В последнее десятилетие появилось достаточно большое количество исследований IgG4-связанного заболевания (IgG4-СЗ) различных органов [1, 2]. Данную патологию рассматривают как системное иммуноопосредованное фибровоспалительное заболевание с поражением органов, имеющее характерную патоморфологическую картину, при этом отмечается повышенное содержание IgG4 в сыворотке и тканях [3, 4]. Трудности в диагностике IgG4-СЗ связаны с полиморфностью клинических проявлений, неспецифичностью повышения IgG4 в сыворотке и тканях, возможной неоднозначной патогистологической картиной с различной степенью выраженности фиброза и воспалительного инфильтрата [5]. Тем не менее критериями данного заболевания продолжают оставаться совокупность клинических данных (появление диффузного или очагового уплотнения в органе), повышение концентрации IgG4 в сыворотке (уровень более 135 мг/дл), унифицированные патоморфологические признаки (выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, сториформный фиброз, облитерирующий флебит, IgG4+/IgG+ более 40% и/или IgG4+ более 10 клеток в одном поле зрения при увеличении в 400 раз) [6—8]. В большинстве случаев IgG4-СЗ маскируется под опухолевый процесс, что приводит к ошибочным онкологическим диагнозам и выполнению необоснованных хирургических вмешательств, в то время как доказана положительная динамика данной патологии со значительным сокращением псевдоопухолевых узлов у пациентов с IgG4-СЗ при лечении гормонами и химиопрепаратами [9—11].

IgG4-патология встречается практически во всех органах, а IgG4-СЗ молочной железы в литературе описывается редко [1, 2]. В опубликованных 17 наблюдениях IgG4-СЗ молочной железы представлены клинико-рентгенологические изменения у женщин с односторонними или двусторонними болезненными опухолевидными образованиями в молочной железе, которые имитировали доброкачественные или злокачественные опухоли, склерозирующие, фиброкистозные изменения [12—16]. IgG4-СЗ в грудной железе описано у мужчины 48 лет, которому первоначально при исследовании трепанобиоптата был поставлен диагноз «хронический неспецифический мастит с обострением», однако при повторном исследовании, связанном с ростом образования, было диагностировано IgG4-СЗ [17].

Истинная распространенность IgG4-СЗ неизвестна. В связи с малой настороженностью морфологов относительно IgG4-СЗ в молочной железе существуют патогистологические сложности в верификации данного заболевания, что приводит к ложным диагнозам, таким как неспецифический или плазмоклеточный мастит, склерозирующий лимфоцитарный мастит, воспалительная миофибробластическая псевдоопухоль [12—16, 18].

С целью демонстрации редкой локализации IgG4-СЗ приводим два клинико-морфологических наблюдения данной патологии в молочной железе.

Материалом исследования явился трепанобиоптат правой молочной железы женщины 36 лет и операционный материал правой молочной железы женщины 52 лет, поступившие в патогистологическую лабораторию ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России в октябре — ноябре 2021 г. Для гистологического исследования из фиксированных в 10% формалине и залитых в парафин фрагментов молочной железы выполнены срезы толщиной 5—7 мкм, которые были окрашены гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону. Проводили традиционное иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием антител к PCK (Leica), CD138 (Leica), IgG (DAKO), IgG4 (DAKO), кроличьих поликлональных антител к легким цепям иммуноглобулинов (лямбда и каппа) (Leica). Абсолютное значение клеток, экспрессирующих CD138, IgG, IgG4, определяли в трех полях зрения при увеличении в 400 раз в участках их наибольшего скопления. Оценивали соотношение IgG4/IgG-позитивных клеток.

Результаты и обсуждение

Первая пациентка (36 лет) обратилась к маммологу с жалобами на наличие уплотнений в молочных железах и подмышечных областях. При осмотре были обнаружены покраснение кожи и асимметрия сосков. Из анамнеза известно, что полгода назад ей выполнялась трепанобиопсия молочной железы, на основании которой было сделано заключение: хроническое неспецифическое продуктивное воспаление ткани правой молочной железы с признаками обострения. С предположительным диагнозом «Диффузная фиброзно-кистозная мастопатия обеих молочных желез. Неспецифический мастит» пациентке была повторно выполнена прицельная трепанобиопсия новообразований правой молочной железы на границе верхних квадрантов и у края ареолы. При макроскопическом исследовании биоптаты были представлены фрагментами ткани белесоватого цвета длиной от 1 до 1,5 см.

Вторая пациентка (52 лет) жалоб не предъявляла. Во время профилактического осмотра ей было выполнено ультразвуковое исследование молочной железы с эластографией и в верхневнутреннем квадранте правой молочной железы обнаружено образование с неровными, нечеткими контурами, неоднородной структуры, вертикальной ориентации размером 24×16 мм. При осмотре отмечались симметричность поражения, отсутствие изменений в коже и сосках обеих молочных желез. В правой молочной железе, на границе верхних квадрантов, пальпировалось округлое образование с ровными, четкими контурами размером до 2 см, свободно смещаемое. В левой молочной железе пальпаторно узловых образований не выявлено. Регионарные лимфатические узлы не увеличены.

При маммографии ткань молочных желез диффузно неоднородно уплотнена, преимущественно в верхненаружных квадрантах, за счет выраженного фиброгландулярного компонента и диффузной гиперплазии железистых элементов мелкопетлистого характера. В центральных отделах правой молочной железы ткани инфильтрированы, уплотнены, отечны, с локально утолщенной до 4 мм кожей. Преимущественно в верхненаружных квадрантах обеих молочных желез определялись множественные округлые уплотнения с ровными, четкими контурами и ободком просветления по периферии размером от 4 до 10 мм — кисты (?).

На основании клинико-рентгенологических данных был поставлен диагноз «фиброаденома молочной железы» и выполнена секторальная резекция правой молочной железы с опухолевидным новообразованием. Макроскопически определялся узел серого цвета округлой формы с нечеткими контурами размером в наибольшем измерении до 1,5 см. В центре образования была обнаружена мелкая киста, заполненная небольшим количеством густого слизистого содержимого.

В обоих наблюдениях патогистологические изменения были стереотипны и в ткани молочной железы наблюдалась неравномерная смешанная инфильтрация с преобладанием плазмоцитов и лимфоцитов. Из-за выраженного фиброза гистоархитектоника органа прослеживалась с трудом (рис. 1а). В операционном материале среди жировой ткани определялось округлое образование с четкими лучистыми контурами, по периферии которого имелись отчетливые разрастания грубоволокнистой соединительной ткани (рис. 1б). Инфильтрат располагался диффузно или образовывал достаточно плотные клеточные скопления с тенденцией к агрегации вокруг протоков и долек (рис. 1в, 1г). При этом терминальная протоково-дольковая структура частично была инфильтрирована клетками, что сопровождалось деструкцией (см. рис. 1г).

Рис. 1. Морфологическая картина IgG4-СЗ молочной железы.

а — неравномерная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, ×200; б — звездчатая форма опухолевидного образования, ×100; в — интенсивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация вокруг протоков и долек, ×200; г — остаточные структуры терминальной протоково-дольковой единицы, ×300; а—в — окраска гематоксилином и эозином, г — иммуногистохимическая реакция с антителами к PCK.

В клеточном инфильтрате преобладали плазматические клетки, в меньшей степени были представлены лимфоциты, макрофаги и гистиоциты, отмечалась незначительная примесь эозинофилов. Особенностью первого наблюдения явилось выявление мелкого участка грануляционной ткани, небольшого количества нейтрофилов и единичных гигантских многоядерных клеток типа инородных тел. Во втором наблюдении были обнаружены очаг стеатонекроза с формированием кистозной полости и скопления ксантомных клеток.

Разрастание соединительной ткани было неравномерным, встречался клеточный и бесклеточный фиброз, но достаточно характерными были очаги с сочетанием коротких извитых и длинных коллагеновых волокон, а также участки с выраженным «муаровым» рисунком (рис. 2а, 2б). Очаговый «вихреобразный» фиброз был наиболее выражен вокруг сосудов и нервных стволиков. Соотношение выраженности склероза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата варьировало.

Рис. 2. Гистологические и иммуногистохимические критерии IgG4-СЗ молочной железы.

а — сториформный фиброз, ×100; б — сториформный фиброз, ×200; в — облитерирующий флебит, ×400; г — преобладание плазмоцитов (CD138+) в инфильтрате, ×300; д — IgG-позитивные плазматические клетки в инфильтрате, ×400; е — IgG4-позитивные плазматические клетки в инфильтрате, ×400; а, в — окраска гематоксилином и эозином, б — окраска пикрофуксином по Ван Гизону, г—е — иммуногистохимическая реакция.

В стенке вен мелкого калибра отмечались воспалительная инфильтрация плазмоцитами и лимфоцитами, набухание и пролиферация эндотелия, что приводило к частичной облитерации просвета сосуда (рис. 2в).

При ИГХ-исследовании с антителами к CD138, IgG4, каппа, лямбда было подтверждено наличие в смешанном воспалительном инфильтрате большого количества плазматических клеток CD138+ (рис. 2г), большинство из которых экспрессировали IgG4 (рис. 2д). Среднее количество плазматических клеток в воспалительном инфильтрате составило 65±10. Абсолютное количество клеток IgG+ варьировало от 40 до 66, при этом среднее их число составило 60±7. Соотношение плазматических клеток IgG+ и IgG4+ в среднем было 45±6. Кроме того, выявлялось более 10 плазматических клеток IgG4+ в поле зрения при увеличении в 400 раз (рис. 2е), что, так же как и индекс, соответствовало стандарту 2019 г. для постановки диагноза IgG4-СЗ [8]. Монотипической экспрессии легких цепей иммуноглобулинов (каппа, лямбда) не обнаружено.

Таким образом, на основании клинических данных (наличие узловых образований в молочной железе) и совокупности патоморфологических и ИГХ данных в обоих наблюдениях были выявлены признаки, соответствующие универсальным критериям IgG4-СЗ H. Umehara и соавт. [7], что позволяет считать диагноз вероятным. Было рекомендовано определение уровня IgG4 в сыворотке для достоверного подтверждения данной патологии.

Приведенные наблюдения показывают, что поражения ткани молочной железы при IgG4-СЗ гетерогенны и асимметричны, могут быть односторонние или двусторонние проявления, включая лимфоаденопатию подмышечных лимфатических узлов. Узловые образования с четкими или неотчетливыми контурами/границами, бесспорно, вызывают подозрения относительно доброкачественной или злокачественной опухоли.

Особенностями наблюдений были и мозаичные изменения с разной степенью выраженности сториформного фиброза и воспалительного инфильтрата с преобладанием плазмоцитов: в одних участках доминировал фиброз с небольшой клеточной воспалительной инфильтрацией, в других очагах — инфильтрация, расположенная преимущественно вокруг терминальной протоковой дольковой единицы.

Инфильтрат был полиморфен, преобладали плазмоциты и местами лимфоциты с участками формирования плотных лимфоцитарных скоплений. Эозинофилы присутствовали в инфильтрате неравномерно — от единичных до небольших групп. Особенностью наблюдений также явилась примесь клеток, не типичных для IgG4-СЗ. Наличие грануляционной ткани, небольшого количества нейтрофилов и единичных гигантских клеток инородных тел могло быть результатом проведенной ранее трепанобиопсии. Скопления макрофагов вокруг стеатонекрозов в операционном материале тоже неспецифичны и могли быть вокруг полости, расположенной в центре опухолевидного новообразования. Типичный для других IgG4-СЗ облитерирующий флебит с инфильтрацией стенки сосуда лимфоцитами и плазмоцитами встречался с различной степенью выраженности в разных полях зрения. При этом во всех сосудах отмечались пролиферация и набухание эндотелиоцитов, что, соответственно, приводило местами к сужению просвета сосудов. Отсутствие монотипической экспрессии легких цепей иммуноглобулинов исключало лимфопролиферативное заболевание.

Заключение

Представлены клинико-морфологические наблюдения с редкой и нетипичной формой IgG4-СЗ — с локализацией в молочной железе. IgG4-СЗ явилось случайной находкой при обследовании пациенток с подозрением на опухоль в молочной железе с дальнейшим выполнением гистологического исследования трепанобиоптата и материала секторальной резекции опухолеподобных объемных образований в органе. Патология была заподозрена именно на основании стереотипных патоморфологических изменений (лимфоплазмоцитарная инфильтрация, «муаровый» фиброз, облитерирующий флебит), имеющих тенденцию к агрегации вокруг терминальной протоково-дольковой единицы. Для достоверной диагностики данные дополнены ИГХ-исследованием, что в совокупности исключило как опухолевый, так и хронический неспецифический воспалительный процесс. В инфильтрате кроме вышеперечисленных клеток обязательно присутствовали эозинофилы. Обилие нейтрофилов, наличие ксантомных клеток и гигантских многоядерных клеток типа инородных тел в наших наблюдениях, вероятнее всего, носило вторичный характер. Таким образом, при наличии в молочной железе воспалительного инфильтрата необходима диагностическая настороженность и клиницистов, и морфологов в отношении IgG4-СЗ молочной железы на дооперационном этапе, что, соответственно, и определяет тактику лечения пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.