидным, что в семьях больных ФКРЩЖ специфически накапливаются доброкачественные образования щитовидной железы и неоплазии разных локализаций, что может быть обусловлено генетическими, средовыми и поведенческими особенностями, существующими в этих семьях. Кроме того, сайтспецифический ПРЩЖ может быть генетически детерминированным и наследоваться по аутосомно-доминантному типу как синдром СПРЩЖ и синдром СПРЩЖ с ПРП. Это означает, что наличие повторных случаев ДФКРЩЖ и доброкачественных образований щитовидной железы в семье может быть для родственников факторами риска.
Следует отметить, что у больных ДФКРЩЖ наблюдается выраженная тенденция к двойному, первично-множественному поражению неоплазиями различных органов. Другие первичные опухоли, такие как рак молочной железы, яичников, твердого неба, толстой кишки, эндометрия, меланома и др. выявлены у 6,1% больных.
В 25% обследованных детей (3 из 12) был выявлен двойной первично-множественный рак. У двух из них было сочетанное поражение острым лимфобластным лейкозом с последующим развитием ПРЩЖ и у одного - нейробластомой с ПРЩЖ. Прямых доказательств ассоциации ДФКРЩЖ с возникновением первичных опухолей других локализаций не установлено. Однако было отмечено, что у женщин с ДФКРЩЖ, особенно в молодом возрасте, риск развития рака молочной железы значителен, а риск последующего развития рака почки постепенно увеличивался по мере увеличения продолжительности наблюдения за этими больными [9]. Кроме того, у больных с первичным ДФКРЩЖ риск развития меланомы кожи и толстой кишки также увеличен, но эта ассоциация была подтверждена только в нескольких исследованиях [10, 11].
Среди анализируемых больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ были распознаны наследственные синдромы, характерным признаком которых является поражение солидными или кистозными опухолями, возникающими в различных тканях организма. Наследственный вариант ПРЩЖ как часть синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН1) выявлен у пациентки 56 лет. Синдром включает в себя комбинацию более 20 различных эндокринных и нейроэндокринных опухолей. С практической стороны, для определения МЭН1 используют спектр опухолей, при котором наиболее часто (до 90% случаев) поражаются паращитовидные железы, поджелудочная железа (80%), гипофиз (60%), надпочечники (35%) и щитовидная железа (25%). При этом РЩЖ никогда не бывает медуллярным. Типичной эндокринопатией при МЭН1 является первичный гиперпаратиреоидизм. Для диагностики МЭН1 клиническими критериями являются наличие у пациента 2 из 4 главных относящихся к синдрому эндокринных опухолей: аденомы паращитовидных желез, опухоли поджелудочной железы, опухоли гипофиза. Признаки заболевания зависят от наличия гормонпродуцирующих опухолей. Например, избыточная продукция гастрина при не β-клеточной опухоли поджелудочной железы приводит к синдрому Золлингера-Эллисона (65%). Кора надпочечников при МЭН1 может быть поражена единичными или множественными аденомами или диффузно гипертрофирована. Нередки мезенхимальные опухоли, такие как липомы, ангиофибромы, лейомиомы. Синдром МЭН1 вызывается инактивирующей мутацией в гене MEN1 (хромосома 11q13). На значительную роль этого гена в канцерогенезе синдрома указывают такие изменения, как потеря гетерозиготности хромосомы 11q13 в опухолях поджелудочной железы, гипофиза и паращитовидных опухолях пациентов с МЭН1, которую также обнаруживают в спорадическом фолликулярном РЩЖ [12, 13]. В семье больной с идентифицированным синдромом МЭН1 заболеваний эндокринных органов среди ее родственников не было. Возраст больной при диагностике первой опухоли (ПРЩЖ) 56 лет. Следует отметить, что у некоторых больных признаки эндокринной дисфункции не развиваются вплоть до 60-70 лет [13]. Из-за меньшей агрессивности ПРЩЖ по сравнению с МРЩЖ и невозможности с помощью ДНК-диагностики установить абсолютный статус пораженности родственники больного с этим синдромом должны наблюдаться до глубокой старости. Следует отметить, что в семейных случаях у пациентов с герминальными мутациями гена MEN1 аденомы паращитовидных желез и ангиофибромы почти всегда доброкачественные, в то время как опухоли кишечника, поджелудочной железы и карциноидные опухоли чаще злокачественные [13].
Другой мультиопухолевый синдром Cowden идентифицирован у 2 пациентов. У пациента 13 лет в удаленной щитовидной железе был обнаружен ФРЩЖ (рис. 1).
У пациентки 17 лет на фоне многоузлового зоба обнаружены инкапсулированные очаги ПРЩЖ. Следует отметить, что акральный кератоз и трихолеммомы, доброкачественные опухоли волосяных фолликулов, папилломы, ангиомы и липомы при этом синдроме встречаются у 90% пациентов. Частыми признаками являются фиброзные кисты, фиброаденомы и гипертрофия молочных желез (75% женщин), полипы желудочно-кишечного тракта (40% случаев). Частью клинического спектра синдрома являются аденомы щитовидной железы, гиперпаратиреоидизм, макроцефалия, доброкачественные и злокачественные опухоли нервной системы. Причиной синдрома Cowden является мутация в гене PTEN (phosphotidylinositol 3,4,5-triphosphate) (хромосома 10q21-24) [14]. Однако герминальная мутация этого гена обнаруживается в 13-81% случаев при этом синдроме и у 5% семей, в которых диагностировано сочетание РЩЖ и рака молочной железы [15]. Носители герминальной мутации в гене PTEN имеют высокий риск развития РЩЖ, эндометрия, молочной железы (для мужчин и женщин). Как оказалось, ген PTEN участвует в регуляции развивающейся и зрелой невральной ткани, что, по-видимому, и обусловливает включение нервной ткани в этот синдром [16]. Соматические мутации гена PTEN были обнаружены у 11% больных с меланомой кожи, в половине спорадических случаев рака эндометрия и во многих раках толстой кишки [13, 17, 18]. Кроме того, при полногеномном исследовании меланомы кожи выявлено, что изменения функции гена PTEN могут быть одним из основных причин онкогенной активности гена PREX2, предположительно активирующие мутации которого обнаружены в 14% меланом [19]. Полученные данные свидетельствуют о сложном патогенезе РЩЖ и возможном участии гена PTEN в онкогенезе не только ткани щитовидной железы, молочной железы и эндометрия, нервной ткани, но и меланомы кожи.
Помимо выявленных наследственных вариантов, ДФКРЩЖ, ассоциированный с гамартоматозно-опухолевым синдромом семейного аденоматозного полипоза (САП), идентифицирован у больного 25 лет, а у больного 16 лет идентифицирован синдром Гарднера (вариант синдрома САП). Характерными признаками синдрома САП являются аденоматозные полипы в толстой, тонкой кишке, желудке, десмоидные образования, множественные остеомы костей лица, фибромы кожи и др. Было показано, что ДФКРЩЖ является частым компонентом САП, который возникает в более молодом возрасте (менее 30 лет), часто бывает мультифокальным и гистологически (в 95%) является папиллярным [20]. Предрасположенность к САП вызывается герминальной мутацией в гене APC (Adenomatous Polyposis of the Colon) (хромосома 5q22.2) [21, 22]. У пациентов с герминальной мутацией в гене АРС инактивация оставшегося аллеля этого гена часто обнаруживается в соматических клетках большинства опухолей e больных САП, в десмоидных образованиях, в аденомах толстой кишки, гепатобластомах и редко - в спорадических РЩЖ. Однако у пациентов с синдромом САП, ассоциированным с ДФКРЩЖ, биаллельной инактивации гена APC в соматических клетках опухолей щитовидной железы в большинстве случаев обнаружено не было [21].
В целом среди больных с ДФКРЩЖ семейные наследственные синдромы установлены в 4,2% случаев.
В табл. 2
Как видно из табл. 2, генетически детерминированный ДФКРЩЖ может быть основным определяющим компонентом в синдроме СПРЩЖ или синдроме СПРЩЖ с ПРП или может ассоциировать с рядом наследственных синдромов. Для большинства синдромов, объединенных в одну диагностическую категорию - синдромы гамартом, связь ДФКРЩЖ с функцией главных генов, ответственных за эти фенотипические проявления, не ясна и нет доказательств его независимого происхождения при этих синдромах. Можно предположить, что изменения в генах BRAF, АРС и MEN1 могут влиять на многие другие гены в сигнальной цепочке, участвующей в патогенезе РЩЖ.
При синдроме САП, ассоциированном с ДФКРЩЖ, часто обнаруживается онкогенная активация специфически перестроенной формы гена RET - это химерный онкоген RET/PTC, который является результатом поломки двойной нити ДНК и ошибочной репарации кодирующего и промотерного регионов гена RET, слияния 3’-конца гена RET с 5’-концом неродственных генов [21-23]. Эти изменения были совместно определены как перестройки RET/PTC. К настоящему времени описано 12 таких специфически перестроенных форм, из которых RET/PTC1, RET/PTC2 и RET/PTC3 были обнаружены в большинстве ПРЩЖ [24, 25]. Установлено, что специфические перестройки гена RET являются ранним событием в канцерогенезе РЩЖ, так как часто выявляются в микрокарциномах щитовидной железы [26, 27]. У взрослых перестройки гена RET/PTC встречаются в 10-40% случаев ПРЩЖ [28, 29]. У детей перестройки RET/PTC1 и RET/PTC3 были обнаружены в 80% ПРЩЖ [30, 31]. Было отмечено, что для ПРЩЖ со специфически перестроенными формами гена RET характерны гистологическая картина варианта типичного папиллярного рака, низкая способность к метастазированию и к прогрессированию в низкодифференцированный рак [32]. Оказалось, что специфические перестройки RET/PTC чаще встречаются при ПРЩЖ, но также выявляются и в других типах опухолей щитовидной железы, в том числе и доброкачественных, поэтому большой клинической значимости не имеют [33].
Во многих последних работах было показано, что мутации в гене BRAF являются наиболее частым генетическим дефектом при ПРЩЖ [34]. Ген BRAF (7q24), типичный протоонкоген, кодирует серинтреониновую киназу, является членом семейства RAF (АRAF, ВRAF, СRAF), которое участвует в одном из главных путей, контролирующих клеточный рост и дифференциацию, обеспечивая взаимодействие RAS с сигнальным путем MAPK [35]. Онкогенные мутации в гене BRAF чаще встречаются в экзонах 11-15 и, как правило, это точковая мутация - замена валина на глютамин в 600-й позиции в киназном домене гена BRAF (V600E) (BRAF V600E). Встречается и другая более редкая мутация (К601Е) в гене BRAF, которая была описана при ФРЩЖ. Точковые мутации в гене BRAF обнаруживаются в 28-83% образцов ПРЩЖ, не наблюдаются в нормальной ткани щитовидной железы и в доброкачественных образованиях этого органа и очень редко выявляются у детей [30, 34, 36]. Кроме того, по данным многих исследований, только в 40% ТАБ с неопределенным цитологическим диагнозом выявление мутации в гене BRAF может быть использовано в диагностической оценке узлов в щитовидной железе [37, 38].
В нашем исследовании в образцах ТАБ мутации в гене BRAF V600E были выявлены у 2 больных ПРЩЖ III стадии и у 1 больной II стадии. Следует отметить, что мутации не были выявлены у 2 пациентов с многоузловым зобом, у 2 с фолликулярной аденомой щитовидной железы (рис. 2)
Было предположено, что ПРЩЖ с мутациями в гене BRAF V600E может иметь отдельную биологическую природу с более агрессивным фенотипом [42]. В других исследованиях было показано, что мутация в гене BRAF является причиной сверхэкспрессии многих опухолевых промоторов, таких как VEGF и MET, которые, по мнению авторов, могут служить молекулярной основой для объяснения клинической агрессивности и плохого ответа на лечение BRAF-ассоциированного ПРЩЖ [34, 43]. Однако прогностическая значимость мутаций в гене BRAFV600E для стратификации риска ФКРЩЖ и ведения больных ПРЩЖ остается неоднозначной, так как не все опухоли имеют агрессивное течение и плохой исход, а только 10-15% ПРЩЖ [41]. Поэтому в диагностическом обследовании тестирование гена BRAFV600E как маркера ФКРЩЖ рекомендуется использовать в комплексе с другими молекулярными маркерами [37, 44].
Другим генетическим маркером, ассоциирующим с более агрессивным ФКРЩЖ, являются мутации в гене RAS. Точковые мутации RAS (изоформы H-RAS, К-RAS, N-RAS) обычно затрагивают кодоны 12, 13 и 61. Мутации этих изоформ выявляются в 40-50% ФРЩЖ, в 10-20% ПРЩЖ и в 20-40% анапластическом РЩЖ [45-47]. Было показано, что мутации в гене RAS (особенно N-RAS, кодон 61) коррелируют не только с гистотипом низкодифференцированного ФКРЩЖ, но и с плохой выживаемостью больных [36]. Исследования RAS-мутаций показали, что они встречаются как в доброкачественных, так и злокачественных опухолях щитовидной железы [48]. Оказалось, что мутации в гене RAS выявляется в 20-40% доброкачественных аденом и в аденомах с признаками фолликулярных карцином. Это, с одной стороны, указывает на участие гена RAS в начальных этапах канцерогенеза РЩЖ, а с другой - на наличие малигнизации аденом, что в целом ограничивает дискриминантный потенциал и значимость этих мутаций как независимого маркера [45, 49].
Другой молекулярный маркер - химерный онкоген PAX8-PPARγ - результат сбалансированной транслокации между хромосомами 2 (экзоны 7, 8 или 9) и хромосомой 3 (экзон 1) и соединения PAX8 (фактора транскрипции paired-box 8) (2q13) с геном PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) (3p25) [50, 51]. Перестройки гена PAX8-PPARγ обнаруживается в 30-35% ФРЩЖ [52-54]. Опухоль с перестройками гена PAX8-PPARγ имеет солидный характер роста, ассоциируется с сосудистой инвазией. Однако перестройки PAX8-PPARγ выявляются также и в 2-10% фолликулярных аденом, что ограничивает его дифференциально-диагностическую значимость как независимого маркера [53, 55].
С целью изучения диагностической возможности панели генетических изменений в цитологических образцах ТАБ совместно анализировали точковые мутации ВRAF, RAS и перестройки RET/PTC, PAX8-PPARγ. Было обнаружено, что любая выявленная мутация в образцах ТАБ может быть подтверждением малигнизации, так как после хирургического удаления в узлах с мутациями злокачественная опухоль гистологически выявлялась в 91-97% случаев [56, 57]. Использование этих генетических маркеров в оценке РЩЖ еще до конца не определено, так как молекулярные изменения перечисленных генов более чем в 40% ФКРЩЖ не выявляются, поэтому их отсутствие не исключает малигнизации опухолевых узлов. Кроме того, мутации в гене RAS, перестройки гена PAX8-PPARγ обнаруживаются в доброкачественных образованиях щитовидной железы, что ограничивает их роль как маркеров в диагностике и прогнозе РЩЖ. Тем не менее сочетание ТАБ с цитологическим анализом и анализом панели молекулярных изменений указанных генов позволяет улучшить клиническую оценку и понимание вопросов патогенеза опухолей. Однако использование этих данных в качестве дифференциально-диагностических критериев требует дальнейшего изучения [58, 59].
Заключение
Проведенный клинико-генеалогический анализ семей больных ФКРЩЖ выявил не только наличие наследственных форм этого заболевания, но и косегрегацию в отдельно взятых семьях, где выявлены ДФКРЩЖ с неоплазиями почки, молочной железы, эндометрия, толстой кишки, меланомы кожи. Генетически детерминированный ПРЩЖ в синдроме СПРЩЖ или СПРЩЖ с ПРП и ФРЩЖ и ПРЩЖ в составе наследственных синдромов идентифицирован у 4,2% изученных больных. На основании полученной информации разработаны критерии идентификации лиц с высоким риском развития ДФКРЩЖ, которые включают: 1) ранний возраст (до 40 лет) возникновения ПРЩЖ или ФРЩЖ и наличие членов семьи с аналогичным заболеванием; 2) наличие в анамнезе или в семье других неоплазий: меланомы кожи, гамартом, злокачественных новообразований в почках, толстой кишке, молочной железе, эндометрии; 3) наличие в анамнезе или у членов семьи доброкачественных опухолей щитовидной железы; 4) наличие в семье первично-множественных злокачественных опухолей с поражением щитовидной железы; 5) внимание к щитовидной железе при идентификации у пациентов наследственных мультиопухолевых синдромов гамартом.
Анализ выявляемых при ФКРЩЖ молекулярных маркеров показал, что разные клинико-патологические формы РЩЖ (ПРЩЖ, ФРЩЖ, анапластический РЩЖ и др.), в некоторых случаях имеют разные соматические молекулярно-генетические изменения. Обсуждаемая панель генетических маркеров РЩЖ наиболее вероятно включается в комплекс молекулярных процессов во время трансформации, предшествующей развитию заболевания. Однако выявленные молекулярно-генетические изменения при РЩЖ не могут в полной мере объяснить механизм, лежащий в основе полиморфизма фенотипических проявлений этого заболевания, и недостаточны для широкого использования в диагностике и дифференциальной диагностике опухолевых образований в узлах щитовидной железы.
Конфликт интересов отсутствует.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Т.П.К., Т.Т.К., А.В.Б., Н.Ф.Б.
Сбор и обработка материала: Т.П.К., Т.Т.К., А.И.П., В.М.К., Н.И.И., А.В.М., А.А.С., А.В.П.
Статистическая обработка: Н.Ф.Б., Т.П.К., В.Ж.Б.
Написание текста: Т.П.К., Т.Т.К., А.И.П.
Редактирование: Т.Т.К., Т.П.К., А.И.П., В.М.К., Н.Ф.Б., А.В.М., В.Ж.Б.