В серии WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics в январе 2016 г. вышла в свет обновленная классификация опухолей выделительной и мужской половой системы под редакцией H. Moch, P. Humphrey, T. Ulbright, V. Rueter [1]. Формат изложения традиционный для серии, по сравнению с предыдущим изданием заметно сокращено количество иллюстраций, описательные морфологические разделы стали значительно короче, больше внимания уделено генетическим характеристикам опухолей. В разделе новообразований предстательной железы наибольшие изменения коснулись группы эпителиальных опухолей. В классификации ВОЗ нашли отражение многие положения, принятые на консенсусе ISUP 2014 г. [2]. В табл. 1 приведена актуальная гистологическая классификация опухолей предстательной железы и семенных пузырьков.

Ацинарная аденокарцинома. Группа претерпела значительные изменения. Добавлены новые морфологические варианты (плеоморфная гигантоклеточная), исключены некоторые ранее существовавшие (онкоцитарная, 8290/3, лимфоэпителиомоподобная, 8082/3). Пересмотрены подходы к определению степени дифференцировки, оценке индекса Глисона. В определении ацинарной аденокарциномы отмечено, что в опухоли обычно отсутствуют клетки базального слоя. При описании диагностических подходов к раку предстательной железы подчеркнуты ценность ультразвукового и МРТ-исследования, расширение возможностей применения маркеров, выявляемых в моче (PCA3, продукт слияния генов TMRSS2-ERG). Цитологические методы исследования для диагностики рака предстательной железы использовать не рекомендовано из-за высокой частоты ошибок.

По сравнению с предыдущим изданием большое внимание уделено технике обработки материала пункционных биопсий и простатэктомий. Отмечено, что биоптаты из разных зон необходимо доставлять, проводить и заливать отдельно, максимальная толщина среза не должна превышать 3 мкм. Использование трансуретральной резекции (ТУР) для диагностики рака предстательной железы не показано и является крайней мерой. При макроскопическом исследовании выявить пораженные фрагменты не представляется возможным. В связи с этим материал массой до 12 г включительно исследуется тотально (6-8 кассет), при большой массе случайным образом выбираются 12 г материала, дополнительно формируется кассета на каждые 5 г ткани железы. При выявлении рака предстательной железы, занимающей менее 5% объема материала, необходимо запустить оставшиеся фрагменты для более точного стадирования опухоли, особенно у больных молодого возраста.

В классификации подробно описана стандартная методика исследования препарата после радикальной простатэктомии [3].

В отличие от предыдущей редакции авторы избегают категоричных трактовок выявляемых изменений и подчеркивают, что диагностика ацинарной аденокарциномы возможна только по совокупности микроскопических признаков. При описании ядерных параметров авторы указывают, что заметные ядрышки характерны не только для ацинарной аденокарциномы, но и для многих состояний, имитирующих рак, в то время как некоторые формы рака, напротив, не сопровождаются изменением ядер.

В правилах градации ацинарной аденокарциномы предстательной железы по шкале Глисона учтены результаты согласительной конференции Международного общества уропатологов, ISUP (2014 г.). ВОЗ рекомендует использовать малое увеличение для определения индекса Глисона (×4, ×10, в редких случаях ×20). Правила составления суммы остались прежними: по операционному материалу - самый распространенный по площади компонент + второй по распространенности (занимающий более 5% объема опухоли), по биопсийному материалу - самый распространенный компонент + самый злокачественный без учета его объемной доли. Не следует указывать сумму Глисона по биопсии менее 6 баллов, это обусловлено низкой воспроизводимостью результатов, повышением индекса по результатам простатэктомии в большинстве наблюдений, психологическим эффектом от отсутствия угрозы здоровью пациента при высокодифференцированном раке. Также отмечено, что сумму Глисона от 2 до 5 баллов крайне редко регистрируют в операционном материале. На практике значения Глисона 1 и 2 балла используются лишь в исключительных случаях.

В отличие от предыдущего издания классификации описание градации по Глисону начинается со структур, соответствующих 3 баллам. Привычные характеристики групп пересмотрены.

Значениям 3 балла по Глисону соответствуют хорошо сформированные железы разного размера, даже мелкие (рис. 1). Наличие единичных нечетко сформированных желез среди типичного компонента 3 баллов допустимо без повышения категории (тангенциальные срезы).

Крибриформные железы (ранее 3 балла), гломерулоидные и сосочковые структуры, плохо сформированные раздутые железы соответствуют 4 баллам (рис. 2).

Тяжи опухоли, отдельные клетки, гнезда, трабекулы, структуры с очагами комедонекроза соответствуют 5 баллам (не только солидные, но даже при наличии сформированных желез) (рис. 3).

При оценке пункционных биопсий, доставленных в раздельных контейнерах и промаркированных по локализации, рекомендовано указывать индекс Глисона для каждого биоптата с раком, отмечая процент опухоли от объема биоптата, и в заключении - суммарное значение. При доставке биоптатов в одном/двух (по долям) контейнерах или исследовании материала после ТУР указывается только общий индекс Глисона. При сумме Глисона 7 баллов (4+3) рекомендовано указывать процент структур, соответствующих 4 баллам от объема поражения, однако методика подсчета доли не валидирована. Малое увеличение микроскопа оптимально для отличия структур, определяемых 3 и 4 баллами (рис. 4, 5).

Наряду с определением степени дифференцировки в классификации предусмотрены морфологические прогностические группы (grading group), принятые на согласительной конференции Международного общества уропатологов (ISUP), 2014 г. Предусмотрено пять прогностических групп, соответствующих определенной сумме по шкале Глисона (табл. 2). ISUP рекомендует указывать прогностическую группу в гистологическом заключении после суммы баллов по Глисону, например, «7 баллов по Глисону (4+3, группа 3)» [2].

При этом в классификации сохранены прогностические группы ацинарной аденокарциномы, рассчитывающиеся на основании показателей TNM, уровня ПСА и индекса Глисона (табл. 3).

Большое внимание уделено генетике ацинарной аденокарциномы. Описаны нарушения, характерные как для наследственных, так и спорадических форм.

Раздел иммуногистохимической диагностики ацинарной аденокарциномы расширен по сравнению с указанным в предыдущем издании: вместо описания отдельных маркеров предложены диагностические панели для минимальной аденокарциномы предстательной железы (протяженностью менее 1 мм, менее 5% объема биоптата), дифференциальной диагностики рака простаты и уротелиальной карциномы, колоректального рака, гранулематозного простатита. Помимо традиционных для предстательной железы маркеров (hCK, р63, AMACR, PSA), добавлен специфический маркер ERG.

Как указано выше, из перечня вариантов исключены онкоцитарная (8290/3) и лимфоэпителиомоподобная карциномы (8082/3), добавлены микрокистозная и плеоморфная гигантоклеточная карциномы. При описании атрофического варианта ацинарной аденокарциномы отмечено, что обычно он соответствует 3 баллам по Глисону, часто сочетается с другими вариантами рака, экспрессирует AMACR в 70% наблюдений. Псевдогиперпластический вариант также обычно представлен структурами, соответствующими 3 баллам по Глисону. По данным проведенных исследований отмечено, что эти опухоли обычно имеют благоприятный прогноз. Микрокистозная ацинарная аденокарцинома представлена железами в 10 раз меньшими, чем железы типичной ацинарной аденокарциномы, расположенными плотно друг к другу, оцениваются 3 баллами по Глисону. Фокусы микрокистозного строения встречаются в 11% радикальных простатэктомий. Экспрессия рацемазы и отсутствие маркеров клеток базального слоя характерно для большинства опухолей. Ацинарная аденокарцинома из пенистых клеток встречается в сочетании с типичной ацинарной аденокарциномой в 16-22% опухолей (рис. 6, 7), чаще всего соответствует 7 баллам по Глисону (60% наблюдений), реже - 6 баллам (32%), 8 баллам (3%), 9-10 баллам (5%). Также отмечено, что для аденокарциномы из пенистых клеток с индексом Глисона ≥7 характерна выраженная десмопластическая реакция стромы (в 33% наблюдений).

При описании муцинозной аденокарциномы отмечено, что чистый вариант встречается редко, составляя лишь 0,2% опухолей. Этот вариант опухолей необходимо оценивать без учета полей слизи, обычно сумма Глисона составляет 7 или 8 баллов (рис. 8). Данные по прогнозу муцинозных карцином (ранее считавшихся агрессивными) противоречивы.

Перстневидно-клеточный вариант ацинарной аденокарциномы описан отдельно от муцинозного, диагностируется при выявлении полей перстневидных клеток (соответствует 5 баллам по Глисону), занимающих более 25% объема опухоли, прогноз неблагоприятный. Плеоморфный гигантоклеточный вариант встречается крайне редко, характеризуется крупными уродливыми клетками с резко анаплазированными плеоморфными ядрами, веретеноклеточный компонент отсутствует. Этот вариант опухоли соответствует 9 баллам по Глисону. Описаны случаи развития плеоморфной гигантоклеточной ацинарной аденокарциномы после терапевтического лечения типичного варианта. Саркоматоидная карцинома (карциносаркома) представлена сочетанием типичного эпителиального компонента (оценивается по Глисону) и мезенхимального компонента (например, остеосаркомой, хондросаркомой, липосаркомой).

Как и в предыдущем издании классификации, описаны морфологические изменения при гормональном и лучевом лечении. Градация выраженности ответа опухоли на лечение не предложена.

Большое внимание уделено прогностическим факторам ацинарной аденокарциномы и особенностям формулировки патологоанатомического заключения по материалу радикальной простатэктомии. При оценке выхода рака за пределы предстательной железы рекомендовано указывать характер инвазии: фокальный (единичные клетки или железы) или протяженный. Для оценки хирургического края рекомендовано окрашивать препарат до вырезки. Позитивным краем считается наличие структур опухоли лишь непосредственно в окрашенной линии. При выявлении позитивного хирургического края необходимо указать его протяженность (в мм), оценить по Глисону железы, расположенные непосредственно в крае, так как эти параметры коррелируют с риском рецидива. Долгое время обсуждаются методы измерения размеров аденокарциномы предстательной железы. Четких рекомендаций по этой методике и необходимости отражать этот параметр нет. Указано, что периневральная инвазия не является прогностическим фактором для ацинарной аденокарциномы предстательной железы, в связи с чем этот параметр можно не отражать в заключении. Напротив, лимфоваскулярная инвазия - стойкий прогностический фактор, который необходимо указать в ответе.

Раздел, посвященный простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), значительно сокращен, в классификации оставили только высокую степень ПИН. Данная категория объединяет изменения, ранее относившиеся к ПИН2 и ПИН3. Отмечено, что клиническая картина при высокой ПИН идентична проявлениям раннего рака предстательной железы. Выделяют четыре основных варианта гистологического строения высокой ПИН: розетковидный (tufting), микропапиллярный, крибриформный, плоский. Отмечено, что клинических и прогностических различий они не имеют. При выявлении изолированных очагов высокой ПИН в биоптатах простаты вероятность обнаружения ацинарной аденокарциномы в повторной биопсии составляет 20-25%, однако авторы отмечают, что при наличии единственного очага высокой ПИН в одном из исследованных биоптатов и отсутствии клинических нарушений проведение повторной биопсии целесообразно не ранее чем через год. Выявление нескольких очагов высокой ПИН по результатам трепанобиопсии требует более тщательного наблюдения за пациентом.

Внутрипротоковая карцинома (8500/2) - новая категория, выделенная в классификации, определяется как внутрипротоковая или внутридольковая пролиферация секреторного эпителия, напоминающая высокую ПИН с более выраженными структурными и цитологическими нарушениями. Внутрипротоковая карцинома выявляется в 17% радикальных простатэктомий, ассоциирована с низкодифференцированной ацинарной аденокарциномой простаты. Чистая внутрипротоковая карцинома встречается крайне редко (0,06-0,28% биопсий). Важнейшим диагностическим признаком является заполнение клетками опухоли крупных ацинусов и протоков предстательной железы с сохранением клеток базального слоя и выявление солидных/плотных крибриформных участков или наличие свободных крибриформных/микропапиллярных структур с выраженной клеточной атипией (ядра крупнее нормальных более чем в 6 раз) либо фокусами комедонекроза. Внутрипротоковую карциному дифференцируют с внутрипротоковым распространением ацинарной аденокарциномы, уротелиальным раком. При оценке индекса Глисона очаги внутрипротоковой аденокарциномы не учитываются. Наличие внутрипротоковой аденокарциномы является неблагоприятным прогностическим признаком.

Протоковая аденокарцинома (8500/3) в чистом варианте встречается в 0,2-0,4% наблюдений, в сочетании с ацинарной аденокарциномой - в 3,2%. Морфология инвазивного протокового рака предстательной железы напоминает строение эндометриоидной аденокарциномы, опухоль более полиморфна, чем внутрипротоковый рак (рис. 9).

Как и в прошлой редакции классификации, выделяют три варианта строения: крибриформный (8201/3), папиллярный (8260/3), солидный (8230/3). Крибриформный и папиллярный соответствуют 4 баллам по Глисону, солидный - 5 баллам (рис. 10). Наличие фокусов комедонекроза градируется по аналогии с ацинарной аденокарциномой - 5 баллов. Протоковый рак, напоминающий структуры высокой ПИН, соответствует 3 баллам.

Разделы уротелиальной (8120/3), плоскоклеточной и базально-клеточной (8147/3) карциномы значительно сокращены, значимых изменений в описании нет. Уротелиальная карцинома аналогична по строению раку мочевыводящих путей, однако чаще низкодифференцированная (рис. 11).

Для категории нейроэндокринных опухолей предстательной железы, как и для других локализаций, изменена терминология. Не рекомендовано использование формулировки «карциноидная опухоль». В настоящем издании в группе нейроэндокринных опухолей предстательной железы выделяют аденокарциному с нейроэндокринной дифференцировкой (8574/3), высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль (8240/3), мелкоклеточный нейроэндокринный рак (8041/3) и крупноклеточный нейроэндокринный рак (8013/3). При иммуногистохимическом исследовании (хромогранин, синаптофизин, CD56) нейроэндокринные клетки выявляются в 10-100% (в зависимости от количества исследованных препаратов) ацинарных аденокарцином, однако наличие их не влияет на прогноз заболевания, в связи с чем ВОЗ не рекомендует проведение рутинного иммуногистохимического исследования с маркерами нейроэндокринных клеток. Ацинарная аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой характеризуется наличием в железах единичных или множественных клеток типа Панета с эозинофильной цитоплазмой. Опухоль градируется по Глисону стандартным образом.

Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли предстательной железы встречаются редко. Диагноз ставится только при отсутствии выраженной связи с ацинарной аденокарциномой и иммуногистохимическим подтверждением: положительная реакция с маркерами нейроэндокринных клеток, отрицательная с простатоспецифическим антигеном. При наличии участков карциноидного строения в ацинарной аденокарциноме (подтвержденных иммуногистохимически) используют термин «карциноидоподобная аденокарцинома». Клиническое течение этих опухолей соответствует типичной ацинарной аденокарциноме.

Мелкоклеточные нейроэндокринные опухоли предстательной железы аналогичны мелкоклеточным опухолям легкого, обычно сочетаются с типичной ацинарной аденокарциномой. Нейроэндокринный компонент не учитывается при оценке опухоли по Глисону, ацинарная аденокарцинома обычно низкодифференцированная (более 8 баллов).

Раздел крупноклеточных нейроэндокринных опухолей не изменился по сравнению с предыдущим изданием.

Разделы неспецифических опухолей предстательной железы (мезенхимальных, лимфопролиферативных, неясного происхождения) сокращены, однако не претерпели значительных изменений.

В разделе опухолей семенных пузырьков некоторые нозологические формы отнесены к другим группам, расширена группа мезенхимальных опухолей. В группу эпителиальных опухолей добавлен плоскоклеточный рак (8070/3), хотя описано только три случая плоскоклеточного рака семенных пузырьков. Морфология опухоли типичная, прогноз не изучен. Цистаденома (8440/3) - редкая опухоль, описана в разделе смешанных эпителиально-стромальных, задокументировано менее 25 случаев заболевания. Мезенхимальные опухоли и опухоли неясного происхождения семенных пузырьков встречаются крайне редко и имеют типичную морфологию.

Таким образом, с учетом важности оценки значимых параметров (гистологический вариант рака, градация, лимфоваскулярная инвазия, хирургический край и др.) для определения прогноза заболевания и тактики лечения, от патологоанатома требуется безукоризненное соблюдение правил обработки материала, а также составление расширенного заключения с указанием описанных выше характеристик.

Конфликт интересов отсутствует.