В III фазе клинических испытаний лекарственных средств, предшествующих регистрации, оцениваются их эффективность и безопасность для больных, отобранных на основании специальных строгих критериев включения в исследование и исключения. Многие больные хроническим гепатитом В (ХГВ), с которыми врачи сталкиваются в повседневной клинической практике, не удовлетворяют критериям отбора в базовые исследования еще не сертифицированных фармакологических препаратов. Таких пациентов обычно относят к особым группам. Однако многие из них, например, на поздних стадиях заболевания печени, в большей степени нуждаются в лечении, чем пациенты в менее тяжелом состоянии, которых обычно и включают в клинические испытания. В связи с этим очевидны важность и клиническая значимость стратегий и парадигм терапии больных, образующих особые группы [1].

Пациенты особых групп подразделяются на несколько категорий и подкатегорий в зависимости от их специфических особенностей и клинической симптоматики. У большинства из них имеется либо прогрессирующее поражение печени, либо сопутствующая патология, осложняющая течение основного заболевания. Это служит причиной противопоказаний к лечению стандартными методами и средствами и, таким образом, значительно затрудняет ведение больных особых категорий. В подобные группы входят также дети, подростки, женщины детородного возраста и беременные. Ниже перечислены основные категории больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и относимых к особым группам:

- пациенты с компенсированным и чаще декомпенсированным циррозом печени (ЦП) в исходе HBV-инфекции;

- больные, перенесшие трансплантацию солидного органа, а также пациенты, которые получают либо будут получать химиотерапию или иммуносупрессивную терапию;

- больные, получающие профилактическую терапию против HBV после пересадки печени;

- пациенты с коинфекциями вирусов гепатита С (HCV), гепатита D (HDV) и ВИЧ;

- лица с острым и фульминантным гепатитом В;

- беременные женщины;

- дети;

- лица, находящиеся на гемодиализе и после пересадки почек.

Подходы к лечению пациентов перечисленных групп совершенствовались на протяжении многих лет; при их описании в настоящей статье основное внимание уделяется наиболее часто встречающимся или требующим специфического лечения заболеваниям.

Цель противовирусной терапии у больных с компенсированным ЦП состоит в предотвращении дальнейшего развития заболевания - декомпенсации ЦП, формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и смерти в результате печеночной недостаточности. Иными словами, противовирусная терапия ЦП в исходе HBV-инфекции направлена на профилактику прогрессирования гистологических изменений в печени и развития тяжелых осложнений заболевания. При назначении противовирусной терапии больным с ЦП не следует ориентироваться на высокую активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), поскольку на поздних стадиях заболевания ее уровень может быть в норме [2]. Терапия интерфероном-α (ИФН-α) повышает риск возникновения сепсиса, а также декомпенсации заболевания печени; тем не менее эта терапия может быть рекомендована больным с компенсированным ЦП при условии тщательного наблюдения за их состоянием [3].

Терапией выбора (первого ряда) является прием внутрь противовирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (АН) на протяжении неопределенно длительного времени с использованием средств с высоким генетическим барьером к развитию резистентности HBV, таких как энтекавир или тенофовир [2]. Если применение этих препаратов невозможно (из-за их отсутствия или высокой стоимости), показана терапия ламивудином - безопасным легкодоступным и недорогим лекарственным средством, которое желательно применять в комбинации с адефовиром или тенофовиром, чтобы свести к минимуму риск развития резистентности. При этом необходим тщательный контроль количественного содержания ДНК HBV (уровня вирусной нагрузки); предпочтительно контролировать уровень ДНК каждые 24 или

48 нед, используя высокочувствительные методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) с нижним порогом чувствительности 10-15 МЕ/мл. В соответствии с методическими указаниями Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) задачей терапии является возможно более значимое снижение уровня ДНК HBV, в идеале до величины ниже чувствительности метода определения с помощью ПЦР в реальном времени [2]. Если спустя год после начала лечения ДНК HBV продолжает определяться в крови, то необходимо дополнить терапию другим АН, не дающим перекрестной реакции с применяемым препаратом, а не просто заменять последний новым АН [4]. Согласно рекомендациям EASL лишь снижение у пациента уровня ДНК HBV по истечении 24- или 48-недельной терапии АН должно рассматриваться как частичный вирусологический ответ; такая ситуация возможна при использовании любого АН в зависимости от активности препарата и имеющегося генетического барьера к развитию резистентности HBV [2]. Таким образом, если больные ЦП получают терапию ламивудином или телбивудином без эффекта, несмотря на соблюдение предписанного режима, им следует рекомендовать добавить к лечению тенофовир. Если же они используют адефовир, то лечение должно быть дополнено энтекавиром. Такой подход помогает предупреждать развитие множественной лекарственной устойчивости [5]. Некоторые специалисты предлагают пациентам, использующим энтекавир или тенофовир, применять оба препарата вместе во избежание формирования резистентности в долгосрочной перспективе. Однако безопасность такой комбинированной терапии на протяжении длительного периода неизвестна [2]. Резистентность может проявляться в форме тяжелых обострений основного заболевания, иногда приводящих к декомпенсированной печеночной недостаточности и смерти [6]. В то же время исследование GLOBE и ряд других предшествующих исследований продемонстрировали, что быстрое снижение уровня ДНК HBV в течение первых 24 нед терапии АН ассоциируется с низкой резистентностью и более благоприятным результатом лечения [7].

Опубликованные в 2008 г. J. Sung и соавт. результаты метаанализа данных по лечению больных с HBV-инфекцией свидетельствуют о том, что у больных с ЦП, получающих ИФН-α, ГЦК встречалась достоверно реже, чем у пациентов, не получавших противовирусную терапию (рис. 1)

Пятилетняя выживаемость больных с декомпенсированным ЦП составляет 14-35% по сравнению с 85% при гепатите В с компенсированным ЦП [10, 11]. По этой причине таким больным следует рекомендовать противовирусную терапию даже при низком уровне ДНК HBV, чтобы предотвратить реактивацию HBV-инфекции [2]. Лечение этих больных и последующее наблюдение за ними необходимо проводить в специализированных клиниках, поскольку многие из них являются кандидатами для пересадки печени. Продолжение противовирусной терапии после трансплантации печени необходимо, чтобы уменьшить риск рецидива ГЦК в пересаженном органе [2]. Лечение ламивудином или адефовиром больных с декомпенсированным ЦП в исходе HBV-инфекции, находящихся в листе ожидания на пересадку печени, улучшало их выживаемость и часто устраняло необходимость трансплантации печени [12-14].

Доказаны эффективность и безопасность лечения больных с декомпенсированным ЦП, находящихся в листе ожидания, с использованием ламивудина и адефовира, тогда как безопасность новейших АН нуждается в серьезном анализе. В 2009 г. в журнале «Hepatology» опубликована статья, посвященная использованию энтекавира для лечения больных с терминальной стадией печеночной недостаточности [15]. У 5 из 16 пациентов, получавших энтекавир, развился лактацидоз; у 4 его удалось устранить после отмены препарата, однако пятый больной умер. Состояние всех 5 пациентов оценивалось по шкале MELD (модели для терминального заболевания печени) в 20 баллов и более. Наличие лактацидоза коррелировало с результатами оценки по шкале MELD (p<0,005) и с такими характеристиками, как концентрация билирубина и креатинина, а также с международным нормализованным отношением (МНО). Однако терапия энтекавиром в дозе 0,5 мг/сут в группе из 70 ранее не леченных больных с декомпенсированным ЦП в исходе HBV-инфекции спустя 12 мес вызывала улучшение 2 или более показателей по шкале Чайлд-Пью. В то же время частота выявления отрицательных результатов определения ДНК HBV, нормализации уровня АлАТ и сероконверсии по HBeAg была одинаковой в группах с компенсированным и декомпенсированным ЦП [16]. В нескольких небольших исследованиях с использованием тенофовира для лечения пациентов с декомпенсированным ЦП при HBV-инфекции продемонстрированы нормализация уровня АлАТ, исчезновение ДНК HBV и улучшение показателей по шкале Чайлд-Пью [17]. На упаковке всех разрешенных к применению АН имеется предупреждение об их возможной токсичности для митохондрий, которая может вести к лактацидозу, миопатии и даже токсическому гепатиту. Необходимы более крупные исследования для подтверждения эффективности и безопасности новейших АН у пациентов с нарушениями функции печени [18].

В 2011 г. опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого исследования II фазы продолжительностью 48 нед, в которое включались больные с декомпенсированной HBV-инфекций [19]. В этом исследовании

112 пациентов с декомпенсированным ЦП в исходе HBV-инфекции были рандомизированы на 3 группы в соотношении 2:2:1. Пациенты, у которых лечение ламивудином в предшествующем периоде было неэффективным и/или имелись мутации устойчивости к ламивудину, получали лечение тенофовиром (300 мг) или тенофовиром в фиксированной комбинации с эмтрицитабином (300 мг/200 мг) либо энтекавиром (0,5 или 1 мг). Все три схемы терапии оказались одинаково эффективными и, что еще важнее, безопасными - лечение хорошо переносилось больными исследуемых групп. Частота выраженных побочных реакций, в частности почек, в отдельных подгруппах существенно не различалась. Таким образом, это исследование подтвердило безопасность терапии тенофовиром и энтекавиром (по крайней мере, на протяжении 48 нед) у пациентов с декомпенсированным ЦП и позволило рекомендовать использование этих препаратов как наиболее эффективных для лечения больных с высоким генетическим барьером лекарственной резистентности.

В нескольких исследованиях, включая рассмотренное выше, несмотря на развитие вирусологического ответа, продемонстрирована высокая смертность больных в течение первых 6 мес лечения [19, 20]. Выживаемость больных в течение 6 мес была ассоциирована с повышенным уровнем билирубина, креатинина и ДНК HBV; она не зависела от быстроты формирования вирусологического ответа. Поэтому пациентам с высоким риском смерти, несмотря на снижение вирусной нагрузки на фоне противовирусной терапии, показана пересадка печени. Если на фоне противовирусной терапии состояние больного стабилизируется, то рекомендовано продолжение лечения в течение длительного периода [18, 21].

Реактивация HBV наблюдается у 20-50% больных ХГВ и носителей HBV, получающих иммуносупрессивную или противоопухолевую химиотерапию. Чаще всего обострения заболевания печени проходят бессимптомно, однако известны случаи значительного повышения концентрации билирубина, декомпенсации функции печени и даже смерти больных [22]. Реактивация HBV обычно отмечается при химиотерапии с использованием кортикостероидов и ритуксимаба [23, 24]. Далее перечисляются клинические состояния, которые повышают риск реактивации HBV у инфицированных им пациентов:

- гематологические расстройства, такие как острая и хроническая лейкемия, лимфома, множественная миелома, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, миелодиспластический синдром и апластическая анемия;

- ревматические заболевания;

- воспалительные заболевания кишечника при лечении иммуносупрессивными лекарственными средствами, в частности инфликсимабом или другими анти-ФНО препаратами;

- опухоли солидных органов в условиях химиотерапии;

- реактивация у пациентов, имеющих поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), после трансартериальной хемоэмболизации для лечения ГЦК [25, 26].

С учетом растущего числа пациентов группы риска с описанными расстройствами, многим из которых после иммуносупрессивной терапии назначаются биологические препараты, был разработан алгоритм их скринингового обследования, профилактики и лечения (рис. 3, 4) [27-29].

Перед началом цитотоксической химиотерапии определяют поверхностный антиген HBV, антитела к ядерному антигену HBV (anti-НВсor) и антитела к поверхностному антигену HBV (anti-НВs). При отрицательных результатах определения этих маркеров и в отсутствие необходимости в химиотерапии проводят вакцинацию против HBV (по схеме 0-1-6). В случае обнаружения HBsAg определяют содержание ДНК HBV и начинают противовирусную терапию, независимо от уровня вирусной нагрузки, с обязательным мониторингом уровней АлАТ и ДНК HBV в последующем; противовирусное лечение прекращают через 6-12 мес после завершения химиотерапии.

При отрицательных результатах определения HBsAg и anti-НВs на фоне наличия anti-НВсor вводят первую дозу вакцины. Спустя 2-4 нед снова определяют anti-НВs; в случае положительного результата, свидетельствующего о наличии инфекции HBV в прошлом, противовирусное лечение не требуется. Если же результат отрицательный, то проводят определение ДНК HBV; при наличии последней начинают противовирусную терапию. В отсутствие ДНК HBV завершают вакцинацию. Некоторые авторы считают, что пациентам, которым показана химиотерапия (преимущественно с использованием таких биологических препаратов, как ритуксимаб) в сочетании с кортикостероидами, лучше начать профилактическое противовирусное лечение, если у них имеются маркеры предшествовавшей инфекции HBV (HBsAg–/anti-НВs+), ввиду повышенного риска обратной сероконверсии [27]. Недавно Шотландская группа вирусного гепатита (Scottish Viral Hepatitis Group) и Шотландская группа вирусологической диагностики (Sсottish Diagnostic Virology Group) предложили использовать ламивудин в дозе 100 мг/сут для лечения больных с HBsAg–/anti-НВs+ [30]. Однако в районах умеренно и высокоэндемичных по гепатиту В подобное лечение всех пациентов с HBsAg–/anti-НВs+, которым предстоит химиотерапия, привело бы к передозировке. Если у таких больных повышен риск реактивации вируса (из-за приема ритуксимаба в сочетании с кортикостероидами или без них), рекомендовано начать лечение аналогами нуклеозидов. Остальным же (в отсутствие у них ДНК HBV и при недостатке времени на вакцинацию по вышеописанной схеме) показано тщательное наблюдение, включая определение уровня АлАТ каждые 2-4 нед на протяжении всего периода химиотерапии. Противовирусное лечение таким пациентам назначают в том случае, если повышенный уровень АлАТ сочетается с увеличением содержания ДНК HBV (признак реактивации).

Наконец, в отсутствие HBsAg при положительных результатах определения anti-НВs и anti-НВсor можно начинать цитотоксическую химиотерапию с тщательным мониторингом уровня АлАЛТ. В отсутствие его повышения не требуются никакие дополнительные меры; если же ферментативная активность возрастает, следует срочно определить содержание ДНК HBV и при ее обнаружении начать противовирусную терапию. Если же ДНК HBV отсутствует, несмотря на высокую концентрацию АлАТ, следует попытаться выявить другие факторы, которые могли послужить причиной воспаления и дисфункции печени (например, токсическое действие лекарственных средств) [27, 28].

В большинстве предшествовавших исследований ламивудин использовали в профилактических целях; при этом выявлены уменьшение скорости реактивации HBV, снижение тяжести обострений и снижение общей смертности [31-33]. Вместе с тем отмечалось возобновление репликации вируса после прекращения терапии ламивудином, в частности у пациентов, которым противовирусная терапия была назначена на фоне высокой исходной вирусной нагрузки (более 2000 МЕ/мл) [34]. HBsAg-позитивные пациенты с высоким содержанием ДНК HBV (более 2000 МЕ/мл) до начала цитотоксической химиотерапии и после ее окончания нуждаются в продолжении противовирусного лечения вплоть до достижения терапевтического и вирусологического эффекта. Такие пациенты являются не просто асимптоматическими носителями HBV, а должны расцениваться как больные ХГВ, независимо от наличия или отсутствия у них других заболеваний [35]. Пациентам с HBV-инфекцией всех других категорий (описанные выше асимптоматические носители, больные, имеющие anti-НВсor и ДНК HBV, и др.) противовирусное лечение следует начинать за 2-3 нед до первого дня цитотоксической химиотерапии. Продолжение противовирусной терапии рекомендовано в течение 6 мес после окончания химиотерапии или на протяжении 12 мес после отмены биологических препаратов (например, ритуксимаба). Хотя в большинстве исследований в качестве профилактического противовирусного средства использовался ламивудин, имеются сообщения о применении с той же целью адефовира, тенофовира или энтекавира [35]. Тенофовир и энтекавир предпочтительны при ожидаемой продолжительности терапии более 6 мес благодаря их высокому генетическому барьеру к развитию резистентности HBV. В других случаях можно использовать также ламивудин и телбивудин [35].

Ранее HBV-инфекция считалась относительным противопоказанием к пересадке печени, поскольку единственным доступным лекарственным средством в этом случае был ИФН-α. По этой причине многие больные были оперированы в состоянии виремии, следствием чего было реинфицирование трансплантата. Ситуация изменилась после появления АН и применения высоких доз специфического иммуноглобулина против гепатита В (HBIg) после трансплантации. В настоящее время результаты пересадки печени у пациентов с гепатитом В сопоставимы или даже лучше, чем при других заболеваниях [36]. В этом контексте использование HBIg после пересадки печени в сочетании с АН во время трансплантации или сразу после нее рассматривается как стандартная тактика, предназначенная для предотвращения реинфекции пересаженного органа [37]. При проведении исследований, цель которых - определение оптимальных доз HBIg и подбор наилучших комбинаций АН и HBIg, следует иметь в виду, что наличие и содержание ДНК HBV, а также состояние противовирусной резистентности непосредственно перед трансплантацией являются наиболее важными детерминантами исхода лечения и вероятности реактивации HBV в трансплантате. Установлено, что уровень ДНК HBV и наличие мутаций, определяющих резистентность к инфекции, накануне трансплантации положительно коррелируют с количеством HBIg, необходимого для обеспечения в предоперационном периоде такого содержания антител к поверхностному антигену HBV, которое требуется для защиты трансплантата. Такая же корреляция существует с риском рецидивов инфекции HBV [38, 39]. Несколько относительно непродолжительных исследований показали, что высокое содержание ДНК HBV в предоперационном периоде ассоциируется с низкими титрами anti-НВs после трансплантации, а последние - с рецидивами HBV-инфекции. Установлено также, что при содержании ДНК HBV менее 300 копий/мл добавление адефовира к терапии ламивудином в течение первого года после пересадки печени позволяет отменить HBIg без повышения риска рецидива [40-42].

Учитывая изложенное, можно следующим образом сформулировать общие рекомендации по трансплантации печени у HBsAg-положительных пациентов. Если содержание ДНК HBV в предоперационном периоде не превышает 10 000 МЕ/мл, а устойчивость вируса к лекарственным средствам отсутствует, то риск рецидива невелик и пациент может быть переведен на более низкие дозы HBIg и монотерапию АН. Если же предоперационный уровень ДНК HBV превышает 20 000 МЕ/мл и/или вирус устойчив к применяемым препаратам, то показано длительное использование HBIg в сочетании с мощными противовирусными средствами (в форме моно- или комбинированной терапии) для обеспечения надежного контроля резистентного штамма HBV [43]. Показано, что в случае устойчивости HBV к ламивудину дополнение терапии адефовиром после пересадки печени, а также у пациентов с тяжелым клиническим течением повторной инфекции HBV, значительно повышало эффективность лечения [13]. Новые высокоактивные АН (тенофовир и энтекавир), характеризующиеся высоким генетическим барьером к развитию резистентности HBV, могут заменить ламивудин и адефовир, однако для изучения этих препаратов в контексте пересадки печени необходимы крупные исследования.

Коинфекция с HCV

Хроническая коинфекция HBV/HCV встречается у 7-15% пациентов с хронической HBV-инфекцией. Она чаще наблюдается у внутривенных наркоманов, у лиц, многократно подвергавшихся переливанию крови, а также в эндемичных районах. Коинфекция HBV/HCV характеризуется более тяжелым клиническим течением и большей частотой развития ЦП и ГЦК, чем при моноинфекции HBV [44, 45].

В перекрестном исследовании, проведенном на базе 14 медицинских центров Италии, участвовали 837 пациентов с HBsAg в крови, из них 59 больных были anti-HCV-положительными, а 69 - anti-HDV-положительными. ЦП был диагностирован у 15% больных с HBV-инфекцией, у 29% - с коинфекцией HBV/HCV и у 43% - с коинфекцией HBV/HDV [44]. Вирус гепатита С обычно подавляет репликацию HBV. Тем не менее во многих случаях возникает динамическая интерференция между HBV и HCV, а уровень вирусной нагрузки часто варьирует [46].

Коинфекция HBV/HCV, по-видимому, не влияет на эффективность комбинированной терапии пегилированными интерферонами (ПЕГ-ИФН) и рибавирином или стандартным ИФН и рибавирином, поскольку частота формирования устойчивого вирусологического ответа у пациентов с моноинфекцией HCV и коинфекцией HBV/HCV не различалась [47-49]. Более того, в одном из исследований при использовании обычного ИФН и рибавирина у 21% пациентов с коинфекцией HBV/HCV и развитием устойчивого вирусологического ответа на лечение через 2 года после прекращения противовирусной терапии в крови исчезал HBsAg [50]. Вместе с тем исследование C. Liu и соавт. с использованием ПЕГ-ИФН и рибавирина показало, что у 36% больных с исходно неопределяемым уровнем ДНК HBV отмечалась реактивация репликации HBV [49]. Поэтому представляется целесообразным начинать лечение более активной HCV-инфекции препаратами интерферона и рибавирином, после чего проводить длительную терапию гепатита В производными нуклеозидов [1].

Коинфекция с HDV

Вирус гепатита D инфицирует только HBsAg-положительных пациентов. Коинфекция HDV и HBV встречается у 5% больных гепатитом В. Заболеваемость HDV-инфекцией в настоящее время снижается, однако остается еще достаточно высокой в Средиземноморском регионе, Восточной Европе и Латинской Америке (в 5-8% случаев обнаружения HBsAg) [51, 52]. В странах Северной Европы и США HDV-инфекция встречается лишь у 1% HBsAg-положительных пациентов. Упомянутое снижение обусловлено расширением масштабов вакцинации против HBV, улучшением гигиенических условий (во всяком случае в европейских странах) и профилактикой ВИЧ-инфекции. Коинфекция с HDV характеризуется ускоренным прогрессированием заболевания печени и более высокой, чем при моноинфекции HBV, частотой формирования ЦП [44, 53]. Помимо ранее упоминавшегося исследования G. Gaeta, было опубликовано тайваньское исследование острой коинфекции HCV или HDV у HBsAg-положительных пациентов. В нем выявлено развитие ЦП у 48% больных с коинфекцией HBV/HCV по сравнению с 21% при коинфекции HBV/HDV [53]. Тем не менее 23% пациентов обеих групп (HBV/HCV и HBV/HDV) в течение 20 лет утрачивали HBsAg.

ИФН-α - единственное зарегистрированное лекарственное средство для лечения HDV, хотя и не очень эффективное. Применение ИФН в высокой дозе (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в одном из исследований дало более выраженный биохимический, вирусологический и гистологический эффект, чем введение его с такой же частотой в дозе 3 млн МЕ [54]. Самое важное наблюдение состоит в том, что у пациентов с улучшением гистологической структуры печени на фоне лечения ИФН полученный результат сохранялся даже спустя 10 лет после окончания противовирусной терапии [55]. В другом исследовании, в которое были включены 12 пациентов с HDV-инфекцией, через 6 мес после начала введения ПЕГ-ИФН-α-2b у 17% из них РНК HDV исчезла; сопутствовавшее вирусологическому ответу на лечение гистологическое улучшение структуры печени было выражено сильнее у пациентов, ответивших на интерферонотерапию [56]. Отсутствие снижения уровня РНК HDV на 3 log10 через 6 мес после начала лечения ассоциировалось с отсутствием устойчивого вирусологического ответа (прогностическая ценность отрицательного результата теста 100%). При добавлении ламивудина и рибавирина к терапии ИФН число ответивших на нее больных не увеличивалось [57, 58].

В недавнем исследовании (Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial - HIDIT-1), включавшем пациентов с хроническим гепатитом D из Германии, Турции и Греции, сравнивали монотерапию ПЕГ-ИФН, сочетанную терапию ПЕГ-ИФН/адефовир и монотерапию адефовиром продолжительностью 48 нед. Несмотря на отсутствие достоверных различий между биохимическими и вирусологическим изменениями (уровни ДНК HВV и РНК HDV), у получавших комбинированное лечение больных значительно снижался уровень HBsAg в сыворотке крови, который положительно коррелировал с содержанием РНК HDV [59]. В связи с этим можно ожидать, что будущие исследования с использованием ПЕГ-ИФН и новых АН, таких как тенофовир, продемонстрируют более выраженную реакцию у больных этой группы, трудно поддающихся лечению. В заключение следует отметить, что целью терапии HDV-инфекции является устранение как HDV, так и HВV; поэтому целесообразно рекомендовать пациентам со значительным уменьшением уровня РНК HDV через 6-12 мес терапии ИФН продолжать лечение до полного исчезновения РНК HDV. Поскольку при неопределяемом уровне РНК HDV сохраняется риск рецидива заболевания, лечение следует продолжать до исчезновения HBsAg, если пациент способен переносить побочные эффекты ИФН [60]. Поскольку процесс элиминации HBsAg занимает несколько лет, длительная терапия ПЕГ-ИФН (в течение 2 лет) у пациентов со значимым снижением уровня РНК HDV и/или HBsAg, возможно, даст лучший результат.

Коинфекция с ВИЧ

Распространенность коинфекции HBV и ВИЧ в мире зависит от степени эндемичности по гепатиту В. Поэтому в большинстве Европейских стран, а также в США, где распространенность гепатита В невелика, только 5-7% инфицированных ВИЧ пациентов дают положительную реакцию на HBsAg, тогда как в районах с высокой распространенностью гепатита В до 10-12% носителей ВИЧ имеют коинфекцию с HBV [61]. Несмотря на значительное повышение выживаемости ВИЧ-инфицированных больных в современную эпоху высоко активной антиретровирусной терапии (ВААРТ), коинфекция HBV повышает риск возникновения ЦП и других заболеваний печени [62, 63]. Лечению гепатита В у таких больных придается чрезвычайно большое значение, поскольку HBV-инфекция служит одной из основных причин смерти ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, течение HBV-инфекции при коинфекции ВИЧ и HBV отличается от клинического течения моноинфекции.

В частности, на фоне ВИЧ-носительства в 6 раз возрастает риск развития ЦП после острой инфекции HBV и в 5 раз уменьшается вероятность элиминации HBsAg. В исследовании, включавшем 77 мужчин с приобретенной ВИЧ-инфекцией (у 31 она возникла до инфекции HBV), было показано, что развитие ХГВ ассоциировалось с уменьшением среднего количества T-клеток CD4+ по сравнению с ВИЧ-носителями, у которых хронический гепатит отсутствовал [64]. Более того, у HBV/ВИЧ-инфицированных пациентов возрастала скорость репликации HBV (т.е. увеличивалось содержание ДНК HBV в крови) и значительно повышалась вероятность исчезновения anti-HBs (обратной сероконверсии), что приводило к реактивации HBV. Коинфекция HBV и ВИЧ ускоряла развитие ЦП и повышала его частоту по сравнению с моноинфекцией HBV, несмотря на более низкую концентрацию АлАТ при моноинфекции, по-видимому вследствие снижения числа T-клеток CD4+. В связи с этим большое значение приобретает определение стадии фиброза печени с помощью исследования биоптата печени или при использовании неинвазивных методов исследования, например эластографии. Биопсия печени остается «золотым стандартом» для определения стадии фиброза печени, тогда как информативность эластографии еще недостаточно изучена при коинфекции HBV и ВИЧ. Наконец, ВААРТ оказывает токсическое действие на печень и может вызывать обострение воспалительных явлений и иммунных нарушений в печени [65].

Показания к терапии коинфекции HBV и ВИЧ те же, что для моноинфекции HBV: они зависят от уровней ДНК HBV и АлАТ, а также от степени гистологических изменений в печени [66]. Используемые для лечения гепатита В противовирусные препараты, такие как ламивудин, тенофовир и эмтрицитабин, одновременно являются мощными средствами против ВИЧ. Однако через 4 года после начала приема ламивудина резистентность к нему HBV достигает 90% у больных этой категории, тогда как тенофовир остается активным даже в отношении мутантов HBV, устойчивых к ламивудину. Более того, при одновременном использовании ламивудина и тенофовира последний задерживает появление мутаций устойчивости к ламивудину [67]. Адефовир в обычно используемой дозе 10 мг не влияет на ВИЧ, мутации которого после непрерывного на протяжении 3 лет приема этого препарата отсутствуют [68]. Энтекавир не является специфическим антиретровирусным средством, но исследования in vitro продемонстрировали его действие на ВИЧ у пациентов, получавших и не получавших ламивудин. Этот препарат индуцировал мутацию M184V, поэтому его можно назначать пациентам, коинфицированным HBV и ВИЧ, только в сочетании с ВААРТ [69]. Телбивудин также не обладает антиретровирусной активностью, однако его не следует назначать пациентам с коинфекцией HBV и ВИЧ из опасения возникновения мутации M204I [70].

В целом последние руководства по лечению коинфицированных HBV и ВИЧ пациентов рекомендуют проведение терапии одновременно двух заболеваний, используя комбинацию тенофовира и эмтрицитабина с добавлением третьего антиретровирусного препарата [67, 71].

В пересмотренных методических указаниях Международного общества по СПИДу (International AIDS Society, США) подчеркивается, что ВИЧ-инфицированным пациентам следует назначать терапию независимо от количества Т-клеток CD4+, если у них имеются сопутствующие заболевания или факторы риска, которые могут серьезно повлиять на прогрессирование ВИЧ-инфекции; к их числу относятся сердечно-сосудистая патология, коинфекции HBV и HCV, либо ВИЧ-нефропатия [72]. В остальных случаях решение о выборе лечения для пациентов с гепатитом В принимается в зависимости от характера терапии ВИЧ-инфекции (текущей или планируемой), поскольку некоторые антиретровирусные лекарственные средства обладают активностью в отношении HBV [34].

Следовательно, если получаемая ВИЧ-инфицированным пациентом ВААРТ не включает противовирусных средств, действующих на HBV, ему следует рекомендовать ПЕГ-ИФН, энтекавир или адефовир (желательно, чтобы в крови кандидатов на интерферонотерапию число клеток CD4 было более 500/мкл). Если выбранная схема антиретровирусной терапии гарантирует снижение содержания РНК ВИЧ до неопределяемого уровня, то препаратом выбора является энтекавир, поскольку такая тактика позволяет избежать мутаций ВИЧ [73]. Энтекавир не рекомендуется назначать пациентам с резистентностью к ламивудину, поскольку устойчивость к энтекавиру (по крайней мере, при моноинфекции HBV) развивается быстрее, если у больного имеются мутации rtM204V/I и rtL180M.

При необходимости изменения режима ВААРТ препараты с анти-HBV активностью не отменяют, а заменяют аналогичными, чтобы избежать обострения заболеваний печени. Эта рекомендация не распространяется на пациентов с сероконверсией HBeAg, завершивших период консолидации продолжительностью 6-12 мес.

В отсутствие антиретровирусной терапии используются адефовир, телбивудин и ПЕГ-ИФН. Телбивудин - наиболее мощное из этих лекарственных средств, но его не рекомендуется назначать пациентам с коинфекцией HBV и ВИЧ из-за опасности возникновения мутаций HBV. ПЕГ-ИФН показан пациентам, хорошо переносящим инъекции и побочные эффекты этого препарата. В заключение следует отметить, что больные с ВИЧ-инфекцией в отсутствие гепатита В могут и должны быть вакцинированы против HBV, если количество клеток CD4+ у них превышает 300 или, предпочтительно, 500 в 1 мкл (соответственно у 3