Цитотрофобластическая инвазия (ЦТИ) — это активная волнообразная миграция ворсинкового цитотрофобласта из оснований якорных ворсин вглубь базального эндометрия или маточно-плацентарной области (МПО), т. е. в зону контакта плаценты и стенки матки. Инвазивные клетки целенаправленно проникают в стенки спиральных артерий эндометрия, затем радиальных артерий миометрия. Продуцируя матриксные металлопротеиназы (ММП) 2 и 9, цитотрофобласт лизирует эластомышечные элементы этих артерий и замещает их стенки массами фибриноида. Ремоделированные спиральные артерии формируют соустья с межворсинчатым пространством плаценты, а расширенные радиальные артерии обеспечивают последовательное увеличение потока материнской крови к плацентарному барьеру.

Занимаясь много лет морфогенезом ЦТИ, мы опубликовали в 2001 г. первый отечественный обзор по молекулярным механизмам регуляции этого уникального процесса [1] с учетом ранее сложившихся представлений о наличии двух условных волн миграции цитотрофобласта: первая волна на 6—8-й неделе после оплодотворения (п.о.) и вторая до 18-й недели постменструального срока (п. м.), как они были отражены в классическом исследовании [2]. Сомневаясь в этом «конечном сроке» ЦТИ, мы собрали собственную коллекцию соскобов из полости матки, материал биопсий плацентарного ложа во время кесарева сечения, а также маток, ампутированных по поводу крупных миоматозных узлов, ранних кровотечений и травм (условная норма беременности). По новым материалам [3, 4] удалось значительно продлить и более тщательно детализировать вторую волну ЦТИ по ее интенсивности, морфометрическим показателям и топографии в пределах МПО. Оказалось, что миграция цитотрофобласта достигала максимума в центральной зоне плаценты с 18-й по 24-ю неделю, затем она перемещалась в краевые зоны растущей плаценты и с 29—30-й недели постепенно регрессировала.

В последние годы как в отечественных, так и зарубежных публикациях появились новые данные, существенно дополнившие информацию о ЦТИ. Регуляция ремоделирования маточно-плацентарных артерий, в том числе децидуальными факторами, дифференцировка плацентарных клеток, оценка новых путей миграции цитотрофобласта обсуждались на семинарах Международной федерации плацентологов [5, 6].

Цель статьи — ознакомить специалистов с наиболее актуальными новыми направлениями изучения ЦТИ.

Гистогенез компонентов плаценты и ЦТИ. На основании ранее опубликованных данных о гистогенезе плаценты человека [7—9], а также материалов по трофобластическим стволовым клеткам [10] составлена дифференциация плацентарных клеток (рис. 1).

Предлагаемая схема отражает дифференцировку трофобластических клеток от стволовых до конечных субтипов с определенными функциями. Дальнейшие исследования должны обозначить генетическую детерминацию этих событий, определить нарушения гистогенеза плацентарных клеток и объяснить их вклад в патологию ЦТИ.

Начальная волна инвазии цитотрофобласта. В цитируемой ранее работе [2] ЦТИ выявлена и охарактеризована с 6-й недели (п.о.) без упоминания деталей раннего инвазионного процесса. В 2001 г. мы предложили обозначить особенности предварительной миграции цитотрофобласта как начальную волну ЦТИ, чтобы не нарушать сложившуюся в литературе по акушерству последовательность первой и второй волн инвазии [1]. Известно, что к 15-му дню беременности вокруг погрузившейся бластоцисты образуется пограничный, защитный слой, состоящий из остатков клеточных колонн, — цитотрофобласта, примитивного синцития, материнских желез и иммунокомпетентных клеток. В целом они составляют основу цитотрофобластической оболочки или щита, давно известного эмбриологам [12].

На примере трубной беременности установлено [15], что на 3—5-й неделе (п.о.) в стенку маточной трубы проникает цитотрофобласт из периферических отделов клеточных колонн, там же обнаружены многоядерные клетки, вероятно, примитивный синцитий и якорные ворсины мезенхимального типа с пролифератами цитотрофобласта в их основаниях. Изредка удается наблюдать инвазию в стенки артериол и мелких артерий. Иными словами, при трубной беременности раннего срока выявлен аналог цитотрофобластического щита, отделяющего хориальный мешок с ворсинами от желез и тонкой мышечной оболочки трубы.

Таким образом, начальная волна ЦТИ реально существует и реализуется одновременно с первым этапом плацентации при наличии остатков первичных ворсин, примитивного синцития и мезенхимальных якорных ворсин в составе цитотрофобластического щита. По данным A. Enders [16], у высших обезьян сразу после ускоренной по сравнению с человеком имплантации обнаружены якорные ворсины с пролифератами цитотрофобласта, прогрессирующим его вторжением и образованием цитотрофобластической оболочки и массивной инвазии кровеносных сосудов. По мнению G. Burton, E. Jauniaux [17], формирование широкого цитотрофобластического щита (по нашим данным, компонента начальной волны) имеет решающее значение для прогресса беременности. Напротив, тонкий или фрагментированный щит приводит к раннему прерыванию беременности.

Основной и дополнительные пути инвазии. Традиционно главным объектом ЦТИ считались спиральные артерии в составе эндометрия (первая волна), а затем более крупные радиальные артерии миометрия (вторая волна). Интерстициальный цитотрофобласт (ИЦТ) «атакует» их стенки извне, достигая основного результата — расширения просвета и увеличения притока артериальной материнской крови в межворсинчатое пространство.

В 2010 г. австрийские исследователи [18] показали, что маточные железы эндометрия подвергаются воздействию ИЦТ с максимальным повреждением эпителиоцитов на 6—8-й неделе нормальной беременности. Высвобождающийся секрет, содержащий гликоген, гликоделин, А (мощный иммуносупрессор) и утероферрин, попадает вначале в лакуны, а затем в межворсинчатое пространство плаценты. В дальнейших публикациях [19, 20] сформулирована концепция о том, что продукты секреции эндометриальных желез являются важным источником необходимых питательных веществ плаценты и эмбриона в I триместре (гистотрофный тип питания), так как на этом сроке беременности эритроциты матери блокируются цитотрофобластическими «пробками», заполняющими просветы ремоделированных спиральных артерий эндометрия (см. ниже). Авторы работы [18, 20] предложили выделить особый подтип ИЦТ — внутрижелезистый (см. рис. 1).

Долгое время существовало мнение, что ЦТИ не затрагивает вен матки, но в 2017 г. [21] показано, что маточные вены в 59,5± 7,9% повреждаются ИЦТ, в то время как спиральные артерии — только в 29,2±15,7%. В просветах маточных вен были видны клетки ИЦТ и элементы депортированного синцитиотрофобласта. Авторы считают, что вторжение ИЦТ в венозные коллекторы необходимо для своевременной эвакуации отходов из межворсинчатого пространства в течение I триместра. Детали ремоделирования вен предстоит изучить более подробно.

Таким образом, ИЦТ служит основным клеточным элементом, направленным на разрушение эндометриальных желез, ремоделирование венозных коллекторв матки и маточно-плацентарных артерий в I триместре. Проведенная количественная оценка ИЦТ в стандартном поле зрения (при увеличении 200 и площади 785 000 мкм²) в пределах МПО показала, что при неосложненной беременности максимальное количество ИЦТ регистрируется на 7—8-й неделе — 248,8 (184,7— 312,8), на 9—10-й неделе — 273,1 (245,3—302, 9), но затем постепенно снижается на 18—25-й неделе — 192,3 (122,0—262,7) и резко падает на 31—40-й неделе — 48,2 (16,6—79,7) [4].

Внутрисосудистый цитотрофобласт в спиральных артериях. Кроме ИЦТ, важным компонентом инвазии является внутрисосудистый цитотрофобласт (ВЦТ), проникающий в просветы спиральных артерий и формирующий там плотные конгломераты. Эти цитотрофобластические «пробки» известны давно [12], но только в последние годы их наличие в течение I триместра стало более понятным. G. Weiss и соавт. [22] на серийных срезах в материале от 7 до 12 нед удалось проследить спиралевидный ход эндометриальных артерий от устья через трофобластические «пробки» до места, где уже видны свободные материнские эритроциты. Оказалось, что в пробках насчитывается в среднем 58 плотно расположенных клеток ВЦТ, в других местах он выявляется только пристеночно в разном количестве. В участках «пробок» материнские эритроциты блокируются, но сохраняется возможность проникновения жидких компонентов плазмы. Подобная ситуация сохраняется до начала II триместра беременности. Мы постоянно наблюдали частичные цитотрофобластические «пробки» в радиальных артериях миометрия, где у них была другая функция — ВЦТ разрушал эндотелиальный слой и внутреннюю эластическую мембрану, чем способствовал ремоделированию этих более крупных артерий при одновременном воздействии ИЦТ со стороны адвентиции.

Следовательно, ВЦТ — это особая модификация инвазивных клеток, формирующая цитотрофобластические «пробки» в спиральных артериях эндометрия, во II триместре они совместно с ИЦТ способствуют полной перестройке радиальных артерий в составе прилежащего миометрия.

Судьба многоядерных гигантских клеток. Среди всех инвазивных клеток трофобласта самыми загадочными по гистогенезу и дальнейшей трансформации остаются многоядерные гигантские клетки (МГК). Первоначально считалось, что они возникают путем слияния 3—5 клеток одноядерного ИЦТ и являются тупиковыми модификациями инвазивного процесса [1, 3, 4]. Однако по мере накопления новой информации появились сомнения в прежних оценках МГК. Так, анализ количества МГК в стандартной площади МПО [4] показал, что в I триместре их число составило всего 13,5 клетки, во II триместре — 24,3 и к доношенному сроку — 43,6. Полуколичественная оценка иммуноэкспрессии ММП-2 в этих клетках показала ее среднюю степень активности в I и II триместрах при 2-кратном падении к доношенному сроку. Такая же морфометрическая оценка ММП-9 выявила иную тенденцию: при низкой активности в I триместре иммуноэкспрессия этого фермента возросла во II и III триместрах.

Прицельное исследование в МГК трансмембранного гликопротеина N-кадгерина показало, что количество экспрессирующих данный маркер МГК было максимальным в начале беременности и прогрессивно снижалось к доношенному сроку до минимума [23]. Следовательно, до сих пор не решен вопрос: МГК — это тупик ЦТИ, поскольку эти многоядерные клетки располагались на крайних рубежах инвазии, или это агрегация активного ИЦТ для усиления протеолитической функции?

Источники инвазивных клеток. Поскольку ЦТИ продолжается большую часть беременности, то возникает вопрос: каким образом пополняется пул инвазивных клеток? Для ответа на него были изучены базальный эндометрий и прикрепленные к нему якорные ворсины в материале поздних медицинских абортов, осуществленных по социальным показаниям путем интраамниального введения препарата энзопрост в течение II триместра [24]. Выявлены пики пролиферационной и миграционной активности цитотрофобласта из оснований вновь образованных якорных ворсин: на 18—20-й и 22—24-й неделях с последующим спадом его активности в конце II триместра. Новые, дополнительные источники инвазивных клеток соответствовали по времени максимальному количеству ИЦТ и ВЦТ в стенках радиальных артерий и расширению их просветов для адекватного прироста объема маточно-плацентарного кровотока и быстрого увеличения массы плода в середине беременности.

Общая концепция цитотрофобластической инвазии. С учетом этих материалов ЦТИ представляет собой непрерывный процесс миграции разных клеток на границе плаценты и базального эндометрия матки с условными волнами активности: начальная — реализация в ранний период плацентации (до 5-й недели); первая — 6—12-я неделя и вторая — с 18-й по 30-ю неделю с последующим замедлением миграции ИЦТ и ВЦТ при относительном увеличении количества МГК. Представляем развернутую хронологию первой и второй волн ЦТИ, основанную на количестве ИЦТ и МГК в стандартной площади маточно-плацентарной области (рис. 2).

На всех этапах ЦТИ реализуется в тесном взаимодействии с развитием трофобласта ворсин плаценты, вовлечением разных типов инвазивных клеток и меняющимся составом местных материнских клеток. В настоящее время признано, что главным стимулирующим фактором ЦТИ является низкая концентрация кислорода в репродуктивной подсистеме плацента—эмбрион. Вначале F. Rodesch и соавт. [25], затем E. Jauniaux и соавт. [26] установили выраженный градиент концентрации кислорода: в базальном эндометрии около 70 мм рт.ст., в плаценте менее 20 мм рт.ст., в тканях эмбриона 20 мм рт.ст., т. е. в 3 раза меньше, чем в материнской ткани. Вследствие этого получены убедительные свидетельства, что низкое содержание кислорода служит ключевым регулятором ЦТИ, успешного развития плаценты и эмбриона. По мнению B. Huppertz и соавт. [27], термин «гипоксия», широко используемый для обозначения патологического дефицита кислорода в тканях, не следует применять в I триместре.

Под влиянием гипоксией индуцируемого фактора (HIF-1) происходит стимуляция пролиферации цитотрофобласта в дистальных отделах колонн и основаниях якорных ворсин. В отличие от безудержного злокачественного роста клеток ЦТИ пролиферирует только в начале дистанции миграции и в дальнейшем распространяется без митотической активности, достигая спиральных и радиальных артерий, вен и эндометриальных желез. Сохранению низкокислородной среды в маточно-плацентарной области и межворсинчатом пространстве способствуют цитотрофобластические «пробки» в спиральных артериях, которые блокируют приток материнских эритроцитов, несущих кислород.

В начале II триместра устанавливается более эффективный гемохориальный тип питания плода, происходит повышение концентрации кислорода в плаценте до 50 мм рт.ст., т. е. сохраняется его уровень чуть ниже, чем в окружающей ткани матери [26]. Предстоит детализировать, чем регулируется ЦТИ в пределах миометрия, поскольку местные гемодинамические предпосылки и клеточное окружение там иные, чем в базальном эндометрии.

С учетом новой информации изменено определение цитотрофобластической инвазии — это характерный для физиологической беременности опухолеподобный рост клеток, производных трофоэктодермы. Инвазивные клетки проникают в базальный эндометрий, лизируют стенки спиральных и радиальных артерий, вен и эндометриальных желез, создают цитотрофобластические «пробки», обеспечивающие низкокислородную среду в подсистеме плацента—эмбрион.

Гипоксический стимул активизирует пролиферационную способность цитотрофобласта в основаниях якорных ворсин в течение I и II триместров. В целом волнообразный характер ЦТИ обеспечивает смену гистотрофного на более эффективный гемохориальный тип питания, что способствует прогрессии беременности и оптимальному развитию плода. Новая информация о ЦТИ при физиологическом течении беременности важна как необходимая предпосылка для патолого-анатомического анализа антенатальной, перинатальной и плацентарной патологии, а также многочисленных акушерских осложнений, в том числе и причин материнской смертности.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Милованов А.П. — д-р мед. наук, проф., https://orcid.org/0000-0001-8804-0258, e-mail: a_p_milovanov@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Милованов А.П. Цитотрофобластическая инвазия — важнейший механизм плацентации и прогрессии беременности. Архив патологии. 2019;81(4):-10. https://doi.org/10.17116/patol201981041