Индолентная лимфома представляет собой медленно развивающуюся и распространяющуюся опухоль, в отличие от агрессивной лимфомы, которая характеризуется высокой скоростью роста и распространения (см. Определение индолентной лимфомы - Definition of Indolent Lymphoma. MedTerms: the medical reference for MedicineNet.com. http://www.medterms.com/script/main/hp.asp). Большинство индолентных лимфом, на долю которых приходится 30-35% всех подтипов неходжкинских лимфом (НХЛ), являются фолликулярными лимфомами (ФЛ) [1]. В настоящее время заболеваемость ФЛ в западных, азиатских и слаборазвитых странах невелика [2]. Так, в Японии ФЛ составляют всего 6,7% всех злокачественных лимфом [3], однако и в западных, и в азиатских странах заболеваемость ими быстро увеличивается [4].

У взрослых людей ФЛ часто определяется по системному увеличению лимфатических узлов. Патологически эти опухоли характеризуются наличием в нормальных фолликулах пролиферативных центроцитов среднего размера и крупных центробластов. Большинство ФЛ диагностируются на поздних стадиях (стадии III или IV по классификации Ann Arbor); больным с опухолью в бессимптомной фазе вряд ли можно предложить что-либо, кроме тактики выжидания [5-8]. В последние годы у лечения пациентов с запущенными ФЛ начинают использовать новые подходы, включая: 1) применение моноклональных антител - ритуксимаба, велтузумаба (новых гуманизированных антител к CD20) и эпратузумаба в сочетании с традиционной химиотерапией; 2) радиоиммунотерапию (ибритумомаб тиуксетан, меченный иттрием-90, и тозитумомаб, меченный йодом-131); 3) применение идиотипических вакцин. Использование этих методов существенно влияет на общую выживаемость (ОВ) больных.

После 2005 г., когда W. Hiddemann и соавт. [9] опубликовали обзорную статью по лечению ФЛ, не появилось ни одного нового обзора, специально посвященного современным методам терапии этой патологии. В настоящем сообщении обобщаются имеющиеся на настоящее время данные о лечении ФЛ. Обсуждаются новейшие публикации, в первую очередь появившиеся на протяжении последних 2 лет, в которых описываются разнообразные способы применения моноклональных антител и иммунотерапии для лечения этих опухолей, а также комбинации этих методов со стандартной химиотерапией и с использованием идиотипических вакцин. Последние представляют собой новые альтернативные препараты, применение которых только начинает внедряться в клиническую практику; в настоящее время завершается их испытание III фазы [10]. В случае успеха на основе этих препаратов будут созданы специализированные лекарственные средства для противораковой терапии, оптимизированные применительно к потребностям отдельных пациентов.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) чаще всего является тем местом, где формируются внеузловые НХЛ; опухоли такой локализации составляют 30-40% всех внеузловых НХЛ [11, 12]. Гистологические подтипы большинства первичных желудочно-кишечных (ЖК-) НХЛ представлены лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), или высокодифференцированной агрессивной В-клеточной лимфомой [13-16]. ЖК-ФЛ - редкая опухоль, составляющая примерно 2% всех ЖК-НХЛ [16-18]. Однако недавно, благодаря широкому использованию в Японии капсульной и двойной баллонной эндоскопии, число выявляемых первичных ЖК-ФЛ стало увеличиваться. В настоящем сообщении описываются подходы к лечению первичных ЖК-ФЛ, в отношении которых у специалистов еще не сложилось единого мнения.

В настоящее время при выборе метода лечения ФЛ принимаются во внимание следующие факторы: 1) гистопатологические типы и степень малигнизации; 2) структуры, в которых сформировалась ФЛ (в первую очередь внеузловые); 3) стадия по классификации Ann Arbor.

Патологические подтипы ФЛ подразделяются по степеням (1-3а и 3b) в зависимости от количества центробластов в поле зрения. В классификации ВОЗ (2001) подтип 3b выделялся факультативно, на основании наличия или отсутствия остаточных центроцитов (соответственно подтипы 3a и 3b), но в настоящее время необходимость его идентификации общепризнанна [19]. Различают следующие степени малигнизации: степень 1 (от 0 до 5 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 2 (от 6 до 15 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 3 (более 15 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 3а (наличие центроцитов); степень 3b (пролиферирующие центробласты образуют сплошной слой, центроциты отсутствуют).

Некоторые авторы считают возможным использовать указанные гистологические степени в качестве достоверных прогностических факторов узловых ФЛ [20, 21]. Однако способ лечения выбирается не на основании перечисленных гистопатологических характеристик, а, прежде всего, исходя из стадии (тяжести) заболевания либо с учетом и стадии, и гистологической классификации [22].

Относительное количество опухолей со степенью малигнизации 1, 2 и 3 среди узловых ФЛ составляет 40-60, 25-35 и 20% соответственно [23], а среди ЖК-ФЛ - 84,4, 11,3 и 4,3% соответственно [24]. ЖК-ФЛ отличаются от узловых ФЛ значительным преобладанием опухолей степени 1 (до 85%). Доля опухолей I и II стадий достигает 66,3 и 26,9% соответственно, а в сумме опухоли стадии I и II (ранняя стадия) составляют 93,2%. Градация по степеням малигнизации сходна с градацией по стадиям опухоли; преобладают пациенты с ФЛ на ранних стадиях I и II со степенью малигнизации 1 и 2 (опухоли степени 1 и 2 объединяют в подгруппу ФЛ «низкой степени малигнизации») [22]. Если говорить о тактике лечения (особенно узловых ФЛ), то в первую очередь прибегают к лучевой терапии.

В последнее время наметилась тенденция отказываться от тактики выжидания даже при наличии у пациентов узловых и внеузловых ФЛ на ранних стадиях (I или II); вместо нее для увеличения продолжительности жизни назначают терапию ритуксимабом. Агрессивная терапия, главным образом на основе ритуксимаба, получает в Японии все большее распространение [25].

Поражения при ЖК-ФЛ имеют ограниченный характер. Для их лечения используют разнообразные подходы, включая хирургическую резекцию (в сочетании с адъювантной химиотерапией и ритуксимабом или только с ритуксимабом); в отсутствие клинической симптоматики прибегают к тактике выжидания либо назначают химиотерапию с ритуксимабом. Единый подход к лечению ЖК-ФЛ отсутствует, а мнения об использовании того или иного метода противоречивы [24]. У большинства пациентов с узловой ФЛ опухоль диагностируется на III или IV стадии [22], однако соотношение опухолей степени 1 и 2 составляет соответственно 50 и 30% от их общего числа (в сумме 80%) [23], т.е. градация по стадиям и степеням малигнизации опухолей различается. Число пациентов с ФЛ низкого риска или низкой степени (1 и 2) на III или IV стадии относительно велико. Стандартная терапия для ФЛ низкой степени малигнизации на поздних стадиях развития в настоящее время отсутствует [24], но в большинстве случаев предпочтение отдается классической химиотерапии в сочетании с ритуксимабом, поскольку было показано, что по сравнению с различными режимами традиционной химиотерапии такая комбинация обеспечивает бóльшую продолжительность жизни.

Подходы к лечению узловых ФЛ и ЖК-ФЛ можно суммировать следующим образом. В большинстве случаев последние имеют очаговую локализацию и диагностируются на ранних стадиях развития, когда характеризуются низкой степенью малигнизации. Напротив, узловые ФЛ почти всегда выявляются на поздних стадиях, а степень их малигнизации может быть либо низкой, либо высокой (соответственно 20 и 80% опухолей). При обсуждении выбора терапии узловых ФЛ и ЖК-ФЛ следует иметь в виду различия между этими состояниями, хотя в настоящее время для лечения ФЛ низкой и высокой степеней малигнизации на стадиях III и IV используются сходные режимы терапии.

Более того, клиническая картина ФЛ степени 1 и 2 и их реакция на терапию не различаются, поэтому небольшие различия по характеру лечения, назначаемого отдельными врачами, не имеют существенного значения [22].

Биологическая малигнизация - важный фактор, прямо связанный со степенью дифференцировки опухолевых клеток, скоростью их роста и инфильтрации окружающих тканей, а также склонностью к метастазированию; все эти показатели имеют прогностическое значение. В свете перечисленного следует обсудить следующие два вопроса. Во-первых, сколько на самом деле существует степеней малигнизации и как увязать гистологические различия между самими опухолевыми клетками с факторами, влияющими на выбор режимов терапии в зависимости от стадии развития опухоли? Во-вторых, действительно ли данный метод классификации ФЛ адекватен для этих опухолей? Ответов на эти вопросы пока нет, но они имеют очень большое значение для обсуждения тактики лечения ФЛ в будущем.

ФЛ степени 3b и большая диффузная В-клеточная лимфома (злокачественная лимфома с промежуточной степенью малигнизации) имеют сходные клинические характеристики. Клиническое течение этих заболеваний скорее напоминает течение агрессивной лимфомы, а не медленно растущих индолентных опухолей. В некоторых исследованиях были выявлены биологические различия между двумя подтипами ФЛ: в большинстве случаев структура ФЛ степени 3b на молекулярном уровне напоминает таковую большой диффузной В-клеточной лимфомы [26, 27]. Следовательно, при назначении и проведении лечения ФЛ степени 3b следует руководствоваться теми же соображениями, которые положены в основу терапии большой диффузной В-клеточной лимфомы. Учитывая различия в характере развития разных типов лимфом, ФЛ степени 3b следует рассматривать отдельно от других ФЛ.

Клинические стадии узловых ФЛ определяют на основании классификации Ann Arbor [28], а стадии ЖК-ФД - с помощью классификации Ligano для опухолей ЖКТ [29].

Большинство индолентных лимфом, подобных ФЛ, диагностируется на поздних стадиях из-за их низкой активности и медленного роста; лишь в редких случаях регистрируется системное клиническое проявление этих опухолей.

Ввиду позднего выявления многих узловых ФЛ (на III и IV стадиях по классификации Ann Arbor) врачам не оставалось иного выбора, кроме тактики выжидания на всем протяжении бессимптомной фазы [5-7].

Однако рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) новых анти-CD20-антител показали, что комбинация традиционной химиотерапии с терапией ритуксимабом увеличивает продолжительность жизни по сравнению с достигаемой при использовании только обычной химиотерапии. Сейчас на смену выжидательной тактике в качестве стандартной терапии пришло сочетанное лечение моноклональными антителами и химиотерапий, которое назначается даже при обнаружении бессимптомных ФЛ. Уже на ранних стадиях узловых ФЛ (I и II) пациентам назначают ритуксимаб, чтобы увеличить продолжительность жизни. Так, в Японии недавно стали предписывать больным с узловыми ФЛ агрессивную терапию, главным образом с использованием ритуксимаба.

Лучевая терапия показана для лечения больных с ФЛ на стадии ограниченного поражения (IА). При этом пациентов предварительно обследуют для подтверждения наличия ФЛ I стадии путем сканирования с использованием позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ), с помощью которой не всегда удается выявить ФЛ, а также с помощью компьютерной томографии и изучения пунктатов либо аспиратов костного мозга.

При ФЛ на стадии ограниченного поражения (IА по классификации Ann Arbor) в дополнение к общей терапии можно назначить облучение очаговых поражений после 3 или 4 курсов химиотерапии.

Дополнительную лучевую терапию после химиотерапии проводят также в тех случаях, когда у больного сохраняется часть опухоли.

Химиотерапия показана пациентам с опухолью II стадии или более.

Классификация стадий ЖК-ФЛ по системе Lugano [29] представлена в табл. 1.

Эта система представляет собой модифицированный вариант классификации Ann Arbor для лимфом ЖКТ. По данным исследований S. Yamamoto и соавт. [24], из общего числа 193 случаев ЖК-ЛФ 128 (66,3%) были I стадии, а 52 (26,9%) - II стадии. Как ни странно, более 90% всех ЖК-ФЛ, описанных в англоязычной литературе, это локальные опухоли на ранних стадиях развития. S. Yamamoto и соавт. [24] считают, что это объясняется слабой способностью ЖК-ФЛ распространяться за пределы ЖКТ и большой долей опухолей степени 1. Кроме того, вероятность публикации и представления к публикации в англоязычной литературе наиболее высока для ЖК-ФЛ, исследование и успешное лечение которых облегчается благодаря их идентификации на ранних стадиях развития и отсутствию тяжелой клинической симптоматики. Это обусловливает избирательность публикации подобных случаев. Некоторые ЖК-ФЛ поражают лимфатические узлы. Такие опухоли классифицируются как стадия II-1 (поражение локальных лимфатических узлов) или II-2 (поражение отдаленных лимфатических узлов).

Характер распространения опухоли (одно- или многоочаговый) имеет большое значение для выбора методов лечения пациентов с ЖК-ФЛ.

Недавно S. Yamamoto и соавт. [24], M. Kodama и соавт. [30] и N. Higichi и соавт. [31] сообщили, что обнаружили (первично и вторично) дополнительные поражения в тонкой кишке более чем у 70% больных с ЖК-ФЛ, у которых ранее были выявлены поражения в других отделах ЖКТ, кроме тонкой кишки; эти поражения были выявлены с помощью капсульной и двойной баллонной эндоскопии. Больным с многоочаговым распространением опухоли назначают терапию ритуксимабом в сочетании с традиционной химиотерапией или без нее.

Традиционная терапия ФЛ

Все ФЛ подразделяются по патологическим характеристикам (от степени 1 до 3) в зависимости от количества центробластов. Такая система градации имеет большое значение для определения прогноза опухоли. Например, лимфома степени 3 характеризуется наиболее выраженной малигнизацией и быстрым ростом; тем не менее она хорошо реагирует на химиотерапию. В то же время лимфома степени 1 слабо малигнизирована и растет очень медленно, но пациент может умереть уже через 10 лет после установления диагноза; к тому же, такая опухоль не чувствительна к химиотерапии. Иными словами, прогноз для опухолей степеней 1 и 3 существенно различается [32-35].

При НХЛ, не ограничивающихся ФЛ, а также в других случаях с инвазией ЖКТ чрезмерно интенсивная химиотерапия повышает риск летальных осложнений, к числу которых относятся кровотечения из кишечника и его перфорация вследствие некроза опухоли. Возможность таких осложнений необходимо учитывать при планировании терапии. В то же время выбор в пользу мягкой химиотерапии или низкоинтенсивной лучевой терапии из-за наличия поражений ЖКТ может служить причиной недостаточно активного лечения системной лимфомы. Успех или неудача лечения зависит и от степени малигнизации опухоли, и от характера ее распространения.

Для лечения ЖК-ФЛ предложено несколько способов. Некоторые режимы для ФЛ степеней 1 и 2 включают применение либо только алкилирующего агента, либо комбинированной терапии несколькими лекарственными средствами, либо, наконец, использование высокодозной химиотерапии в сочетании с пересадкой кроветворных стволовых клеток костного мозга. Тем не менее полная ремиссия сохраняется на протяжении 5 лет после завершения терапии не более чем у 10% пациентов. Более того, несмотря на медиану продолжительности жизни от 7 до 10 лет, выживаемость прогрессивно уменьшается и приблизительно через 15 лет становится ниже, чем при агрессивной лимфоме [36]. Принимая во внимание субоптимальный эффект химиотерапии и очень медленное прогрессирование заболевания даже в отсутствие лечения, некоторые авторы предлагают начинать его только после появления первых симптомов, ограничиваясь до тех пор тщательным наблюдением больного. На ранних стадиях ФЛ (I и II) хорошие результаты дает лучевая терапия, обеспечивающая эффективность контроля 95% и выживаемость 40-52% в отсутствие прогрессирования заболевания на протяжении 10-летнего периода. В этих условиях лучевая терапия считается стандартным методом, поскольку она обеспечивает долгосрочное заживление или ремиссию. Однако вероятность применения лучевой терапии в клинических условиях очень невелика, даже в США [37]. Несмотря на проводящиеся исследования сочетанного воздействия облучением и ритуксимабом, данные о долгосрочных эффектах такой комбинированной терапии отсутствуют. В последнее время использование нацеленных на определенный вид молекул препаратов, таких как ритуксимаб, позволило значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с ФЛ. Наиболее перспективным режимом лечения системных ФЛ представляется проведение 6 циклов комбинированной терапии по схеме: ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) с ритуксимабом (Р-ЦДВП). Как показало РКИ III фазы, режим с ритуксимабом-ЦДВП позволяет значительно повысить выживаемость больных по сравнению с ЦДВП без ритуксимаба [38, 39].

В табл. 2 и 3

Исследования с применением ритуксимаба в сочетании с химиотерапией у ранее нелеченных больных с ФЛ. В нескольких исследованиях показано, что традиционная терапия в комбинации с ритуксимабом по-разному влияет на выживаемость ранее нелеченных пациентов с ФЛ (см. табл. 2).

Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы включало 321 пациента с ранее нелеченной ФЛ. Сравнивались результаты применения схемы, включающей циклофосфамид, винкристин и преднизолон (ЦВП), в комбинации с ритуксимабом (Р-ЦВП, n=162) или без него [40]. ОВ при применении схемы Р-ЦВП была выше, чем в случае применения схемы ЦВП (р=0,029; 4-летняя ОВ 83 и 77% соответственно).

В рандомизированном исследовании, проводившемся Германской группой по изучению лимфомы низкой степени злокачественности (German Low-Grade Lymphoma Study Group), пациентам с ранее не леченными ФЛ были предложены 6-8 циклов терапии по схеме ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон в сочетании с ритуксимабом (Р-ЦДВП, n=223) или без него (ЦДВП, n=205). Общая частота ответа на терапию составляла соответственно 96 и 90% (р=0,011); продолжительность ремиссии также была больше после терапии по схеме Р-ЦДВП (р=0,001). ОВ в течение первых 3 лет (с 6 случаями смерти) в группе пациентов, получавших Р-ЦДВП, была выше чем после ЦДВП (17 случаев смерти) (р=0,016) [38, 39].

В рандомизированном исследовании FL-2000 ранее не леченных больных с ФЛ, переводили либо на терапию по схеме циклофосфамид, адриамицин, этопосид и преднизолон (ЦАЭП с добавлением интерферона-α2а (ЦАЭП + ИФН-α) или ЦАЭП в комбинации с ритуксимабом и интерфероном (Р-ЦАЭП + ИФН-α). Выживаемость без развития осложнений на протяжении периода последующих наблюдений (медиана 5 лет) в обоих случаях достоверно различалась (37% после ЦАЭП + ИФН-α и 53% после Р-ЦАЭП + ИФН-α; р=0,001). Однако различия по ОВ на протяжении 5-летнего периода были статистически недостоверными [41].

М. Herold и соавт. [42] методом случайной выборки включали ранее нелеченных пациентов с прогрессирующей MALT-лимфомой, ФЛ или лимфомой из клеток мантии (ЛКМ) в одну из двух групп для лечения по схеме: митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон и ритуксимаб (Р-МХП) или МХП (181 и 177 пациентов соответственно). Все пациенты с полной или частичной ремиссией получали поддерживающую терапию интерфероном до первого рецидива. Пока авторы представили результаты первичного анализа эффективности терапии только у пациентов с ФЛ, которые составляли большинство (56%) включенных в данное исследование больных (n=201, из которых 105 получали Р-МХП, а 96 - МХП). Выживаемость в течение 4 лет среди пациентов, получавших Р-МХП, составила 87%, а среди получавших МХП -74% (р=0,0096).

Рандомизированные исследования ритуксимаба в сочетании с химиотерапией для лечения рецидивирующей или рефрактерной ФЛ. Рандомизированное исследование по оценке комбинированной терапии флударабином, циклофосфамидом и митоксантроном с добавлением ритуксимаба (Р-ФЦМ) или без него (ФЦМ) включало в общей сложности 65 пациентов с ФЛ, разделенных на две группы: 30 из них получали ФЦМ, а 35 - Р-ФЦМ. ОВ (полная + частичная реакции) составляла 94% в группе Р-ФЦМ по сравнению с 70% в группе ФЦМ. Эффективность терапии Р-ФЦМ, оценивавшаяся по выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS), была достоверно выше, чем среди пациентов, получавших только ФЦМ (р=0,0139) (см. табл. 3).

В другом исследовании 465 пациентов с рецидивирующими или рефрактерными ФЛ были рандомизированы для терапии ЦДВП или Р-ЦДВП. После этого пациенты, достигшие полной или частичной ремиссии, были подразделены на группы, в одной из которых они получали поддерживающую терапию ритуксимабом, а другая служила контролем. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в этих двух группах достоверно различалась (51,5 и 14,9 мес соответственно). Таким образом, поддерживающая терапия ритуксимабом повышает выживаемость без прогрессирования заболевания у больных с рецидивирующими или рефрактерными ФЛ после индукции Р-ЦДВП [44] (см. табл. 3).

Поддерживающая терапия ритуксимабом или интерфероном после лечения препаратами первого ряда

Вопрос о целесообразности поддерживающей терапии является дискуссионным. J. Hainsworth и соавт. [45] пришли к выводу, что поддерживающее лечение необязательно, поскольку терапия первого ряда ритуксимабом давала достаточно хороший эффект и в отсутствие поддержки. В то же время в ряде исследований показано, что ритуксимаб, применяемый в качестве поддерживающей терапии после традиционной химиотерапии, или интерферон в качестве поддерживающей терапии после традиционной химиотерапии в сочетании с ритуксимабом увеличивали продолжительность реакции и выживаемость без прогрессирования заболевания (табл. 4).

По наблюдению R. Forstpointner и соавт. [43, 46], поддерживающая терапия ритуксимабом давала хороший эффект после его использования в предшествующем периоде в комбинации с традиционной химиотерапией (достоверное увеличение продолжительности реакции у пациентов с ФЛ). Результаты рандомизированного исследования фазы III ECOG, опубликованные Н. Hochster и соавт. [47], также свидетельствуют об увеличении продолжительности жизни в отсутствие прогрессирования заболевания у пациентов с ранее нелеченной индолентной лимфомой на поздних (III-IV) стадиях, получавших поддерживающую терапию ритуксимабом после лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном (из общего числа 311 больных у 282 имелась ФЛ). Среди пациентов только с ФЛ 3-летняя ОВ в условиях поддерживающей терапии ритуксимабом и без нее составляла соответственно 91 и 86% (отношение рисков 0,6; односторонний лог-ранговый критерий р=0,08). Наконец, М. Herold и соавт. [42] сообщали, что добавление ритуксимаба к терапии первого ряда с использованием МХП и последующее поддерживающее лечение интерфероном улучшало выживаемость больных с прогрессирующей ФЛ.

Применение новых противораковых препаратов в комбинации с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ

В нескольких недавних публикациях сообщается о результатах клинических испытаний II фазы, в которых оценивалась эффективность комбинированной терапии новыми противораковыми препаратами и ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ.

J. Friedgerg и соавт. [48] наблюдали реакцию таких пациентов в исследовании фазы II нового противоракового средства, агониста Toll-подобных рецепторов-9 (ТПР-9), в сочетании с ритуксимабом. Как известно, агонисты ТПР-9 оказывают плейотропное действие как на врожденные, так и на приобретенные иммунные функции, усиливая экспрессию антигенов, повышая зависимую от антител клеточно-опосредуемую цитотоксичность и вызывая сдвиг Т-хелперного иммунного ответа по 1-му типу. Эти авторы отмечали клиническую реакцию у 48% больных при медиане общей продолжительности жизни без прогрессирования заболевания 9 мес. В многоцентровом исследовании II фазы, проводившемся В. Pro и соавт. [49], оценивалась эффективность комбинированной терапии с использованием облимерсена натрия (антисмыслового олигонуклеотида Bcl-2) и ритуксимаба у пациентов с рецидивирующими В-клеточными НХЛ. Общая выживаемость больных с рецидивирующими ФЛ составила в этом исследовании 60% (8 полных и 4 частичных ремиссии у 20 пациентов). Сочетание облимерсена натрия и ритуксимаба оказалось особенно эффективным у пациентов с индолентными НХЛ, включая ФЛ. Многоцентровое исследование II фазы, проводившееся К. Robinson и соавт. [50], включало пациентов с рецидивирующими индолентными В-клеточными лимфомами и ЛКМ, у которых отсутствовала резистентность к предшествующей терапии ритуксимабом. Эти больные получали лечение бендамустином в сочетании с ритуксимабом. Было установлено, что общая частота терапевтического ответа, медиана продолжительности реакции и медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания составляли соответственно 92% (полная реакция 41%), 21 и 23 мес. Авторы пришли к заключению о возможности назначения сочетанной терапии бендамустином и ритуксимабом пациентам с рецидивирующими индолентными ФЛ и ЛКМ.

Новые анти-CD20-антитела для лечения индолентной В-клеточной лимфомы

Препарат велтузумаб представляет собой гуманизированные анти-CD20-антитела, отличающиеся по структурно-функциональным свойствам от химерного ритуксимаба. F. Morschhauser и соавт. [51] проанализировали результаты многоцентрового исследования I/II фазы, проводившегося с целью определения эффективных доз велтузумаба для лечения рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной НХЛ. Объективная реакция была зарегистрирована у 24 (44%) из 55 пациентов с ФЛ, включая 15 (27%) с полной реакцией. Среди 6 пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны полная реакция отмечалась у 5 (83%). Авторы пришли к заключению, что велтузумаб является безопасным лекарственным средством и активен в таких же дозах, как ритуксимаб, включая дозы ниже обычно используемых в клинической практике. Это дает основание продолжать исследования данного препарата.

Новые антитела к иным мишеням помимо CD20

Эпратузумаб - гуманизированные анти-CD22-антитела, не конъюгированные с IgG1. J. Leonard и соавт. [52] предприняли международное многоцентровое исследование II фазы, которое включало пациентов с рецидивирующими ФЛ. Авторы наблюдали полную и продолжительную реакцию на сочетанную терапию эпратузумабом и ритуксимабом. Общая частота терапевтического ответа достигала 85% (13 больных, у которых потенциальный риск возникновения рецидива, оценивавшийся по международному прогностическому индексу для фолликулярных лимфом - FLIPI, составлял 0-1 балла). В то же время у 28 пациентов с промежуточным или высоким риском рецидива (FLIPI ≥2) общая частота терапевтического ответа равнялась 39%.

Инотузумаб озогамицин (СМС-544) - моноклональные анти-CD22-антитела, конъюгированные с калихеамицином, и ритуксимаб. А. Takeshita и соавт. [53] изучили действие СМС-544 - конъюгированных с калихеамицином моноклональных анти-CD22-антител, при их изолированном введении или в комбинации с ритуксимабом. Эффекты СМС-544 оценивались по количественным изменениям в его молекулярных мишенях: CD20, CD22, CD55 и CD59, в клетках, полученных от больных с В-клеточными злокачественными новообразованиями, или в клеточных линиях Dauji и Raji. Уменьшение CD55 и сохранение CD20 после инкубации с СМС-544 подтверждает целесообразность сочетанного применения СМС-544 и ритуксимаба [48]. Возможно, эти новые антитела также будут использоваться для лечения ФЛ.

Галиксимаб - химерные анти-CD80-антитела человека и приматов. Галиксимаб, представляющий собой химерные анти-CD80-антитела, состоящие из иммуноглобулинов человека и приматов, обладает эффективностью в отношении рецидивирующей ФЛ в отсутствие дополнительной терапии и хорошо переносится больными [54]. При его испытании I/II фазы в комбинации с ритуксимабом частота терапевтического ответа составила 64% с медианой продолжительности жизни без прогрессирования заболевания 12,1 мес [55]. В настоящее время проводится исследование III фазы, в котором сравнивается действие ритуксимаба в комбинации с галиксимабом или без него у пациентов с рецидивирующей ФЛ.

Другие потенциально возможные новые антитела к иным мишеням, кроме CD20, CD22 или CD80. В настоящее время проводятся либо завершаются исследования I/II фазы новых антител, включая CD52 (алемтузумаб), CD2 (MEDI-507 или сиплизумаб), CD30 (SGN-30 и MDX-060 или иратумумаб) и CD40 (SGN-40) [56], с участием пациентов с агрессивными лимфомами. Возможно, эти новые препараты в будущем войдут в клиническую практику для лечения ФЛ.

В 2005 г. Kanzius с сотрудниками [57, 58] предложили новые системы и методы для радиочастотной гипертермии в сочетании с радиоиммунотерапией с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-9, и тозитумомаба, меченного йодом-131, для лечения больных с НХЛ, включая ФЛ.

Недавно появилось сообщение о проведении радиоиммунотерапии рефрактерных или рецидивирующих ФЛ с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90, и тозитумомаба, меченного йодом-131, которые получены на основе моноклональных анти-CD20-антител и сопряжены с радиоактивными изотопами. Ниже приводятся сведения о новейших публикациях по этому вопросу.

Меченный йодом-131 ритуксимаб для лечения индолентных В-клеточных лимфом (ФЛ и MALT-лимфом).

Т. Illidge и соавт. [59] оценивали новый протокол, согласно которому пациенты с индолентными В-клеточными лимфомами (ФЛ и MALT-лимфомами) получали 4 еженедельных инфузии 375 мг ритуксимаба на 1 м² поверхности тела с последующим двукратным введением ритуксимаба, меченного йодом-131 (которому предшествовало введение немеченого ритуксимаба в дозе 100 мг/1 м²). Общая частота терапевтического ответа составляла 94%, а частота полной реакции - 50%. Медиана времени до начала прогрессирования заболевания достигала 20 мес, что значительно больше, чем после последней химиотерапии (р=0,001).

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для терапии ранее нелеченных ФЛ. S. Jacobs и соавт. [60] опубликовали данные испытания, включавшего пациентов с ранее нелеченными ФЛ, которым назначали Р-ЦДВП (три цикла ЦДВП и 4 дополнительных еженедельных цикла ритуксимаба). Частота полной реакции на Р-ЦДВП по данным компьютерной и позитронно-эмиссионной томографии составляла соответственно 40 и 46%. Этот показатель еще больше увеличивался после включения в терапию ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90 (до 82 и 89% соответственно).

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для лечения поздних стадий ФЛ после ремиссии. F. Morschhauser и соавт. [61] описали эффективную стабилизацию первой ремиссии у пациентов с поздними стадиями ФЛ, которая достигалась применением ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90. Действие этого препарата не сопровождалось неожиданными токсическими эффектами. Он на 2 года увеличивал продолжительность ремиссии без прогрессирования заболевания и одновременно повышал частоту переходов от частичной к полной ремиссии, независимо от характера индукционной терапии первого ряда.

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для лечения рецидивирующих и рефрактерных индолентных В-клеточных лимфом (включая ФЛ). К. Tobinai и соавт. [62] сообщают о безопасности и высокой эффективности радиоиммунотерапии с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90, у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными индолентными В-клеточными лимфомами (включая мелкие лимфоцитарные и лимфоплазмоцитарные лимфомы, лимфомы клеток мантии, фолликулярные и MALT-лимфомы, а также лимфомы маргинальной зоны селезенки). Пациенты с перечисленными новообразованиями предварительно получали терапию на основе ритуксимаба. Общая частота терапевтического ответа и частота полной реакции составляли соответственно 83 и 68%, а медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания - 9,6 мес.

Идиотипические вакцины предназначены для активной иммунизации пациентов против их собственного идиотипа опухолевых клеток. Эти вакцины индуцируют более эффективную и устойчивую противоопухолевую реакцию, чем пассивная инфузия антиидиотипических антител [10]. Полагают, что вакцинотерапия с использованием антител против характерного опухолевого идиотипа для конкретного пациента, имеющего ФЛ, может индуцировать противоопухолевый эффект, повысить частоту терапевтического ответа и увеличить выживаемость. Эти надежды подкрепляются возможностью разработать индивидуальный оптимизированный режим терапии для каждого пациента. Клинические исследования I/II фазы, цель которых - выяснить перспективы применения идиопатических вакцин для лечения ФЛ, проводятся уже на протяжении последних 20 лет. Результаты 10 из них были опубликованы; они свидетельствуют о терапевтической эффективности этих препаратов [63-71]. В частности,

S. Inoges и соавт. [69] показали, что у большинства пациентов с ФЛ, пролеченных идиопатическими вакцинами, после второй ремиссии увеличивалась выживаемость без прогрессирования заболевания. Столь обнадеживающие результаты исследований I и II фаз создали основу для перехода к исследованием III фазы (Biovest, Genitope и Favrille). В настоящее время эти испытания практически завершены, а их результаты проанализированы (табл. 5).

A.A. McCormick и соавт. [72] недавно приготовили рекомбинантные идиопатические вакцины растительного происхождения против фолликулярной В-клеточной лимфомы, адаптированные к специфическим потребностям отдельных пациентов. В проведенных этими авторами исследованиях I фазы более чем у 70% пациентов развились клеточные и гуморальные им