Совершенствование известных и внедрение новых методов исследования уточнило и дополнило многие нозологические группы хронических болезней почек. Появление современных электронных микроскопов и методов молекулярной биологи при изучении пункционных биопсий почек позволило обнаружить ранее не определяемые и не обращавшие на себя внимание структуры клеток и стромы.

В литературе существует понятие «гломерулярные болезни с организованными депозитами» [1]. Эта группа заболеваний, различающихся этиологически и патогенетически, при которых специфические депозиты обнаруживают с помощью метода электронной микроскопии. Так называемые организованные депозиты могут состоять из длинных неветвящихся хаотически расположенных фибрилл или параллельных тубулярных структур, реже из микротубул изогнутой формы [2], сфер [3], кристаллов [4], структур, напоминающих отпечатки пальцев [5] или фибрилл с боковыми шипами («колючая проволока») [6].

В 1994 г. S. Кorbet и соавт. [7] предложили классификацию гломерулопатий с организованными депозитами, объединив их под названием «фибриллярные гломерулопатии».

Составляющие эти депозиты структуры отличаются морфологически от существующих в норме в экстрацеллюлярном матриксе фибриллярных структур, микротрубочек цитоскелета и микрофиламентов гломерулярных клеток.

Классификация фибриллярных гломерулопатий

Амилоидоз (конгопозитивный)

- AL-амилоидоз (первичный, при множественной миеломе);

- АА-амилоидоз (вторичный, при хронических гнойных заболеваниях и опухолях);

- другие типы амилоидоза.

Неамилоидные (конгонегативные) гломерулопатии

Фибриллы, происходящие из иммуноглобулинов:

- криоглобулинемия: смешанная идиопатическая, при множественной миеломе, при хроническом лимфолейкозе;

- моноклональные гаммопатии: множественная миелома, болезнь легких цепей, хронический лимфолейкоз;

- системная красная волчанка, иммунотактоидная гломерулопатия.

Фибриллы, не происходящие из иммуноглобулинов: синдром Нейл-патела, коллагенофибриллярная гломерулопатия, сахарный диабет, фибронектиновая гломерулопатия, фибрин и другие.

Анализ приведенной классификации показывает ее несовершенство, отсутствие четких критериев морфологической диагностики и неясность этиологии и патогенеза части упомянутых заболеваний. Ультраструктура элементов, составляющих организованные депозиты, и топография этих отложений в почке при перечисленных заболеваниях очень разнообразны и не могут быть объединены под названием «фибриллярные гломерулопатии». Отложения фибрилл, происходящих из иммуноглобулинов, как правило обнаруживаются в почках при системных заболеваниях, они возникают вторично и не влияют на тактику лечения и прогноз исходной нозологической формы. На наш взгляд, нецелесообразно объединять их в отдельную подгруппу. В разделе «фибриллы, не происходящие из иммуноглобулинов» объединены патологические процессы с отложением фибрилл, выражено отличающихся химическим составом и ультраструктурой.

В современной нефроморфологии определенный интерес представляют два заболевания, длительное время объединяемых под одним термином «фибриллярный гломерулонефрит/иммунотактоидная нефропатия» [1, 8].

Когда организованные гломерулярные депозиты сгруппировали по их ультраструктурным признакам, например в зависимости от толщины фибрилл (тубул), оказалось, что диагнозу иммунотактоидной нефропатии/гломерулопатии (ИТН) соответствуют наиболее толстые параллельно расположенные тубулы. Более тонкие хаотически расположенные фибриллы (при более пристальном изучении тоже тубулярные структуры) были отнесены к фибриллярному гломерулонефриту/нефропатии (ФГН). Ряд исследователей настаивают на важных клинических различиях между ИТН и ФГН [2, 6, 9-11].

ФГН, не связанный с системным заболеванием, впервые был описан Rosenmann и Eliakim в 1977 г. у женщины 45 лет, страдавшей нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. Электронно-микроскопически в почечных клубочках были выявлены депозиты, состоящие из хаотически расположенных фибрилл диаметром 10-12 нм, не имевших поперечной исчерченности, смешанных с материалом иммунных комплексов. Эти отложения не воспринимали конго красный, в связи с чем данная патология была названа «амилоидоподобная нефропатия». Иммуногистохимически в клубочках была обнаружена фиксация IgG, IgM и СЗ-фракции комплемента [12].

По данным зарубежной литературы, ФГН встречается у взрослых пациентов приблизительно в 1% всех диагностических биопсий почек [9, 13, 14]. В нашем биопсийном материале за период с 2008 по 2011 г. из 536 биоптатов почек, изученных электронно-микроскопически, светооптически и иммуногистохимически, ФГН был обнаружен у 91 пациента, что составило 16,95%. Возможно, такая разница связана с тем, что для электронно-микроскопического исследования отбираются наиболее сложные больные. Клиническая картина ФГН представлена протеинурией, обычно в рамках нефротического синдрома, макро- или микроскопической гематурией, гипертензией и почечной недостаточностью, которая может быстро прогрессировать [14-16]. Светооптическая картина соответствовала различным морфологическим формам гломерулонефрита (ГН). Наиболее часто диагностируются: мезангиопролиферативный ГН, мезангиокапиллярный ГН, фокальный или диффузный пролиферативный ГН, ГН с полулуниями, фокальный сегментарный гиалиноз/склероз [1, 9]. По данным литературы, наиболее часто обнаруживаются отложения IgG, но не в 100% случаев [6, 14]. Другие иммуноглобулины (IgA, IgM) и C1q встречаются реже [5]. Изучение подтипов IgG с антителами к IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 показало, что депозиты либо монотипны (содержат IgG1 или IgG4), либо выявляются одномоментно IgG1 и IgG4 [2, 13, 14]. В доступной нам литературе найдена единственная публикация, в которой приводится ультраструктурное иммуногистохимическое исследование фибрилл при ФГН у 7 пациентов. Во всех 7 наблюдениях были обнаружены положительные метки к IgG [17]. Однако в работе не проводилось исследование с метками к IgM и IgA. Этот раздел требует дальнейшего изучения.

При электронно-микроскопическом исследовании в почечных клубочках обнаруживаются (рис. 1)

В наших наблюдениях чаще всего встречались тубулярные структуры диаметром 11-13 нм, реже - 15-16 нм. В подавляющем большинстве случаев фибриллярные депозиты присутствуют наряду с иммунными комплексами обычной мелкозернистой или аморфной структуры. Обычно материал иммунных комплексов и тубулярные структуры перемешаны и образуют единый депозит. Тубулярные и смешанные депозиты могут располагаться в мезангии, интрамембранозно, субэндотелиально и субэпителиально; характер их расположения определяет светооптическую картину [1].

Благодаря указанным морфологическим характеристикам эту патологию относят к одной из форм ГН и называют ФГН. Необходимо еще раз подчеркнуть, что термин «фибриллярный гломерулонефрит» носит условный характер, так как изучение при увеличении в 30 000 раз и более очевидно, что так называемые фибриллы имеют просвет и представляют собой микротубулы. В одном депозите чаще всего можно обнаружить продольные, поперечные и тангенциальные срезы микротубул по причине их хаотического расположения и отсутствия достаточной прямолинейности.

Следует отметить, что при изучении ультратонких срезов почечного биоптата часто наблюдают электронно-прозрачные полости в утолщенных БМК клубочков, а также очаговую отслойку эндотелиоцитов или реже подоцитов от БМК, что связано с вымыванием иммунных комплексов (в пустотах часто обнаруживаются их остатки) обычно под воздействием лечения. Довольно часто в этих участках обнаруживаются рыхлые скопления хаотически расположенных микротубул. Остается открытым вопрос, были это изначально смешанные депозиты, из которых ушла иммунокомплексная составляющая, а микротубулы не поддались воздействию препаратов, или это попытка закрыть зияющие дефекты, т.е. проявление регенерации.

Другим не менее интересным заболеванием является ИТН. В 1980 г. M. Schwartz и E. Lewis при электронно-микроскопическом исследовании обнаружили в почечных клубочках депозиты, состоящие из параллельно лежащих микротубул, организованных в пучки. По чисто внешней аналогии с линейной кристаллизацией гемоглобина S, который, отдав кислород, полимеризуется, образуя пучки параллельных волокон (тактоидов), был предложен термин «иммунотактоидная гломерулопатия» [3]. Позднее появились сообщения о том, что таким образом упакованные микротубулы имеют диаметр 30 нм и более, в них часто выявляется центральный стержень [16]. Ряд авторов утверждают, что в отличие от депозитов при ФГН, являющихся преимущественно поликлональными, иммунотактоидные депозиты моноклональны [1].

В связи с этим необходимо обратиться к наблюдениям, в которых обнаружены одновременно разные варианты тубулярных депозитов и отложения иммунных комплексов обычной структуры, т.е. сочетание двух гломерулопатий: ФГН и ИТН.

В нашем материале встретилось 2 наблюдения ИТН: у больной, страдающей сахарным диабетом 2-го типа, с гломерулярными депозитами, состоящими из тубулярных структур диаметром 30 нм с центральным стержнем, имеющих плотнопараллельное расположение (рис. 2)

Приводим наше наблюдение. Больная Б., 56 лет, поступила в клинику с жалобами на снижение массы тела (на 8 кг в течение последних 6 мес). С 2006 г. наблюдалась у нефролога с диагнозом: хронический ГН, гематурический вариант. В феврале 2009 г. выявлена моноклональная секреция Gk (11,9 г/л). Вторичная гипогаммаглобулинемия. Рентгенография костей скелета: диффузный остеопороз. Больная переведена в ГНЦ РАМН, где установлен диагноз множественной миеломы. В связи с наличием макрогематурии было выполнено тщательное урологическое обследование: патологии мочевыделительной системы не найдено.

Проведена биопсия почки (рис. 3)

Больной начато лечение по программе циклофосфан + преднизолон + бортезомиб с последующим снижением дозы и отменой на 9-й день. После 1-го курса химиотерапии нормализовался креатинин сыворотки, прекратилась макрогематурия. В дальнейшем наблюдалось восстановление показателей крови, уменьшение протеинурии, исчезновение микрогематурии и лейкоцитурии. По данным иммунохимического исследования крови и мочи, а также трепанобиопсии костного мозга констатирована полная клинико-гематологическая ремиссия. В анализе мочи сохранялась минимальная протеинурия (0,3 г/л). Скорость клубочковой фильтрации 78 мл/мин.

Выполнена повторная биопсия почки (рис. 4)

Приведенное наблюдение четко свидетельствует о том, что существует два заболевания (ФГН и ИТН). Более того, больная Б. страдала двумя заболеваниями одновременно: ФГН и ИТН. Под воздействием проведенной терапии ИТН и иммунокомплексная составляющая ФГН регрессировали, от разрушенных иммунных комплексов и депозитов, состоящих из микротубул диаметром 19 нм, остались дефекты БМК, которые начали заполняться микротубулами диаметром 12,5 нм. Вероятнее всего, нельзя проводить четкую границу между ФГН и ИТН по диаметру микротубул, составляющих депозиты (меньше 30 нм или больше 30 нм), для постановки диагноза важнее способ их упаковки и, конечно, химический состав.

В настоящее время наиболее фундаментальной работой по изучению химического состава тубулярного компонента депозитов при ФГН является исследование

G. Yang и соавт. [17], в котором иммуноэлектронно-микроскопическим методом обнаружено наличие поликлонального IgG, C3- и P-компонента амилоида в отдельных тубулярных структурах. Теми же исследователями доказано отсутствие в микротубулах матричных и микрофибриллярных белков, включая коллаген IV типа, гепарансульфат протеогликан, фибронектин и фибриллин.

Наличие Р-компонента амилоида в составе фибрилл при ФГН заставляет задуматься о возможном сходстве этих заболеваний. S. Korbet и соавт. [19] опубликовали электронно-микроскопические фотографии амилоида при увеличении в 250 000 раз, на которых четко показана тубулярная структура амилоидных фибрилл. Толщина амилоидных тубулярных структур обычно менее 12 нм, чаще всего 8-10 нм.

В нашей практике при морфологически установленном амилоидозе дальнейшее исследование направлено на определение типа белка-предшественника, электронная микроскопия обычно не проводится. В наблюдениях АА-амилоидоза, изученных электронно-микроскопически, нами были выявлены массивные скопления хаотически расположенных тубулярных структур диаметром 8-10 нм, вытесняющие вещество базальной мембраны капилляров и неклеточное вещество мезангия, заполняющие просвет капилляров и мочевое пространство (рис. 5)

Особо необходимо подчеркнуть значение изучения белков-предшественников амилоида для клиники и патологии. По нашему убеждению изучение белков-предшественников в тубулярных структурах при ФГН является первоочередной задачей.

Среди гломерулопатий с организованными депозитами ФГН и ИТН занимают особое место, являясь двумя заболеваниями, отличающимися по ультраструктурной морфологии и химическому составу депозитов. ИТН возникает при системных заболеваниях. ФГН может быть как первичным, так и вторичным. Иммунотактоидные депозиты и иммунные комплексы легче подвергаются деградации под воздействием лечения, чем тубулярные депозиты при ФГН. Дифференциальная ультраструктурная диагностика ФГН и ИТН не может основываться только на диаметре поперечного сечения тубулярных структур, необходимо учитывать длину их прямолинейности и наличие плотнопараллельной упаковки.

Конфликт интересов отсутствует.