Танатогенетическая роль сахарного диабета 2-го типа у нейрохирургических больных

Введение

По оценкам группы экспертов ВОЗ [1], сахарным диабетом страдают более 6% населения. В основном это сахарный диабет 2-го типа, который является инсулинорезистентным и возрастзависимым, так что пациенты старше 40 лет составляют около 80—90% [2, 3]. Для заболевания характерны снижение общей резистентности, а также системные ангиопатические и вторичные полиорганные поражения, в том числе поражения нервной системы [4—6], что в совокупности придает сахарному диабету важное значение среди причин смерти [3]. Однако в целом проблема далека от разрешения. Остаются пробелы в вопросах влияния сахарного диабета 2-го типа на течение и исходы других заболеваний, в том числе нейрохирургических.

Цель исследования — определить значение сахарного диабета в танатогенезе у нейрохирургических больных.

Материал и методы

Патологоанатомически исследовали 43 (17 мужчин и 6 женщин) умерших в возрасте 22—75 лет (в 2010—2016 гг.) после нейрохирургических операций по поводу опухолевых (30) и иных объемных процессов (3), аневризм (6), мальформации (1), стеноза сосудов мозга (2) и дегенеративно-дистрофического заболевания позвоночника с окклюзией спинно-мозгового канала (1) (таблица).

Распределение основных заболеваний по группам

В основном это были сложные микрохирургические операции (субтотальные и тотальные резекции), как правило, с открытым краниальным или реже (при опухолях гипофиза) с трансназальным доступом. В 2 случаях производили операции в области шейного отдела позвоночника и в 5 — этапные эндоваскулярные операции. Изучали историю болезни по лабораторным анализам, учитывали динамику уровня глюкозы в крови. Вскрытия проводили по единой методике с полной эвисцерацией. На гистологическое исследование забирали кусочки поджелудочной железы (из области головки и тела), других внутренних органов, головного мозга, а также мягких тканей с фрагментами сосудов из ветвей брюшной и грудной аорты. Дополнительно использовали окраску по Ван-Гизону, ШИК-реакцию. В поджелудочной железе с помощью моноклональных антител выявляли экспрессию инсулина, глюкагона, хромогранина-A, синаптофизина, белков S100, а также белка нейрофиламентов. При малом увеличении (×100) на всей площади препаратов подсчитывали количество островков, по стандартной морфометрической методике с помощью 96-точечной экранной сетки определяли их объемное содержание (в %). При большом увеличении (×400) определяли относительный объем эндокринной паренхимы, а также клеток, экспрессирующих глюкагон и инсулин, рассчитывали их отношение. По анализу историй болезни все больные были предварительно разделены на четыре группы. В 1-ю группу вошли 11 (25,6%) пациентов с диагностированным клинически явным сахарным диабетом 2-го типа. Во 2-й группе были 8 (18,6%) пациентов без установленного диагноза сахарного диабета, но с изначальными (при госпитализации) гипергликемическими показателями (6—7 ммоль/л глюкозы в крови), которые в динамике имели устойчивую тенденцию к повышению (более 7 ммоль/л). В соответствии с рекомендациями ВОЗ [1] эту группу надо рассматривать как переходную, или промежуточную. В 3-ю группу включены 19 (44,2%) пациентов с ослабленной метаболической резистентностью, которые отличались изначально нормальным уровнем глюкозы в крови и эпизодами надпорогового (более 6 ммоль/л) повышения, иногда значительного (до 13—16 ммоль/л), требовавшего специальной коррекции. Четвертая группа включала 5 (11,6%) пациентов со стабильно нормальными показателями анализов глюкозы в крови и рассматривалась как группа сравнения.

Как видно из таблицы, каких-либо явных предпочтений основных заболеваний по группам выделить не представляется возможным. Многие из умерших онкологических больных (8) были с рецидивами опухолей после ранее проведенных операций и курсов лучевой и химиотерапии. Большинство (7) больных с сосудистой патологией имели в анамнезе повторные кровоизлияния или ранее уже подвергались оперативному лечению. Индекс Карновского (оценивавшийся более чем у половины больных) варьировал широко: от 30 до 90 баллов при медиане в 60 баллов. Только 3 пациента при поступлении были в удовлетворительном состоянии. Как правило, они изначально оценивались как тяжелые, компенсированные или субкомпенсированные по витальным функциям, причем оглушенное сознание отмечено у 3 пациентов и кома — у 2. Это обусловливало высокий риск операций, проводившихся в большинстве случаев по жизненным показаниям. Смерть больных, за единичным исключением (тромбоэмболия легочного ствола) наступила в отделении реанимации и интенсивной терапии в сроки от 4 до 84 сут (медиана 11 сут) после основной операции. Как правило, производились повторные операции (с целью ревизии ран и декомпрессии, удаления остатков опухолей и гематом, дренирования желудочков мозга и др.). При таких обстоятельствах к исходным недостаткам мозгового кровообращения и внутричерепной гипертензии присоединялись послеоперационные осложнения: вазоспазм, отек и дислокация мозга, гнойный менинговентрикулит и др. Поэтому головной мозг после операций имел дополнительные очаги некроза, часто подвергался субтотальному или даже тотальному размягчению, что затрудняло оценку ишемических и дистрофических повреждений на нейронном уровне.

Результаты и обсуждение

В 1-й группе (у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе) среди 11 нейрохирургических пациентов были 6 мужчин и 5 женщин (1,2:1) в возрасте от 34 до 77 лет (в среднем 57,7 года; медиана 59 лет). Большая часть (7) пациентов относились к онкологическим, а у остальных преобладали поражения сосудов (см. таблицу). При этом у 8 пациентов сахарный диабет расценивался клинически и при танатологическом анализе как сопутствующее заболевание (в стадии компенсации у 5 и субкомпенсации у 3). У 3 (7% от общего числа) пациентов с уровнем глюкозы в крови при поступлении в стационар до 18 ммоль/л имелся сахарный диабет 2-го типа, который прогрессировал с переходом в стадию декомпенсации и расценивался в контексте танатологического анализа как фоновое основное заболевание.

При вскрытии у всех пациентов 1-й группы находили проявления общей (системная) диабетической макроангиопатии с атеросклеротическими изменениями, экстенсивными во всех ветвях аорты. Это было особенно хорошо заметно в сосудах основания головного мозга (рис. 1, а),

Рис. 1. Диабетическая ангиопатия у пациентов с нейрохирургическими заболеваниями (а—в – 1-я, г—е — 2-я, ж—и — 3-я группы). а — диабетическая макроангиопатия с экстенсивным атеросклерозом экстрамозговых артерий (головной мозг, вид снизу); б — диабетическая микроангиопатия внутримозговых артериальных микрососудов с их стенозирующим атеросклерозом, гиалинозом и обызвествлением. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; в — плазматическое пропитывание, периартериальный склероз и гиалиноз в почке, мезангиальный склероз почечного тельца (внизу справа). ШИК-реакция. ×200; г — атеросклероз мелкой артерии средостения с адвентициальным и периартериальным склерозом, обызвествлением и пристеночным тромбозом. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; д — гиалиноз артериального микрососуда и перивазальный склероз в миокарде. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; е — плазматическое пропитывание, атеросклероз и адвентициальный склероз мелкой артерии в поджелудочной железе. ШИК-реакция. ×400; ж — плазматическое пропитывание стенки мелкой ветви коронарной артерии сердца с проявлениями стенозирующего атеросклероза, адвентициального и периартериального склероза. ШИК-реакция. ×100; з — мезангиальный склероз, гиалиноз и фокальный некроз сосудистого клубочка почечного тельца. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; и — адвентициальный и периартериальный склероз в поджелудочной железе с проявлениями хронического индуративного панкреатита. Окраска гематоксилином и эозином, ×200. Пояснения в тексте.

где при препаровке открывались четкообразные утолщения и склероз не только мелких экстра-, но интрацеребральных артерий, приобретающих проволочный вид. При микроскопии в них находили тяжелые проявления атеросклероза с атероматозом, обызвествлением и гиалинозом. Эти изменения продолжались в мельчайших разветвлениях артериальных микрососудов, приобретая типичный вид диабетической микроангиопатии с плазматическим пропитыванием, гиалинозом, адвентициальным и периартериальным «луковичным» склерозом с очагами обызвествления (см. рис. 1, б). Микроангиопатия имела общий характер и проявлялась повсеместно, однако часто была более заметной в сердце, легких, а также в почках, где вместе с периартериальным склерозом находили узелковый и диффузный мезангиальный склероз и гиалиноз артериолярных петель почечных телец, подвергающихся плазматическому пропитыванию, с их характерным ШИК-позитивным окрашиванием (см. рис. 1, в). Не были исключением и сосуды поджелудочной железы, где проявления ангиопатии находили постоянно и в полном расцвете. Судя по всему, они играли не последнюю роль в патогенезе хронического индуративного панкреатита. Его проявления находили у всех пациентов, причем у 4 в фазе обострения, с очаговым жировым и даже субтотальным панкреонекрозом (ставшим непосредственной причиной смерти 1 пациента). Во всех случаях имелись другие интра- и послеоперационные осложнения (дисгемические поражения, инфаркты, кровоизлияния, в том числе интратуморальные), объясняемые обычно ассоциативной патологией (например, типичными для глиом микроваскулярной пролиферацией и тромбоваскулитом), часто непосредственно определявшие исход. Гнойные менинговентрикулиты отмечены у 3 пациентов, причем у 2 из них они послужили непосредственной причиной смерти. В 2 случаях декомпенсированный сахарный диабет протекал с тяжелыми поражениями почек и сердца (с хронической почечной и сердечной недостаточностью), а в 1 случае — с развитием в терминальном периоде микроинфаркта в левом желудочке сердца.

У пациентов 2-й группы (3 мужчины и 5 женщин; 1:1,7) в возрасте от 22 до 75 лет (в среднем 50,5 года; медиана 61,5 года) с изначально повышенным уровнем глюкозы в крови среди основных заболеваний (см. таблицу) преобладали опухоли головного мозга (5), включая метастаз рака молочной железы, в 2 случаях имелась цереброваскулярная болезнь с окклюзией сосудов шеи и головы и в 1 — токсоплазмозный энцефалит. У большинства (6 из 8) пациентов в анамнезе отмечена ишемическая болезнь сердца. Типичными осложнениями операций были инфаркты мозга и кровоизлияния, а в 2 случаях также гнойный менинговентрикулит. При вскрытии у всех умерших найдены распространенные от аорты до мельчайших артерий проявления атеросклероза, в том числе с очаговым обызвествлением интимы (см. рис. 1, г). Проявления диабетической микроангиопатии находили в различных органах, включая почки, сердце (см. рис. 1, д) и поджелудочную железу (см. рис. 1, е). При этом у 6 пациентов были проявления хронического индуративного панкреатита, причем у 2 из них в фазе обострения, с панкреонекрозом (в 1 случае субтотальным, ставшим непосредственной причиной смерти). Как видно, у пациентов данной группы, предполагавшейся «переходной», сахарный диабет протекал в клинически стертой форме и оставался при жизни недооцененным как заболевание.

В 3-й группе, включавшей 19 пациентов с транзиторной гипергликемией, где также основными были онкологические заболевания (см. таблицу), на вскрытии атеросклеротические изменения сосудов в целом не казались чрезвычайными. Однако при специальном исследовании у половины умерших (9 больных: 2 мужчин и 7 женщин; 1:3,5) в возрасте от 47 до 78 лет (в среднем 59 лет; медиана 58,0 года), составивших 20,9% от всех пациентов, обнаружились системные проявления диабетической ангиопатии с распространением атеросклеротических изменений на мелкие артерии мышечного типа (см. рис. 1, ж). Поражения микрососудов с их плазматическим пропитыванием, гиалинозом и периартериальным склерозом находили повсеместно в сосудах не только средостения и сердца, но и других органов, включая мозг. В почках плазматическое пропитывание, склероз и гиалиноз сосудистых клубочков в 1 случае дополнялись их парциальным некрозом (см. рис. 1, з). В поджелудочной железе у 7 умерших найдены проявления хронического индуративного панкреатита в фазе ремиссии (см. рис. 1, и). По совокупности данных эти пациенты выделены в отдельную подгруппу 3а — латентного (скрытого) сахарного диабета, остававшегося в субклинической стадии.

В остальной половине 3-й группы у 10 (23,3%) пациентов, включая 2 мужчин и 8 женщин (1:4) в возрасте от 36 до 64 лет (в среднем 52 года; медиана 54,5 года), системной ангиопатии не найдено. Имелись частные проявления атеросклероза. У 6 пациентов в анамнезе была ишемическая болезнь сердца, у 5 — проявления хронического панкреатита в фазе ремиссии. Не было особенностей в спектре основных заболеваний, но более значимыми оказались тромбоэмболические осложнения, которые в 3 случаях послужили непосредственной причиной смерти. Эти пациенты отнесены в подгруппу 3б — метаболическая лабильность без сахарного диабета. Эпизоды гипергликемии у них можно объяснять транзиторным (возможно, преддиабетическим) снижением толерантности к углеводам.

У пациентов 4-й (контрольной) группы (3 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 22 до 74 лет (в среднем 45,6 года; медиана 45,0 года), отличавшихся метаболической стабильностью, непосредственными причинами смерти послужили тромбоэмболические осложнения (2), гнойный менинговентрикулит (2) и пневмония (1). У 1 пациента (мужчина 74 лет) с остеохондрозом позвоночника, умершего от легочной тромбоэмболии, имелись сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца и хронический индуративный панкреатит в фазе ремиссии. Однако признаков системной микроангиопатии и других проявлений сахарного диабета ни у кого из пациентов рассматриваемой группы найти не удалось.

Результаты клинико-анатомических сопоставлений в обобщенном виде представлены на рис. 2.

Рис. 2. Распределение пациентов по результатам клинико-анатомического анализа с учетом морфологических проявлений сахарного диабета (%).

Как видно, среди обследованных тяжелых нейрохирургических больных сахарный диабет 2-го типа в той или иной форме (клинически явный, стертый, латентный) найден более чем в половины (65,1%) случаев. В целом проявления ангиопатии нарастали по группам от латентного до клинически явного сахарного диабета. Вариабельность этих проявлений, объясняемая их стохастическим порядком, во многом размывала межгрупповые границы, однако они находили отражение в структуре непосредственных причин смерти (рис. 3).

Рис. 3. Сопоставление обобщенной структуры осложнений, послуживших непосредственной причиной смерти у нейрохирургических пациентов с сахарным диабетом и без него (%).

Так, местные ангиогенные осложнения (инфаркты, кровоизлияния, отек мозга) как непосредственные причины смерти доминировали: 18 (64%) из 28 пациентов с сахарным диабетом (1-я и 2-я группы, 3а подгруппа). У пациентов без сахарного диабета (3б подгруппа и 4-я группа) это преобладание ослабевало и вровень с ними по 5 (33%) из 15 выявлялись легочные тромбоэмболии. При этом местные гнойные осложнения (менинговентрикулиты, энцефалиты) оставались на уровне около 20%. Среди этих осложнений прочие были эксклюзивными, однако некротический панкреатит отмечался только у больных сахарным диабетом.

Попытка выявить значимые количественные межгрупповые различия инсулярного аппарата поджелудочной железы не была удачной ввиду высокой вариабельности. Численная плотность (Na) островков варьировала около 3 в поле зрения, и их относительный объем (Vv) в поджелудочной железе оставался в целом около 2—3%, не проявляя значимых тенденций. Также и объем эндокринной паренхимы в островках во всех группах был близок 60—70% со стандартным отклонением в диапазоне 50—80%.

Иммуногистохимическое исследование островков поджелудочной железы показало общую высокую вариабельность экспрессии инсулина и глюкагона. Клетки, продуцирующие инсулин (β-клетки), располагались вокруг сосудов то плотными тяжами и кучно на большей части (до 90%) эндокринной паренхимы, то вроссыпь, занимая не более 40%, причем во всех группах — как при сахарном диабете, так и без него. Экспрессирующие глюкагон (α-клетки) чаще располагались плотными тяжами, занимая от 20 до 80—90% ее объема, также не проявляя статистически значимой разницы по группам. Объемное отношение (V/V) этих клеток в целом отражало обычное преобладание β-клеток над α-клетками, хотя и создавалось впечатление приближения по средним тенденциям к 1 у пациентов с сахарным диабетом (что не подтверждалось статистически ввиду высокой вариабельности). Это не противоречит давно известным данным о преобладании α-клеток в островках с отложениями амилоида при сахарном диабете 2-го типа у пациентов старческого возраста [7], поскольку в наших случаях амилоида не находили. Сопоставление экспрессии глюкагона и инсулина, часто вовлекающей до 80—90% инсулярной паренхимы у одного и того же пациента, дает основание предполагать возможность их синтеза в одних и тех же клетках, проявляющих себя бифункционально в разных фазах накопления синтезируемых гормонов как α- и β-клетки (рис. 4, а,

Рис. 4. Иммуногистохимическое окрашивание островков поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом. а—в — интенсивная диффузная экспрессия инсулина (а) глюкагона (б) и хромогранина-Α (в) занимает по каждому антигену до 90% объема инсулярной паренхимы у одного и того же пациента. ×400; г — диффузная неравномерная по силе экспрессия белков S100. ×400; д — диффузная экспрессия синаптофизина. ×400; е — экспрессия белка нейрофиламентов выявляет типичное распределение терминалей нервных волокон вокруг островка поджелудочной железы. ×200. Пояснения в тексте.

б). Подтверждением этому может служить такая же по характеру экспрессия хромогранина, типичного маркера α-клеток (см. рис. 4, в).

При окрашивании кальцийсвязывающие белки S100 выявлялись не только в разветвлениях нервных волокон, но и в клетках островков, где наблюдали диффузную, хотя и неравномерную по силе экспрессию (см. рис. 4, г), причем у всех пациентов — как с сахарным диабетом, так и без него. В целом это объясняется участием белков S100 не только в проведении нервных сигналов, но и обеспечении межклеточной кооперации, в частности, координации эндокринных клеток в островках [8]. Последнее тем более вероятно, что в α-клетках, как известно, была найдена также экспрессия нейромедиатора ацетилхолина, который, как полагают, используется для взаимосвязи с β-клетками [9]. В большинстве случаев в клетках островков выявлена вариабельная экспрессия синаптофизина, то сильная и диффузная, то менее отчетливая и фокальная (см. рис. 4, д). Мы полагаем, что это также имеет отношение как к медиации в межклеточных кооперациях, так и к обеспечению местного взаимодействия нервной и эндокринной систем. Материальной основой этого взаимодействия может служить, например, обилие терминалей нервных волокон в окружении островков. Как показало окрашивание нейрофиламентарного протеина, эти волокна не проникали внутрь островков (см. рис. 4, е), но оплетали их, а также ацинарные отделы экзокринной паренхимы и внутридольковые протоки. При этом их редко обнаруживали в зоне паравазального склероза, и они практически полностью исчезали в местах поражения при индуративном панкреатите (рис. 5).

Рис. 5. Редукция нервных волокон в зоне склеротических изменений при сопутствующем индуративном панкреатите у нейрохирургического пациента. Окрашивание протеина нейрофиламентов, ×200.

Следует полагать, что редукция терминалей нервных волокон может способствовать как сосудистой, так и протоковой (дуктальной) дистонии и дискинезии, что может становиться важным фактором патогенеза хронического панкреатита у пациентов с сахарным диабетом.

Интрамуральные нервные ганглии удавалось находить только в области сращения головки поджелудочной железы с двенадцатиперстной кишкой, что обеспечивало их функциональную координацию. С одной стороны, эти ганглии включались в интрамуральные сплетения кишки, терминалями нервных волокон достигая базальных отделов эпителия слизистой оболочки, где также была заметна экспрессия белков S100, с другой — они отдавали нервные стволики в поджелудочную железу с междольковыми ответвлениями и россыпью терминалей по паренхиме. В них можно было видеть изменения, соответствующие диабетической невропатии [4], включая истончение миелинового слоя и дистрофию осевых цилиндров. Однако мы уклонились от анализа этих изменений ввиду сложности однозначного учета влияния неврологических нарушений, связанных с нейрохирургическим профилем основных заболеваний наших пациентов. Их изучение требует специального исследования.

Заключение

Среди наиболее тяжелых, умерших пациентов нейрохирургического профиля сахарный диабет 2-го типа встречается (с учетом клинически явных, стертых и латентных форм) заметно чаще (порядка 65%), чем в общей популяции, а примерно в 7% случаев играет существенную роль в танатогенезе как фоновое основное заболевание. Диабетическая ангиопатия носит общий (системный) характер, поражая в том числе сосуды головного мозга, и объясняет преобладание (64%) местных ангиогенных послеоперационных осложнений (кровоизлияний, инфарктов, отека мозга) в структуре непосредственных причин смерти у пациентов с сахарным диабетом, что встречается в 2 раза чаще, чем без него. Среди частных проявлений сахарного диабета в наших случаях преобладали ассоциированные с диабетической ангиопатией ишемические поражения сердца, почек, головного мозга, а также поджелудочной железы, где эти поражения проявлялись как хронический индуративный панкреатит. Панкреатит выявлен у подавляющего большинства пациентов с сахарным диабетом (24, или 86%), причем в 6 (25%) случаях в фазе обострения с панкреонекрозом. У 2 пациентов панкреонекроз приобрел характер субтотального и послужил непосредственной причиной смерти. Микроанатомические структурные особенности островков эндокринной паренхимы поджелудочной железы, включая численные и объемные характеристики, а также соотношение экспрессии инсулина и глюкагона, малоинформативны ввиду высокой вариабельности. Это можно объяснить конституционально высокой пластичностью инсулярной паренхимы и динамичностью морфофункциональной взаимосвязи клеток, находящихся в переменных фазах накопления и выделения веществ. Схожий характер экспрессии инсулина и глюкагона дает основание предполагать возможность их синтеза в одних и тех же клетках, которые в функциональном отношении могут проявлять себя и как β-, и как α-клетки. Экспрессия инсулярными клетками кальцийсвязывающих белков S100 и синаптофизина (как и других медиаторов, например ацетилхолина) отражает их способность к адаптивной межклеточной кооперации. Это также создает материальную основу для взаимодействия эндокринной паренхимы в островках с оплетающими их терминалями нервных волокон. Системные проявления микроангиопатии, сопровождающейся паравазальными дистрофическими и склеротическими изменениями, затрагивают также элементы нервной системы. Частным проявлением диабетической невропатии служит редукция терминалей нервных волокон, заметная в местах паравазального склероза, в том числе и в окружении панкреатических протоков. Следует полагать, что ассоциированная с микроангиопатией редукция терминалей нервных волокон может служить субстанциональной основой не только сосудистой, но и дуктальной дистонии и дискинезии у пациентов с сахарным диабетом. В частности, это может становиться ведущим фактором патогенеза хронического панкреатита, ассоциированного с сахарным диабетом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.С.С.

Сбор и обработка материала — В.С.С., Л.Н.Д., Ю.М.З.

Статистическая обработка данных — В.С.С.

Написание текста — В.С.С.

Редактирование — В.С.С., Ю.М.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Сидорин В.С. — https://orcid.org/0000-0001-5116-1291; e-mail: sidovaser@yandex.ru

Забродская Ю.М. — https://orcid.org/0000-0001-6206-2133

Доброгорская Л.Н. — https://orcid.org/0000-0002-8993-324X