Согласно классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) ВОЗ (2016), гемистоцитарные астроцитомы (ГА) — это подтип диффузных астроцитом GII, который характеризуется наличием более чем 20% гемистоцитов [1]. Их впервые описал выдающийся немецкий патолог F. Nissl в 1904 г. [2]. И только по прошествии более чем 30 лет A. Elvidge (1935) выделил ГА в отдельный подтип астроцитом GII [3]. Распространенность Г.А. невысока — всего 0,04 случая на 100 тыс. населения в год [4]. Они составляют около 10% от общего числа диффузных астроцитом [1]. Соотношение мужчин и женщин 1,4— 3,5/1 [1, 5, 6]. Возраст пациентов с ГА — 42—50 лет, что в среднем на 5—10 лет больше, чем у больных с диффузными астроцитомами [1, 4, 5, 7—10].

Для определения доли гемистоцитов в астроцитарной опухоли пользуются понятием «гемистоцитарный индекс» (ГИ) [5, 11, 12]. Наличие редких гемистоцитов в диффузных астроцитомах не является основанием для диагноза «гемистоцитарная астроцитома». Минимальная доля гемистоцитов в диффузных астроцитомах, необходимая для постановки подобного диагноза, как уже было сказано выше, составляет 20% [1]. Данный критерий был предложен H. Krouwer и соавт. [5] в 1991 г. в некоторой степени произвольно. K. Watanabe и соавт. [13] предлагали иной минимальный ГИ — 5%, так как в группе астроцитом GII, содержащих более 5% гемистоцитов, отмечался более короткий безрецидивный период. Подчеркнем, что разброс ГИ в публикациях составляет от 1,2 до 80,8%, а средний ГИ — порядка 35% (табл. 1). В ряде публикаций отмечается, что увеличение ГИ может сопутствовать быстрой прогрессии астроцитарной опухоли с перерождением ее в анапластический вариант [14], однако в работе D. Martins и соавт. [11] такой зависимости не отмечено. Несмотря на то что в классификации ВОЗ (2016) ГА относятся к группе GII, в ряде работ, в том числе в атласе AFIP (2007) [15], наряду с ГА GII выделяется также и анапластическая ГА GIII (см. табл. 1).

В клинической картине ГА какой-либо специфики нет, но в некоторых исследованиях сообщается о более благоприятном прогнозе в случае, если в качестве первого симптома заболевания выступает судорожный синдром (что в общем справедливо для всех доброкачественных астроцитом) [5, 16]. Преимущественная локализация ГА — лобная и височная доли [1, 5, 8, 10].

По данным дооперационных магнитно-резонансных томограмм (МРТ) с контрастным усилением, нельзя достоверно установить диагноз ГА. В режиме Т1 опухоль, как правило, гипоинтенсивная, в режиме Т2 — гиперинтенсивная, однако, по некоторым данным, ГА могут быть гиперинтенсивными как в T1-, так и в T2-режиме, что, возможно, связано с большим содержанием белка в гемистоцитах [17, 18]. Контрастное вещество они накапливают фрагментарно либо не накапливают совсем. По данным H. Yang и соавт. [8], в ГА менее чем в половине случаев (44%) на МРТ/КТ головного мозга выявляются кисты. При выполнении диффузно-взвешенной МРТ в них чаще отмечается низкий измеряемый коэффициент диффузии (по сравнению с окружающим мозговым веществом), чем в диффузных астроцитомах, что объясняется большой плотностью клеток в ГА и высоким ядерно-цитоплазматическим отношением в гемистоцитах [17]. Согласно результатам МР-спектроскопии, в ГА выявляется увеличение индексов холин/креатинин и холин/N-ацетиласпартат по сравнению с диффузными астроцитомами (2,44 против 1,79 и 5,11 против 3,01 соответственно) [17].

Вопрос тактики лечения этой категории больных по-прежнему стоит достаточно остро. В отношении максимальной циторедукции опухоли и обязательной после оперативного вмешательства лучевой терапии сомнений нет. Дискутабельным является назначение химиотерапии (ХТ). На наш взгляд, если ГА имеет морфологические признаки анаплазии: плотноклеточность, клеточный и/или ядерный полиморфизм, пролиферацию сосудов/эндотелия, Ki-67 >5%, — ее следует относить к анапластической GIII, и в этом случае ХТ должна проводиться обязательно.

Помимо морфологических, имеются и прогностически неблагоприятные клинические признаки у больных ГА, к ним относят возраст старше 40 лет (по некоторым данным, старше 50 лет), низкий функциональный статус по шкале Карновского (меньше 70 баллов), признаки внутричерепной гипертензии, большой размер опухоли (6 см и более в наибольшем измерении), отсутствие возможности максимального удаления опухоли, наличие очагов накопления контраста по данным МРТ головного мозга, индекс накопления радиофармпрепарата (РФП) на позитронно-эмиссионной томограмме (ПЭТ) головного мозга больше 1,6 [5, 19]. При наличии двух вышеперечисленных признаков и более пациенту стоит также рекомендовать проведение ХТ.

К выбору лечебной тактики у больных ГА нужно подходить индивидуально, учитывая более агрессивное их течение по сравнению с диффузными астроцитомами. По данным большинства исследований [4, 7, 10], общая выживаемость пациентов с ГА меньше, чем пациентов с диффузными астроцитомами (38—4 мес против 69—89 мес). При этом в одной из работ не выявлено существенного различия в выживаемости больных ГА при содержании гемистоцитов более 20% или более 60% [5]. Выживаемость пациентов оказалась выше в группе больных моложе 50 лет при максимальной циторедукции опухоли и при проведении ХТ (144 нед против 124 нед) [5].

Макроскопически ГА неотличимы от других диффузных астроцитом [1]. Диагноз ставится после изучения гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. ГА состоят из значимой популяции гемистоцитов (более 20%) и опухолевых астроцитов. Гемистоциты представляют собой опухолевые клетки овальной, иногда «угловатой» формы, имеющие выраженную эозинофильную цитоплазму, позитивную к глиальному фибриллярному кислому белку. Клетки имеют короткие, случайно ориентированные отростки, которые образуют фибриллярную межклеточную сеть (рис. 1).

Следует отметить, что гемистоциты встречаются не только в диффузных астроцитомах, но также могут быть в анапластических астроцитомах и глиобластомах, что наблюдается при трансформации опухоли из Г.А. Некоторые исследователи [23] ранее полагали, что гемистоциты не являются неопластическими клетками, а приобретают гемистоцитарный фенотип в связи с гипоксией и недостатком питательных веществ, вызванными «конкуренцией» окружающих опухоль клеток, что может объяснять их появление при различных заболеваниях ЦНС, связанных с гипоксией и ишемией головного мозга. Клетки, похожие на гемистоциты («мини-гемистоциты», «гемистоцитоподобные» клетки), могут встречаться при токсической/метаболической лейкоэнцефалопатии, а также в качестве реактивного процесса при инфекционных, воспалительных и демиелинизирующих заболеваниях ЦНC [12, 23—25]. Однако на сегодняшний день доказано, что, если речь идет об опухоли, то наличие гемистоцитов обусловлено канцерогенезом, а не реактивным процессом [1, 26].

Индекс пролиферативной активности Ki-67/MIB1 в гемистоцитах, по данным некоторых авторов [8, 11, 13, 23, 24, 27], оказался меньше, чем в астроцитарных клетках. В ряде работ при выполнении иммуногистохимического (ИГХ) исследования рассчитывается labeling index (LI) различных белков (Ki-67, p53, bcl-2), который вычисляется по определенной методике. Так, например, в работе H. Yang и соавт. [8] Ki-67 LI в ГА GIII составлял 2,20%. Хотя по классификации ВОЗ (2016) в анапластических астроцитомах GIII Ki-67 должен составлять более 5%.

Ген ТР53 выполняет функцию ключевого гена — супрессора опухолевого роста. Наличие мутаций в гене ТP53 отмечается как в астроцитарных клетках, так и в гемистоцитах, но в ГА она обнаруживается чаще, чем в диффузных астроцитомах (64–88% против 53%). По данным ряда исследований [6, 7, 11, 28, 29], р53 LI во всех опухолевых клетках составляет 11,4%, а в гемистоцитах — 16,3%. Для подтверждения опухолевой природы гемистоцитов R. Reis и соавт. [26] использовали лазерную микродиссекцию с целью отдельного выделения гемистоцитов и астроцитов в 6 астроцитарных опухолях, содержащих большую долю гемистоцитов, и в обеих популяциях клеток выявили идентичные мутации в гене TP53 (рис. 3).

В исследовании S. Аvninder и соавт. [27] показано, что ИГХ-экспрессия белка р27 в ядрах опухолевых астроцитов выявлялась в 71,5%, в то время как ядра гемистоцитов оставались иммунонегативными. В некоторых исследованиях [31, 32] отмечалась значительная корреляция между низкой экспрессией белка p27 и плохим прогнозом и коротким сроком выживаемости пациентов. В одной работе предположили, что, возможно, это связано с обратной зависимостью между уровнем экспрессии данного белка и индексом пролиферативной активности Ki-67/MIB1 (ИГХ) [27].

Мутации в генах IDH½ — частые и очень ранние генетические изменения в патогенезе большинства диффузных астроцитом [33, 34]. В ГА мутации в генах IDH½ наблюдаются в 74—75% случаев, в диффузных астроцитомах частота встречаемости данной аберрации находится в диапазоне от 65 до 92%, по данным разных авторов [7, 35]. Наличие мутаций в генах IDH½ является прогностически благоприятным фактором для астроцитарных опухолей, однако в ряде работ [7, 36—38] отмечается отсутствие корреляции между наличием данной мутации и лучшей выживаемостью пациентов с ГА.

Частота встречаемости мутации в гене TERT в ГА составляет 5%, при этом для диффузной астроцитомы эта аберрация оказалась нехарактерной [7, 39]. В работе H. Arita и соавт. [40] приводится несколько бо́льшая цифра наличия данной мутации в ГА — 19%. Частота встречаемости ко-делеции 1p/19q в ГА несколько выше, чем в диффузных астроцитомах (10—17% против 8—13%) [7, 35]. По данным другого исследования [4], сочетанная делеция 1p/19q не является характерной для Г.А. При этом делеция в хромосоме 19/q хотя и не является частым событием, однако встречается в 2 раза чаще в ГА, чем в диффузных астроцитомах (19% против 10%) [7]. Гетерозиготная делеция длинного плеча 10-й хромосомы — достаточно редкая аберрация как в ГА, так и в диффузных астроцитомах (10 и 12% соответственно) [7].

В ГА может встречаться гомозиготная делеция гена R-RAS (17%) и гена ERCC (10%) (n=42), при этом в диффузных астроцитомах делеция в этих генах не выявлена ни в одном (n=49) случае, так же как в олигодендроглиомах (n=19) и в первичных глиобластомах (n=30) [7]. Наличие делеции в гене R-RAS для больных ГА — неблагоприятный прогностический фактор [7]. Ген PTEN является одним из ключевых генов — супрессоров опухолевого роста как в общей онкологии, так и в нейроонкологии. По данным K. Watanabe и соавт. [13], удалось выяснить, что мутация в этом гене выявлена в некоторых ГА GIII (в 2 из 11 случаев) и не выявлена ни в одной ГА GII.

Быстрый рост опухоли определяется не только скоростью клеточной пролиферации, но и отсутствием апоптоза. При изучении апоптоза методом TUNEL (терминальное дезоксиуридиновое мечение) не выявлено достоверных различий в TdT (терминальная дезоксинуклеотидтрансфераза) LI в ГА в зависимости от ГИ [8, 41]. Важным ингибитором апоптоза является белок bcl-2. Однозначного мнения, является ли характерным более высокий уровень экспрессии bcl-2 в гемистоцитах, пока нет, в разных исследованиях [8, 11] приводятся противоречивые данные.

В одном из исследований отмечалось увеличение уровня экспрессии фактора роста фибробластов в гемистоцитах [42].

В последние годы особое внимание уделяется микроокружению опухоли. Считается, что оно играет серьезную роль в процессах жизнедеятельности опухолевых клеток. Микроглия — это макрофаги, гистиоциты, клетки крови и другие, которые формируют сеть иммунокомпетентных клеток. Давно была подмечена неожиданно большая доля микроглии в глиомах — до 1/3 всех клеток в опухоли. В 2007 г. F. Geranmayeh и соавт. [43] выяснили, что гемистоциты, которые не являются истинными антигенпрезентирующими клетками, экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) II класса, что сопровождается уменьшением экспрессии MHC II класса клетками микроглии. Указанный механизм пока не ясен, однако он может приводить к анергии T-клеток.

Данные о наличии экспрессии гена EGFR в гемистоцитах весьма противоречивы [27, 44].

Известно, что клеточный цикл регуляторных белков нарушен при многих опухолевых заболеваниях человека, в том числе и при глиомах. В недавней работе F. Sahm и соавт. [45] выявлено увеличение копийности в теломерном регионе короткого плеча 12-й хромосомы в Г.А. Частота встречаемости данной аберрации в ГА GII и анапластических астроцитомах GIII c выраженным гемистоцитарным компонентом с мутацией в генах IDH½ была практически одинаковой и составляла 87 и 89% соответственно, а в диффузных астроцитомах GII и анапластических астроцитомах GIII (без гемистоцитов) — 11 и 18% соответственно. Размер вовлеченного участка хромосомы был различным в разных опухолевых образцах, однако во всех случаях вне зависимости от объема увеличения копийности ген ССND2 (циклин D2) вовлечен в процесс.

Циклин D1, индуцированный митогенной стимуляцией, также играет одну из ключевых ролей в прогрессии клеточного цикла в фазе GI у больных с глиомами [46]. Однако ИГХ-экспрессия циклина D1 часто выявляется в ядрах опухолевых астроцитов, в то время как в ядрах гемистоцитов она отсутствует [27]. Недавнее одобрение FDA использования ингибиторов CDK4/6, возможно, открывает дополнительный терапевтический подход к ГА [47].

Пациент С. с синдромом Жильбера (гипербилирубинемия до 64 ммоль/л) заболел остро в возрасте 23 лет, когда на фоне полного благополучия развился генерализованный тонико-клонический судорожный приступ продолжительностью около 3 мин. По данным МРТ головного мозга (25.09.08), выявлена опухоль левой лобной доли округлой формы размером 50×40 мм с незначительным фокальным накоплением контрастного вещества (рис. 4).

После каждой операции, кроме тщательного гистологического исследования, выполняли молекулярно-генетический анализ с определением уровней экспрессии генов (MGMT, TOP2A, c-kit, PDGFRA, VEGF, ERCC1, β-tubulin III, TP), выявлением мутаций в генах IDH½ и сочетанной делеции 1p19q (табл. 2, 3).

Данный случай представляет собой пример последовательной трансформации опухоли из диффузной астроцитомы (GII) в анапластическую ГА (GIII) и вторичную глиобластому (GIV). Синдром Жильбера мог быть сопутствующей патологией и играть определенную роль в формировании гемистоцитов (из-за увеличения несвязанного билирубина, способного взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, особенно в головном мозге).

Гемистоцитарная астроцитома — особенная астроцитарная опухоль, которая имеет черты, как схожие, так и отличные от диффузной астроцитомоы GII. С одной стороны, гемистоцитарная астроцитома и диффузная астроцитома имеют схожую частоту встречаемости таких генетических событий, как мутация в генах IDH½, ко-делеция 1p/19q, потеря гетерозиготности в длинном плече 10-й хромосомы, с другой — в гемистоцитарной астроцитоме с более высокой частотой присутствует мутация в гене TP53. Такие аберрации, как гомозиготная делеция генов R-RAS, ERCC1, мутация в гене TERT, увеличение копийности в теломерном регионе короткого плеча 12-й хромосомы, характерны для гемистоцитарной астроцитомы и не свойственны диффузной астроцитоме GII. Кроме этого, клиническая картина заболевания у больных c гемистоцитарной астроцитомой отличается более короткой безрецидивной и общей выживаемостью, чем при диффузных астроцитомах. Подобные результаты невольно наводят на определенные размышления относительно существования отдельной нозологической единицы «анапластическая гемистоцитарная астроцитома GIII». Однако малое количество исследований пока не позволяет говорить об этом с уверенностью и не проливает свет на истинные основы биологического поведения этого редкого подтипа астроцитом.

Данная работа поддержана грантами РФФИ № 15−04−17044 и № 17−54−12007 и «Именным грантом профессора Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» от 30.11.2017 г.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — М.Д.Е., М.М.В., У.А.Ю.

Сбор и обработка информации — З.А.А., С.С.С., Б.А.О.

ИГХ-исследование — М.Д.Е.

Молекулярно-генетическое исследование — И.Е.Н.

Написание текста — З.А.А., М.М.В.

Подготовка фото — М.Д.Е., М.М.В

Редактирование — М.Д.Е., М.М.В., У.А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Мацко Марина Витальевна — врач-онколог; https://orcid.org/0000-0003-1564-0943; +7(921)-978-05-76; e-mail: marinamatsko@mail.ru