Особенности ультраструктуры кардиомиоцитов у детей первых лет жизни с тетрадой Фалло

Авторы:
  • Т. В. Сухачева
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия
  • Р. А. Серов
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия
  • Л. А. Бокерия
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Архив патологии. 2018;80(6): 3-13
Просмотрено: 1294 Скачано: 22

Дифференцировка кардиомиоцитов (КМЦ) у детей с тетрадой Фалло (ТФ) происходит в условиях гемодинамической перегрузки, возникающей вследствие этого порока сердца. Известно, что характерные анатомические составляющие порока сердца — дефект межжелудочковой перегородки, смещение аорты вправо, обструкция выводного отдела правого желудочка (ВОПЖ) и гипертрофия миокарда правого желудочка — обусловлены аутосомно-доминантными гетерозиготными мутациями генов факторов транскрипции TBX1 [1], TBX5 [2], NKX2.5 [1, 3, 4], GATA4 [3, 5], GATA5 [6]; GATA6 [7], необходимых для нормального развития сердца. Еще одним частым генетическим нарушением, ассоциированным с ТФ, является трисомия по 21-й хромосоме (синдром Дауна) [1].

Проведенные ранее исследования ультраструктуры КМЦ у детей с ТФ не выявили специфических изменений в миокарде — описаны признаки интенсивного роста и дифференцировки КМЦ, активный миофибриллогенез [8], в то время как в миокарде у подростков и взрослых больных с ТФ, как правило, регистрируют ультраструктурные признаки гипертрофии — увеличение размера КМЦ, наличие в них нескольких ядер, присутствие в саркоплазме большого количества рибосом, расширение трубочек Т-системы, нарушение структуры Z-дисков миофибрилл [9—13]. Эти особенности морфологии КМЦ наблюдают также у некоторых пациентов с ТФ первых лет жизни [8], что предполагает нарастание изменений ультраструктуры КМЦ по мере увеличения длительности заболевания и соответственно возраста больных.

Цель настоящего исследования — анализ изменений ультраструктуры КМЦ ВОПЖ у детей первых лет жизни с ТФ и определение взаимосвязи морфологических изменений с клиническими характеристиками этих больных.

Материал и методы

Исследованы интраоперационные биоптаты миокарда ВОПЖ у 51 пациента с ТФ в возрасте 3—33,5 мес. Из них 24 больных в возрасте 3—6 мес и 27 больных в возрасте 7—33,5 мес. Фрагменты миокарда фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида и 1% параформальдегида в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), постфиксировали в 1,5% растворе OsO4, обезвоживали и заливали в аралдит. Полутонкие срезы толщиной 1 мкм окрашивали реактивом Шиффа и йодной кислотой, докрашивали метиленовым синим. На срезах, ориентированных продольно и проходящих через ядро, при помощи иммерсионной микроскопии (об. 100, ок. 10) с использованием морфометрической программы Image-Pro Plus («Media Cybernetics») измеряли диаметр и длину не менее 50 КМЦ у каждого больного.

Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, исследовали в электронном микроскопе Philips CM100. Полуколичественно по 3-балльной шкале оценивали выраженность изменений ультраструктуры КМЦ: 0 баллов — нет изменений, 1 балл — изменения в единичных клетках, 2 балла — изменения в половине и более клеток на срезе.

Результаты морфометрических измерений представляли в виде среднего значения со стандартным отклонением (M±SD). Статистический анализ полученных данных проведен с использованием программы Statistica 8.0 («Statistica software»). Взаимосвязь морфологических данных с клинической и эхокардиографической характеристикой пациентов определяли с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена при уровне значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

Клиническая характеристика детей с ТФ. У пациентов с ТФ первых лет жизни содержание гемоглобина достигало 162 г/л, гематокрит 49,5%, насыщение артериальной крови кислородом снижено до 40% (см. таблицу),

Клиническая характеристика пациентов с ТФ (n=51)
что отражает выраженность гипоксемии у пациентов. У 13 (25,5%) больных с ТФ нарастание градиента давления между правым желудочком и легочной артерией сопровождалось цианотическими кризами.

Размеры КМЦ миокарда ВОПЖ у детей с ТФ. Морфометрическое исследование полутонких срезов миокарда ВОПЖ у детей с ТФ показало, что диаметр КМЦ составляет в среднем 10,8±2,2 мкм, длина — 51,4±14,5 мкм. cчитается, что в первые месяцы жизни увеличение размеров КМЦ у детей с ТФ осуществляется в основном за счет длины этих клеток [14]. Несмотря на то что диаметр КМЦ значительно варьирует — в среднем от 7,9 мкм (рис. 1, а)

Рис. 1. Различие размеров КМЦ ВОПЖ у двух пациентов c ТФ одного возраста (5 мес). а — средний диаметр КМЦ больной Л. 7,9±2,3 мкм; б — cредний диаметр КМЦ больного Г. 15,7±2,7 мкм. Полутонкие срезы, ×400.
до 15,7 мкм (см. рис. 1, б), взаимосвязь изменений диаметра КМЦ с возрастом не обнаружена, хотя в ряде работ, посвященных исследованию морфологии миокарда ВОПЖ при ТФ, описано нарастание размеров КМЦ с возрастом [11, 15, 16]. Однако необходимо учитывать, что эти данные получены при изучении миокарда у пациентов широкого возрастного диапазона — от 8 дней до 10 лет [16], от 4 мес до 13 лет [15] и от 2 до 23 лет [11]. Результаты проведенного морфометрического исследования размера КМЦ совпадают с представленными ранее для больных с ТФ в возрасте 1—2 лет жизни [8]. По данным разных авторов [17, 18], у детей с врожденными пороками сердца, в том числе с ТФ, в возрасте от 6 дней до 11 мес размеры КМЦ не отличаются от нормы, а к 2—3 годам их размер приближается к уровню, характерному для взрослых здоровых людей. К 4 годам количество КМЦ диаметром более 15 мкм составляет 58,7% [13], а средний диаметр КМЦ — 17,1±2,1 мкм [19], и к 3—6 годам рост КМЦ практически прекращается [8].

Увеличение диаметра КМЦ у детей с ТФ в возрасте старше 7 мес, по нашим данным, коррелирует с частотой возникновения одышечно-цианотических приступов (r=0,38; p=0,047), что подтверждает связь гипертрофии КМЦ с выраженностью гипоксемии у этих пациентов. Ряд авторов [13, 20] также описывают увеличение размеров КМЦ ВОПЖ у пациентов с ТФ в сочетании с высоким уровнем гемоглобина, показателями гематокрита, повышенным конечно-диастолическим давлением в правом желудочке и низким насыщением артериальной крови кислородом. Однако, согласно другой точке зрения, у детей с ТФ старше 1 года корреляции между диаметром КМЦ и насыщением артериальной крови кислородом, гематокритом и градиентом давления на ВОПЖ отсутствуют, а гипертрофия КМЦ ассоциирована только со снижением систолической функции правого желудочка [18].

Ультраструктура КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. Для миокарда у детей первых лет жизни с ТФ характерны ультраструктурные признаки незавершенной дифференцировки КМЦ: околоядерная зона саркоплазмы, как правило, не содержит миофибрилл и заполнена митохондриями и гранулами гликогена, в то время как тонкие пучки сформированных миофибрилл находятся под сарколеммой (рис. 2, а,

Рис. 2. Сборка миофибрилл в КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. а — общий вид низкодифференцированных КМЦ с оптически «пустой» саркоплазмой, ×1000; б — cформированные миофибриллы по периферии саркоплазмы КМЦ, сборка миофибрилл в центре КМЦ, ×4800; в — несколько низкодифференцированных КМЦ, объединенных вставочными дисками (звездочки), ×4800; г — очаги сборки миофибрилл в центре миоцита, ×11000; д — сборка миофибрилл под сарколеммой, ×15000; е — миофибриллогенез в области вставочного диска, ×8400; ж — хаотично расположенные пучки миофиламентов и рибосомы в очагах формирования миофибрилл, ×20 000; з — общий вид дифференцированных КМЦ, заполненных миофибриллами, ×1000; и — миофибриллы занимают большую часть саркоплазмы КМЦ, ×4800; а, з — полутонкие срезы; б—ж, и — электронные микрофотографии.
б). На светооптическом уровне зоны без миофибрилл в КМЦ зарегистрированы у 21 (41,2%) пациента в 2—56% КМЦ, в некоторых клетках они занимают более половины объема саркоплазмы. Увеличение размеров миоцитов часто значительно опережает темп сборки миофибрилл, и в миокарде детей первых лет жизни с ТФ нередко встречаются крупные КМЦ с «пустой» саркоплазмой и слабо развитым сократительным аппаратом (см. рис. 2, в).

На ультраструктурном уровне в свободных зонах саркоплазмы КМЦ выявлена сборка миофибрилл, которая, как правило, осуществляется путем присоединения новых миофиламентов к существующим в центральной части саркоплазмы (см. рис. 2, г), а иногда на периферии КМЦ, под сарколеммой, рядом с уже сформированными саркомерами (см. рис. 2, д) и в области вставочного диска (см. рис. 2, е). В очагах сборки миофибрилл пучки миофиламентов располагаются хаотично, они окружены многочисленными рибосомами и полисомами (см. рис. 2, ж). В миокарде у некоторых детей с ТФ той же возрастной группы встречаются дифференцированные КМЦ, в которых сократительный аппарат хорошо сформирован, между миофибриллами рядами располагаются митохондрии, вставочные диски оформлены (см. рис. 2, з, и).

Присутствие в миокарде у детей с ТФ первых лет жизни КМЦ, не заполненных миофибриллами, описано ранее [8] и свидетельствует о продолжении активной сборки миофибрилл. В то же время у пациентов старшего возраста (до 43 лет) подобная картина в условиях гемодинамической перегрузки обусловлена, как правило, не сборкой (формированием), а утратой (дезорганизацией) миофибрилл в КМЦ с заполнением свободных зон саркоплазмы гранулами гликогена, митохондриями и цистернами комплекса Гольджи [21]. Согласно нашим данным, у детей в возрасте до 6 мес с ТФ дифференцировка КМЦ с наработкой миофибрилл и уменьшением свободных зон саркоплазмы активируется в ответ на гемодинамическую перегрузку миокарда ВОПЖ — у пациентов с одышечно-цианотическими приступами в анамнезе (r=0,40; p=0,046) и высоким градиентом давления на легочной артерии (r=0,47; p=0,04), что свидетельствует об ускорении процесса дифференцировки миокарда ВОПЖ у наиболее тяжелых больных.

В настоящем исследовании у 22 (43,1%) пациентов с ТФ в КМЦ выявлены парные центриоли в околоядерной зоне (рис. 3, а,

Рис. 3. Особенности ультраструктуры КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. a — парные центриоли (стрелка) в околоядерной зоне саркоплазмы КМЦ (поперечный срез), ×15 000; б — центриоль (стрелка, продольный срез), ×15000; в — цистерны и везикулы гладкого эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, рядом с которыми расположены лизосомоподобные электронно-плотные гранулы, ×15 000; г — гранулярный эндоплазматический ретикулум, свободные рибосомы, ×11 000; д — поперечные каналы Т-системы (звездочки) в свободной от миофибрилл зоне саркоплазмы, ×6500; е — щелевые контакты (стрелки) на боковых поверхностях миоцитов, ×15 000; ж — кольцевые структуры (стрелки) под сарколеммой, образованные мембранами, содержащими щелевые контакты, ×15 000. Электронные микрофотографии.
б) — ультраструктурные признаки пролиферативной активности незрелых КМЦ, характерные для эмбрионального миокарда. В то же время признаков, подтверждающих полноценное митотическое деление, — конденсации хроматина, исчезновения ядерной оболочки, появления нитей веретена деления в КМЦ — не обнаружено. Вероятно, присутствие центриолей в дифференцированных миоцитах, заполненных миофибриллами, без ультраструктурных признаков деления этих клеток свидетельствует о наличии кариокинеза без соответствующего деления саркоплазмы (цитокинеза).

Дифференцировка КМЦ требует активного функционирования структур, обеспечивающих синтетическую активность клеток: в околоядерной зоне большинства КМЦ у детей с ТФ зарегистрированы цистерны и везикулы комплекса Гольджи, часто с расположенными рядом электронно-плотными лизосомоподобными гранулами (см. рис. 3, в), а также структуры гранулярного эндоплазматического ретикулума (см. рис. 3, г), как описано ранее [8]. В свободных зонах саркоплазмы некоторых КМЦ обнаружены формирующиеся каналы Т-системы, которые пронизывают клетку от сарколеммы к ядру (см. рис. 3, д). Еще одним характерным признаком незаконченной дифференцировки КМЦ у детей с ТФ является наличие щелевых контактов на боковой поверхности КМЦ (см. рис. 3, е), в то время как в зрелом миокарде они расположены преимущественно во вставочных дисках. В некоторых миоцитах мембраны с щелевыми контактами образуют под сарколеммой кольцевые структуры (см. рис. 3, ж), являющиеся, вероятно, поперечными срезами инвагинаций плазматической мембраны [22]. Локализация щелевых контактов на боковых поверхностях КМЦ подтверждает данные проведенного ранее иммуногистохимического выявления белка щелевых контактов коннексина-43 [22—24]. Распределение коннексина-43 по всей поверхности сарколеммы КМЦ характерно для незрелого миокарда у пациентов с ТФ в возрасте от 3,5 нед до 6 лет [23], в дальнейшем происходит перемещение щелевых контактов во вставочные диски, которое завершается, по разным данным, к 6—7 [22] или 14 годам [24].

При исследовании миокарда ВОПЖ у детей с ТФ на светооптическом уровне обращает на себя внимание большое количество многоядерных КМЦ (рис. 4, а).

Рис. 4. Многоядерные КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. а — общий вид многоядерных КМЦ. Полутонкий срез, ×1000; б — КМЦ с тремя ядрами одинакового размера, формы и степени конденсации хроматина, ×2110; в — многоядерный КМЦ, в котором одно из ядер отличается от других дисперсной конденсацией хроматина (стрелка), ×2110. Я — ядро КМЦ; б, в — электронные микрофотографии.
На ультраструктурном уровне продемонстрировано, что, как правило, в многоядерных КМЦ несколько ядер, сходных по размеру и степени конденсации хроматина, располагаются в центре клетки рядом или на небольшом расстоянии друг от друга (см. рис. 4, б). В то же время встречаются единичные КМЦ, в которых ядра значительно различаются по размеру и степени конденсации хроматина (см. рис. 4, в), что предполагает асинхронное прохождение фаз митотического цикла. Увеличение числа ядер характерно для КМЦ у детей первого года жизни и свидетельствует об увеличении их плоидности как в норме [25], так и у детей с врожденными пороками сердца, в том числе с ТФ [10, 14, 15]. По мере взросления пациентов число многоядерных КМЦ снижается, вероятно, за счет их отсроченного цитокинеза.

В настоящем исследовании очаговые нарушения взаиморасположения КМЦ (зоны «disarray») описаны в миокарде у 19 (37,3%) пациентов с Т.Ф. На светооптическом уровне в этих зонах продемонстрировано непараллельное расположение миоцитов, значительно различающихся по форме и размеру (рис. 5, а).

Рис. 5. КМЦ ВОПЖ неправильной формы с непараллельным расположением миофибрилл (явление «disarray»). а — общий вид КМЦ с «disarray». Полутонкий срез, ×1000; б — КМЦ с «disarray», ×2110; врезка — нарушение ориентации миофибрилл и Z-дисков саркомеров, ×11 000; в — контакты с соседними КМЦ образованы за счет дополнительных вставочных дисков (стрелки), ×4800; г — множественные вставочные диски, разделенные не более чем 10 саркомерами, ×15 000; б—г — электронные микрофотографии.
На ультраструктурном уровне в КМЦ выявлено хаотичное расположение миофибрилл, нарушение структуры и взаимной ориентации z-дисков саркомеров (см. рис. 5, б). КМЦ с disarray чаще встречаются в незрелом миокарде у детей с ТФ (корреляция с возрастом: r=–0,52; p=0,02). Ряд авторов [8, 10, 11, 15, 26] также описывают непараллельное расположение миоцитов или миофибрилл в миоцитах у пациентов с Т.Ф. Зоны «disarray» характерны для пациентов с ТФ, страдающих от гипоксических приступов [11], и чаще встречаются в миокарде с выраженным фиброзом [10].

Изменение формы КМЦ у детей с ТФ сопровождается появлением в миоцитах у 12 (23,5%) пациентов боковых отростков с дополнительными вставочными дисками, посредством которых КМЦ контактируют между собой (см. рис. 5, в). Кроме того, в миокарде у 28 (54,9%) обследованных детей с ТФ выявлены множественные вставочные диски, разделенные не более чем 10 саркомерами (см. рис. 5, г), как описано ранее [8], хотя имеются указания, что этот признак характерен для гипертрофированных КМЦ только у взрослых пациентов с ТФ [10].

Еще одной особенностью ультраструктуры КМЦ у 14 (27,5%) детей с ТФ является аномальное расположение ядер не по центру клетки, а под сарколеммой, без признаков дистрофических изменений в этих клетках (рис. 6, а,

Рис. 6. Аномалии развития КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. а — смещение ядра (Я*) КМЦ под сарколемму, ×6500; б — КМЦ с нормальным центральным положением ядра (Я) в непосредственной близости от КМЦ c аномальным положением ядра (Я*) под сарколеммой, ×3810; в — «выбухание» саркоплазмы КМЦ на периферии клетки (стрелки), ×2110; г — ядро (Я*) и единичные митохондрии в зоне очагового выбухания саркоплазмы КМЦ (стрелки), ×6500. Электронные микрофотографии.
б). Подобное нарушение развития миоцитов не является специфическим для ТФ и описано в миокарде правого желудочка пациентов с аномалией Эбштейна разных возрастных групп, в том числе у детей первых лет жизни [27]. Можно предположить, что изменение локализации ядра — один из ранних морфологических признаков апоптоза КМЦ, который зарегистрирован методом TUNEL у пациентов первых лет жизни с ТФ [17, 28]. Однако отсутствие ряда ультраструктурных признаков, характерных для клеток в состоянии апоптоза (конденсации хроматина, фрагментации ядер, изменения формы клеток с потерей контактов с соседними клетками, образования апоптотических телец), не подтверждает это предположение.

Еще одной необычной находкой стали обширные зоны «выбухания» саркоплазмы, не содержащие миофибрилл и окруженные сарколеммой, отстающей от внутриклеточных органелл (см. рис. 6, в, г). Такие зоны обнаружены у 16 (31,4%) пациентов на периферии некоторых КМЦ, рядом с центрально расположенными сформированными миофибриллами. У детей в возрасте до 6 мес с ТФ присутствие «выбухающих» зон саркоплазмы по периферии миоцита (r=0,45; p=0,04) и наличие боковых отростков КМЦ (r=0,50; p=0,02) коррелируют с аномальным расположением ядер КМЦ под сарколеммой. Образование подобных участков саркоплазмы и сарколеммы описано ранее в КМЦ у пациентов с ТФ [12] и, вероятно, объясняется тем, что нарастание объема саркоплазмы опережает темпы сборки миофибрилл в этих клетках, что согласуется с данными литературы [8] об относительном отставании миофибриллогенеза от увеличения размеров КМЦ ВОПЖ у больных с ТФ в возрасте 1—2 лет.

Помимо описанных ультраструктурных признаков, характерных для КМЦ, находящихся в состоянии активного роста и дифференцировки, в саркоплазме некоторых КМЦ обнаружены единичные структуры, свидетельствующие о дистрофических изменениях: у 36 (70,6%) пациентов миелиновые тельца (рис. 7, а,

Рис. 7. Дистрофические изменения ультраструктуры КМЦ ВОПЖ у детей с ТФ. а, б — миелиноподобные структуры в околоядерной зоне саркоплазмы (а) и под сарколеммой (б) КМЦ; а ×15 000, б ×6500; в — единичные липидные капли (Л) в саркоплазме КМЦ, ×11000; г — вакуоли в околоядерной зоне саркоплазмы КМЦ, ×8400; д — КМЦ с нарушенной структурой саркомеров, без поперечнополосатой исчерченности расположен рядом с миоцитами со сформированными миофибриллами, вставочный диск (стрелки), ×2850; врезка — тонкие миофибриллы, электронно-плотный материал под сарколеммой (стрелки), небольшое число митохондрий под сарколеммой КМЦ, ×11000; е — КМЦ с хаотично расположенными тонкими филаментами и многочисленными мелкими митохондриями в саркоплазме, фрагменты видоизмененного вставочного диска (стрелки), ×4800. Электронные микрофотографии.
б), у 18 (35,3%) пациентов липидные включения (cм. рис. 7, в), у 27 (52,9%) пациентов мелкие вакуоли (см. рис. 7, г), у 3 (5,9%) пациентов гранулы липофусцина. У пациентов с ТФ старше 7 мес миелиновые фигуры и фагосомы чаще встречаются в КМЦ с незавершенной сборкой миофибрилл (r=0,45; p=0,042).

В единичных миоцитах у 5 (9,8%) пациентов отмечено тотальное отсутствие миофибрилл, организованных в саркомеры. Такие единичные оптически «пустые» КМЦ располагаются, как правило, среди КМЦ с нормально организованными миофибриллами и объединены с ними видоизмененными вставочными дисками (см. рис. 7, д, е). В ряде КМЦ отсутствуют преимущественно миозиновые миофиламенты, в саркоплазме располагаются тонкие филаменты, трубочки эндоплазматического ретикулума, а под сарколеммой — электронно-плотный материал (рис. 7). Подобное изменение миофибрилл приводит к полному исчезновению поперечной исчерченности в КМЦ и принципиально отличается от незавершенной сборки миофибрилл в саркоплазме низкодифференцированных КМЦ отсутствием рибосом и фокусов сборки миофибрилл. В некоторых «пустых» миоцитах саркоплазма содержит хаотично расположенные тонкие фибриллы, единичные трубочки саркоплазматического ретикулума и мелкие митохондрии (см. рис. 7, е).

Согласно данным литературы [10, 26], дистрофические изменения ультраструктуры КМЦ характерны для пациентов с низким насыщением артериальной крови кислородом и высоким гематокритом, однако нам не удалось выявить корреляцию между этими параметрами. В литературе [9—13] также широко распространена точка зрения, что ультраструктурные признаки дистрофических изменений в КМЦ характерны для миокарда у пациентов старшего возраста, а не у пациентов с ТФ первых лет жизни. Например, диффузная мелкокапельная жировая дистрофия описана в миокарде ВОПЖ у пациентов с ТФ всех возрастных групп, но чаще встречается у детей в возрасте 3—6 лет на этапе перехода от онтогенетического к гипертрофическому росту КМЦ [29]. Эту закономерность подтверждают экспериментальные данные, полученные при исследовании миокарда у трансгенных мышей с дефицитом протеазы Atg5 и нарушением аутофагии: перегрузка давлением сердца у этих животных не вызывает каких-либо проявлений в раннем кардиогенезе, в то время как у взрослых животных развиваются сократительная дисфункция, гипертрофия миокарда и дилатация левого желудочка [30].

Заключение

В миокарде ВОПЖ у детей первых лет жизни с ТФ размер КМЦ значительно варьирует, в некоторых клетках достигает значений взрослых миоцитов. Обнаружено большое число многоядерных КМЦ. Электронно-микроскопическое исследование не выявило специфических изменений ультраструктуры КМЦ. В большинстве КМЦ зарегистрированы ультраструктурные признаки продолжающейся дифференцировки миоцитов: фокусы сборки миофибрилл, наличие центриолей в саркоплазме КМЦ, присутствие щелевых контактов на боковых сторонах КМЦ. Также в КМЦ обнаружены органеллы, свидетельствующие о синтетической активности миоцитов: цистерны и везикулы комплекса Гольджи, структуры гранулярного эндоплазматического ретикулума. Изменение взаиморасположения КМЦ носит очаговый характер и сопровождается появлением у миоцитов дополнительных боковых вставочных дисков. В некоторых КМЦ выявлены аномальное положение ядра под сарколеммой, очаговые «выбухания» зон саркоплазмы по периферии миоцита. В небольшом числе КМЦ описаны единичные структуры (миелиноподобные структуры, лизосомы, гранулы липофусцина, вакуоли, свидетельствующие о дистрофических изменениях в миоцитах.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.А.С., Т.В.С.

Сбор и обработка материала — Т.В.С., Л.А.Б.

Статистическая обработка — Т.В.С.

Написание текста — Т.В.С.

Редактирование — Р.А.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Сухачева Татьяна Владимировна — канд. биол. наук, ст. науч. сотр. отд. патологической анатомии; https://orcid.org/0000-0001-6127-8688; e-mail: tatiana@box.ru; моб. тел. 8-903-152-53-23

Серов Роман Андреевич — https://orcid.org/0000-0002-7962-7273

Бокерия Лео Антонович — https://orcid.org/0000-0002-6180-2619

Список литературы:

  1. Rauch R, Hofbeck M, Zweier C, Koch A, Zink S, Trautmann U, Hoyer J, Kaulitz R, Singer H, Rauch A. Comprehensive genotype-phenotype analysis in 230 patients with tetralogy of Fallot. J Med Genet. 2010;47(5):321-331. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.070391
  2. Baban A, Postma AV, Marini M, Trocchio G, Santilli A, Pelegrini M, Sirleto P, Lerone M, Albanese SB, Barnett P, Boogerd CJ, Dallapiccola B, Digilio MC, Ravazzolo R, Pongiglione G. Identification of TBX5 mutations in a series of 94 patients with tetralogy of Fallot. Am J Med Genet A. 2014;164A(12):3100-3107. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36783
  3. Wang J, Lu Y, Chen H, Yin M, Yu T, Fu Q. Investigation of somatic NKX2-5, GATA4 and HAND1 mutations in patients with tetralogy of Fallot. Pathology. 2011;43(4):322-326. https://doi.org/10.1097/PAT.0b013e32834635a9
  4. Kheirollahi M, Khosravi F, Ashouri S, Ahmadi A. Existence of mutations in the homeodomain-encoding region of NKX2.5 gene in Iranian patients with tetralogy of Fallot. J Res Med Sci. 2016;21:24. https://doi.org/10.4103/1735-1995.179893
  5. Yang YQ, Gharibeh L, Li RG, Xin YF, Wang J, Liu ZM, Qiu XB, Xu YJ, Xu L, Qu XK, Liu X, Fang WY, Huang RT, Xue S, Nemer G. GATA4 loss-of-function mutations underlie familial tetralogy of Fallot. Hum Mutat. 2013;34(12):1662-1671. https://doi.org/10.1002/humu.22434
  6. Wei D, Bao H, Liu XY, Zhou N, Wang Q, Li RG, Xu YJ, Yang YQ. GATA5 loss-of-function mutations underlie tetralogy of Fallot. Int J Med Sci. 2013;10(1):34-42. https://doi.org/10.7150/ijms.5270
  7. Wang J, Luo XJ, Xin YF, Liu Y, Liu ZM, Wang Q, Li RG, Fang WY, Wang XZ, Yang YQ. Novel GATA6 mutations associated with congenital ventricular septal defect or tetralogy of Fallot. DNA Cell Biol. 2012;31(11):1610-1617. https://doi.org/10.1089/dna.2012.1814
  8. Егорова И.Ф., Серов Р.А., Туманян М.Р., Шарыкин А.С. Результаты анализа интраоперационных биопсий миокарда у детей с тетрадой Фалло. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001;4:8-13.
  9. Sakashita I, Aoki E, Matsukawa T, Asano KI. Morphological and histochemical observations on right ventricular outflow tract of tetralogy of Fallot. With a brief reference to hemdynamic viewpoint. I. Jpn Heart J. 1969;10(5):395-408.
  10. Jones M, Ferrans VJ, Morrow AG, Roberts WC. Ultrastructure of crista supraventricularis muscle in patients with congenital heart diseases associated with right ventricular outflow tract obstruction. Circulation. 1975;51(1):39-67.
  11. Kawai S, Okada R, Kitamura K, Suzuki A, Saito S. A morphometrical study of myocardial disarray associated with right ventricular outflow tract obstruction. Jpn Circ J. 1984;48(5):445-456.
  12. Isomura T, Hisatomi K, Inuzuka H, Suzuki S, Hayashida N, Nishimi M, Maruyama H, Koga M, Kosuga K, Ohishi K. Ultrastructural alterations of right and left ventricular myocytes in tetralogy of Fallot. Kurume Med J. 1990;37(3):177-183.
  13. Chowdhury UK, Sathia S, Ray R, Singh R, Pradeep KK, Venugopal P. Histopathology of the right ventricular outflow tract and its relationship to clinical outcomes and arrhythmias in patients with tetralogy of Fallot. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006;132(2):270-277.
  14. Плохова В.А. Морфометрическая характеристика изолированных КМЦ при врожденных пороках сердца у детей. Архив патологии. 1987;49(9):94.
  15. Schneider D, Cottrill CM, O’Connor WN, Salley R. Right ventricular outflow muscle in tetralogy of Fallot: Histologic and immunohistochemical monoclonal antibody analysis. Cardiovasc Pathol. 1996;5(3):121-131.
  16. Farah MC, Castro CR, Moreira VM, Riso Ade A, Lopes AA, Aiello VD. The myocardium in tetralogy of Fallot: a histological and morphometric study. Arq Bras Cardiol. 2009;92(3):160-167.
  17. Sato H, Shiraishi I, Takamatsu T, Hamaoka K. Detection of TUNEL-positive cardiomyocytes and c-kit-positive progenitor cells in children with congenital heart disease. J Mol Cell Cardiol. 2007;43(3):254-261. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2007.05.011
  18. Xie M, Li Y, Cheng TO, Wang X, Dong N, Nie X, Lu Q, Yang Y, He L, Li L, Ren P. The effect of right ventricular myocardial remodeling on ventricular function as assessed by two-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with tetralogy of Fallot: a single center experience from China. Int J Cardiol. 2015;178:300-307. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.10.027
  19. Mitsuno M, Nakano S, Shimazaki Y, Taniguchi K, Kawamoto T, Kobayashi J, Matsuda H, Kawashima Y. Fate of right ventricular hypertrophy in tetralogy of Fallot after corrective surgery. Am J Cardiol. 1993;72(9):694-698.
  20. Kato M, Kawashima Y, Fujita T, Mori T, Manabe H. Right ventricular hypertrophy in tetralogy of Fallot. Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab. 1976;12:149-155.
  21. Toussaint M, Planché C, Duboc D, Pfister A, Da Lage C. Guérin F. Left ventricular ultrastructure in pulmonary stenosis and in tetralogy of Fallot. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1987;411(1):33-38.
  22. Peters NS, Severs NJ, Rothery SM, Lincoln C, Yacoub MH, Green CR. Spatiotemporal relation between gap junctions and fascia adherens junctions during postnatal development of human ventricular myocardium. Circulation. 1994;90(2):713-725.
  23. Kołcz J, Drukała J, Bzowska M, Rajwa B, Korohoda W, Malec E. The expression of connexin 43 in children with Tetralogy of Fallot. Cell Mol Biol Lett. 2005;10(2):287-303.
  24. Salameh A, Haunschild J, Bräuchle P, Peim O, Seidel T, Reitmann M, Kostelka M, Bakhtiary F, Dhein S, Dähnert I. On the role of the gap junction protein Cx43 (GJA1) in human cardiac malformations with Fallot-pathology. А study on paediatric cardiac specimen. PLoS One. 2014;9(4):e95344. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095344
  25. Миракян В.О., Петросян Д.Г. Гистогенез сердечной мышцы человека в свете данных цитоспектрофотометрического изучения содержания ДНК и определения некоторых морфометрических параметров. Кровообращение. 1976;9(5):3-10.
  26. Kuruvilla S, Balakrishnan K, Parvathy U. Right ventricular myocardium in Fallot’s tetralogy: a light microscopic, morphometric and ultrastructural study. Images Paediatr Cardiol. 2004;6(4):1-30.
  27. Егорова И.Ф., Пеняева Е.В., Бокерия Л.А. Структурные особенности кардиомиоцитов атриализованной части правого желудочка у больных с аномалией Эбштейна. Архив патологии. 2014;76(2):13-16.
  28. Tsang FH, Chow PC, Ma YY, Man K, Cheng LC, Cheung YF. Apoptosis of cardiomyocytes in children with right ventricular pressure overload with and without hypoxemia. J Card Surg. 2014;29(4):531-536. https://doi.org/10.1111/jocs.12337
  29. Егорова И.Ф., Шарыкин А.С., Туманян М.Р., Плотникова Л.Р., Амиркулов Б.Д. Жировая дистрофия миокарда у больных тетрадой Фалло. Архив патологии. 2003;65(4):40-43.
  30. Nakai A, Yamaguchi O, Takeda T, Higuchi Y, Hikoso S, Taniike M, Omiya S, Mizote I, Matsumura Y, Asahi M, Nishida K, Hori M, Mizushima N, Otsu K. The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress. Nat Med. 2007;13(5):619-624. https://doi.org/10.1038/nm1574