IgG₄-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG₄-СХ) относится к группе нозологий под названием «IgG₄-ассоциированные болезни» (IgG₄-АБ) [1]. Точная этиология этих заболеваний до сих пор неизвестна, однако наиболее вероятным представляется их аутоиммунный генез [2]. В подавляющем большинстве случаев в патологический процесс вовлекаются поджелудочная железа, желчные протоки (внутри- и внепеченочные) и паренхима печени, реже — слюнные железы, почки, легкие и другие органы [2, 3]. Поражение гепатобилиарной системы зачастую является манифестным проявлением и чаще всего выражается в виде аутоиммунного панкреатита [1]. IgG₄-СХ находится на втором месте по количеству наблюдений. IgG₄-ассоциированный гепатит встречается редко [1, 2].

К настоящему времени нет ни одного полномасштабного эпидемиологического исследования IgG₄-СХ [2]. Согласно исследованию 2011 г., посвященному аутоиммунному панкреатиту (другому варианту IgG₄-АБ), его распространенность и заболеваемость составили 4,6 и 1,4 случая на 100 000 населения соответственно [2]. У 39% пациентов был диагностирован IgG₄-СХ с распространенностью и заболеваемостью 1,8 и 0,5 случая на 100 000 населения соответственно. Заболевание обычно наблюдалось в возрасте старше 50 лет, большинство пациентов мужчины [3]. У 60% больных IgG₄-СХ сочетался с аутоиммунным панкреатитом, часто диагностируемым первым [1]. Скудность статистических данных является одной из насущных проблем изучения IgG₄-АБ, в частности IgG₄-СХ, что требует проведения дальнейших исследований [2].

Типичные жалобы у пациентов с IgG₄-СХ: пожелтение кожных покровов и слизистых оболочек, потеря массы тела, неприятные ощущения в правом подреберье, в том числе боли ноющего характера, кожный зуд [3]. Правомерным представляется суждение, что при данном заболевании по сути развивается подпеченочная желтуха (из-за сужения склерозированных желчных протоков) с характерными для нее клинико-лабораторными признаками и специфической картиной, выявляемой при магнитно-резонансной томографии (МРТ), эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), компьютерной томографии (КТ). Особое значение имеют не рутинные серологические исследования, а именно обнаружение повышенных уровней IgG, IgG₄ (>300 мг/дл), соотношения IgG₄/IgG₁ (>0,24), IgG₄RNA, IgG₄/IgG₁RNA [3, 4].

Диагноз IgG₄-СХ основывается на комбинации клинических проявлений, лабораторных, в том числе серологических исследований, данных инструментальной диагностики (МРТ, ЭРХПГ, КТ), результатов гистологического исследования [2, 3]. Правильный диагноз часто удается поставить лишь после выполнения биопсии печени или оперативного вмешательства, поэтому «золотым стандартом» признается морфологическое исследование [2]. Характерными гистологическими проявлениями (диагностическими критериями) являются наличие перидуктального инфильтрата с преобладанием лимфоцитов и плазматических клеток с обилием IgG₄⁺-клеток (>10 IgG₄⁺-клеток в поле зрения при увеличении микроскопа в 400 раз и соотношение IgG₄⁺/IgG⁺ >0,40); очаги склероза муарового вида; облитерирующий флебит [1—5]. Трудности с диагностикой IgG₄-СХ могут возникать при исследовании субкапсулярных игловых биоптатов печени, так как в материале зачастую отсутствуют междольковые желчные протоки с патогномоничными изменениями или изменения в дистальных участках билиарного дерева минимальны и недостаточны для уверенного суждения. В ряде случаев вокруг желчных протоков (особенно проксимальных) формируются так называемые воспалительные псевдоопухоли, представленные разрастаниями перидуктальной соединительной ткани с замурованными участками паренхимы печени [1]. Подобные проявления затрудняют дифференциальную диагностику с проксимальной холангиоцеллюлярной карциномой (ХЦК) и не всегда являются IgG₄-ассоциированными [1, 3]. Дифференциальную диагностику также проводят с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и первичным билиарным циррозом: учитывают перидуктальный циркулярный («луковичный») склероз, дуктопению, неказеозные эпителиоидно-клеточные гранулемы в паренхиме и строме печени, выраженность некротических и воспалительных изменений; обязательно проводится тщательный клинико-морфологический анализ, учитывая ответ на терапию [2, 5].

Изучение данного заболевания представляется актуальным ввиду трудностей дифференциальной диагностики (с ПСХ, ХЦК и первичным билиарным циррозом) [1—3]. При этом наличие у пациентов IgG₄-СХ в настоящее время не рассматривают в качестве фактора, увеличивающего риск развития ХЦК, из-за малого количества наблюдений подобных случаев [2]. В литературе имеются два сообщения об одновременной диагностике ХЦК и IgG₄-СХ и описание клинического случая развития ХЦК во время лечения предсуществующего СХ [2].

Хороший ответ на терапию глюкокортикоидами (ГК) является характерной терапевтической особенностью IgG₄-СХ, равно как и других IgG₄-АБ [2, 6]. Лечение ГК иногда комбинируют с цитостатическими препаратами, однако именно ГК (например, преднизолон) применяют в качестве стартовой терапии с их постепенной отменой при стойком улучшении состояния пациента [2]. Описано много случаев развития длительной ремиссии на фоне проводимого лечения [1, 2].

Приводим собственное наблюдение.

Пациентка С., 72 лет, предъявляла жалобы на длительно беспокоящие тяжесть, периодические боли в правом подреберье и тошноту, проходящие самостоятельно. В октябре 2016 г. случился приступ острой боли в правом подреберье, сопровождавшийся тошнотой, рвотой и повышением температуры тела до 38 °C. За медицинской помощью не обращалась. В начале марта 2017 г. приступ повторился. Через 1 мес при плановом УЗИ органов брюшной полости были выявлены признаки билиарной гипертензии и гепатомегалии. По данным МРТ органов брюшной полости обнаружено объемное образование в воротах печени за счет инфильтрации стенки гепатикохоледоха и левого долевого протока с инвазией левой воротной вены. Также были выявлены атрофия левой доли печени с перипротоковой инфильтрацией и лимфаденопатия в воротах печени. Была заподозрена внутрипротоковая ХЦК по типу опухоли Клацкина IIIB стадии (по классификации Bismuth—Corlette). Пациентка обратилась в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» и была госпитализирована в отделение хирургии для дообследования и определения тактики лечения. В клинике пациентке была выполнена мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки, по данным которой обнаружены единичные участки повышенной воздушности легочной ткани размером до 26 мм, в результате УЗИ органов брюшной полости установлены признаки внутрипеченочной билиарной гипертензии, ЭГДС позволила диагностировать гастрит, эндоскопические признаки хиатальной грыжи, колоноскопия — единичные дивертикулы сигмовидной кишки, наружный геморрой. Данных, подтверждающих наличие метастазов, не установлено. При УЗИ щитовидной железы выявлены диффузные изменения ткани по типу хронического аутоиммунного тиреоидита без образования узлов. Кардиолог диагностировал артериальную гипертензию I стадии, риск ССО 2. Были выполнены левосторонняя гемигепатэктомия с резекцией I сегмента печени и зоны долевых протоков, холецистэктомия и формирование бихолангиоеюноанастомоза. Согласно результатам гистологического исследования операционного материала, признаки ХЦК в левой доле печени не обнаружены. Лимфатический узел, долевые протоки и общий печеночный проток без опухолевого роста, с признаками хронического неактивного воспаления. Также диагностирован хронический неактивный холецистит. В ткани печени обнаружены выраженная лимфоидная инфильтрация портальных трактов с лимфоидными фолликулами со светлыми герминативными центрами, кистозная эктазия и очаговая пролиферация желчных протоков, дистрофические изменения гепатоцитов. Послеоперационный период протекал удовлетворительно. По результатам лабораторных исследований отмечалось увеличение СОЭ до 32 мм/ч и гамма-глютамилтранспептидазы до 84 Ед/л (при норме до 32 Ед/л). Остальные показатели без особенностей. При контрольном УЗИ органов брюшной полости расширения внутрипеченочных желчных протоков не установлено.

Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии. Для уточнения диагноза и исключения MALT-лимфомы рекомендована консультация в Гематологическом центре. По заключению гистолога Гематологического центра, в пределах исследованного материала элементов опухолевого роста данных, подтверждающих лимфому, IgG4-связанное заболевание/аутоиммуный гепатит не обнаружено. Проведено ИГХ-исследование с использованием антител к CD3, CD10, CD20, CD23, BCL-2, BCL-6, CyclinD1, IgG, IgG₄, Ki-67. Выявлены лимфоидные фолликулы CD20⁺, в их основе сеть фолликулярных дендритных клеток CD23⁺ без признаков дезорганизации. Клетки светлых зародышевых центров CD10, BCL-6 позитивны, BCL-2 негативны; в их пределах отмечается высокий уровень пролиферативной активности Ki-67. Между и в небольшом количестве в пределах фолликулов расположены мелкие лимфоидные T-клетки CD3⁺, BCL-2⁺; пролиферативная активность низкая. Среди плазматических клеток много IgG-позитивных, соотношение IgG₄/IgG <0,4. Предположено, что морфологическая картина может соответствовать первичному билиарному циррозу. Рекомендовано дообследование и исключение ассоциированного аутоиммунного заболевания. В июне 2017 г. пациентка обратилась за консультацией в клинику им. Е.М. Тареева Сеченовского университета. При повторной МРТ органов брюшной полости выявлены послеоперационные изменения по краю резекции печени с умеренным расширением протоков правой доли (без динамики по сравнению с дооперационными данными) и лимфаденопатия ворот печени. По результатам иммунохимического исследования белков сыворотки был впервые определен повышенный уровень иммуноглобулинов субкласса G₄ (966 мг/л при норме 39,2—864 мг/л), ранее это исследование у пациентки не проводилось. Белковые фракции сыворотки находились в пределах нормы. Патологической секреции не выявлено. Также выполнено развернутое серологическое исследование аутоиммунных заболеваний печени, по результатам которого патологических антител не обнаружено (в том числе AMA, AMA-2). По результатам повторного гистологического исследования операционного материала дольковое и балочное строение сохранено. Выявлены единичные ступенчатые некрозы гепатоцитов (оценены в 1 балл), слабая очаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов (1 балл), очаговый билирубиностаз, очажки билиарной метаплазии, умеренная лимфомакрофагальная инфильтрация портальных трактов (3 балла), перипортальный септальный фиброз (1 балл). Индекс гистологической активности по Knodell составил 6 баллов, стадия фиброза 1—2. Отмечены признаки значительной деформации, неравномерного расширения просветов междольковых желчных протоков, выраженного перихолангита. Билиарный эпителий с признаками пролиферации и очаговой гиперплазии железистого эпителия, местами с образованием сосочковых структур в просветах протоков. Выраженный перидуктальный фиброз с участками вихреобразного муарового строения; значительная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами с примесью умеренного количества плазматических клеток (рис. 1), в некоторых портальных трактах признаки флебита мелких веточек воротной вены без облитерации просвета. Морфологических признаков опухолевого роста не выявлено. Учитывая значительное количество плазмоцитов в перидуктальных инфильтратах, срезы ткани с наибольшей плотностью клеток перидуктального инфильтрата окрасили антителами к IgG и IgG₄. Количество позитивно-окрашенных IgG-клеток варьировало от 140 до 150, средняя величина 146 клеток в 1 поле зрения при увеличении в 400 раз (рис. 2, а). Количество позитивно-окрашенных IgG₄-клеток варьировало от 54 до 70, в среднем 64 клетки в 1 поле зрения при увеличении в 400 раз (рис. 2, б). Отношение IgG₄⁺/IgG⁺ составило 0,44, что является диагностически значимым индексом.

Рис. 1. Морфология IgG₄-ассоциированного склерозирующего холангита.

Желчный проток (расположен центрально) деформирован, с признаками пролиферации и очаговой гиперплазии железистого эпителия, образующего сосочковую структуру внутри протока, выраженные перидуктальный фиброз и инфильтрация лимфоцитами и макрофагами с примесью умеренного количества плазматических клеток. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Рис. 2. IgG₄-ассоциированный склерозирующий холангит. Типирование плазматических клеток в перидуктальном инфильтрате.

а — цитоплазма многих плазматических клеток диффузно окрашена в темно-коричневый цвет. Иммунопероксидазный метод с антителами к IgG, ×100; б — цитоплазма части плазматических клеток диффузно окрашена в темно-коричневый цвет. ИГХ-исследование с антителами к IgG₄, ×200.

Таким образом, на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований, морфологической картины ткани печени и результатов проведенного ИГХ-исследования пациентке поставлен окончательный диагноз: IgG₄-склерозирующий холангит, клинически имитировавший опухоль ворот печени.

При IgG₄-ассоциированных болезнях в патологический процесс вовлекаются различные ткани и органы, поэтому данная патология может встретиться при гистологическом исследовании любого материала. При этом почти всегда ставится клинический диагноз «опухоль». Поэтому при отсутствии в исследуемой ткани признаков опухолевого роста, но обнаружении воспалительных изменений, представленных выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, флебитами (в том числе облитерирующими) в сочетании с очагами склероза необычного муарового вида, следует прибегнуть к иммуногистохимическому типированию клеток воспалительного инфильтрата (IgG/IgG₄) с их последующим полуколичественным подсчетом и вычислением индекса соотношения [7]. Параллельно следует предложить клиницистам определять в крови пациента уровень IgG₄. Надо иметь в виду, что каждый из вышеперечисленных признаков сам по себе не обладает абсолютной диагностической ценностью, но их совокупность позволяет поставить правильный диагноз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.