Поджелудочная железа (ПЖ) занимает особое положение в ряду секретирующих органов, осуществляя эндокринную и экзокринную функции, регулирует важные метаболические процессы в организме. Результатом экзокринной (или внешнесекреторной) функции ПЖ является продукция панкреатического секрета, содержащего основные пищеварительные ферменты - липазу, протеазу и амилазу, а также воду с содержащимися в ней электролитами, осуществляющие роль «буфера» в полости двенадцатиперстной кишки (ДПК), поддерживая оптимальное для гидролиза элементов пищи рН 7,5-8,5 и ощелачивая кислый желудочный химус.
В норме ПЖ продуцирует в сутки 1,5-2,5 л панкреатического сока, постпрандиальная (стимулированная) секреция составляет около 4,7-5,0 мл/мин, что напрямую зависит от приема пищи, ее состава и количества. В полость ДПК за сутки поступает 10-20 г пищеварительных ферментов, и в целом секреция белка ациноцитами достигает 20 г [1].
Пищеварительные ферменты синтезируются и поступают в полость ДПК в зимогенной неактивной форме. Трипсиноген под действием энтерокиназы/дуоденазы энтероцитов переводится в активный трипсин, являющийся ключевым ферментом в индукции других неактивных протеаз, представленных химотрипсиногеном, проэластазой, прокарбоксипептидазой, которые переходят в активные химотрипсин, эластазу и карбоксипептидазу. При совместном действии активные протеазы осуществляют больший протеолитический эффект, расщепляя пептидные связи аминокислот белков до поли- или олигопептидов. Одним из условий полноценного действия протеолитических ферментов является основная реакция среды. В кислой среде протеазы инактивируются. Так, при значениях рН менее 3,5 инактивация достигает 50%. При недостаточном поступлении или разрушении протеазы могут быть в некоторой степени компенсированы действием кишечных протеаз или пептидаз. α-Амилаза воздействует на полимерные углеводы (крахмал, гликоген, пектины) с образованием мальтозы, мальтотриозы и смеси других олигосахаридов. Активность амилазы зависит от наличия в среде достаточного содержания ионов хлора. Для действия амилазы оптимальное значение рН в полости ДПК составляет 7,0-7,2. При недостаточности панкреатической α-амилазы в ходе пищеварения ее действие компенсируют амилазы слюны или кишечника. Гидролиз жиров осуществляется с помощью липазы, колипазы, фосфолипазы A2 и стеринэстеразы панкреатического секрета. Ациноциты синтезируют липазу в активной форме, однако ее действие ограничено строгой специфичностью (гидролиз эмульгированных пищевых триглицеридов с образованием моноглицеридов и жирных кислот). Панкреатическая липаза реализует свою деятельность в полости ДПК в присутствии желчи. Соли желчных кислот вместе с фосфолипидами эмульгируют водонерастворимые липиды пищи. В полости ДПК повышают активность липазы соли желчных кислот, ионы кальция и хлорид натрия. Липаза в большей степени по сравнению с другими ферментами подвергается протеолитическому гидролизу, быстрому разрушению при рН менее 5,0 и не компенсируется другими липолитическими ферментами. Постпрандиальная экскреция липазы составляет около 140 тыс. ЕД/ч в течение 4 ч, т.е. 560 тыс. ЕД липазы. У здоровых людей в фазу пищеварения в течение 6 ч выделяется 300-600 тыс. МЕ липазы [1-4].
Участие панкреатических ферментов в пищеварительном конвейере является отражением экзокринной активности железы и зависит от внутренних и внешних факторов, регулирующих секрецию, отток и активацию энзимов ПЖ в полости ДПК.
Нарушение пищеварительной функции панкреатических ферментов определяют как экзокринную (внешнесекреторную) недостаточность. Экзокринную недостаточность ПЖ следует отличать от нарушения активности панкреатических ферментов в полости тонкой кишки при пищеварении. Это отличие служит основой для выделения первичной и вторичной панкреатической недостаточности. Первичная экзокринная панкреатическая недостаточность (рис. 1)
Вторичная панкреатическая недостаточность (рис. 2)
Клиническими проявлениями экзокринной недостаточности ПЖ являются синдромы мальабсорбции и мальдигестии с развитием трофологической недостаточности разной степени выраженности (от латентной до выраженных дистрофических изменений органов и тканей). Одним из основных диагностических критериев оценки степени выраженности мальдигестии является стеаторея - потеря нейтрального жира с калом в течение суток в результате уменьшения секреции или активности панкреатической липазы и нарушения гидролиза липидов. Снижение синтеза бикарбонатов клетками протоков ПЖ при внутрипротоковой гипертензии способствует закислению полости ДПК. В кислой среде происходит преципитация желчных кислот, что препятствует формированию мицелл, нарушению эмульгирования и солюбилизации жиров в кишечнике. Это потенцирует инактивацию панкреатической липазы и мальабсорбцию жиров. Неабсорбированные жиры подвергаются в кишечнике бактериальному гидролизу и стимуляции секреторной активности клеток кишечника, что клинически проявляется в виде полифекалии и характерном «жирном» стуле повышенной вязкости, кашицеобразном трудно смываемом со стенок унитаза, с неприятным каловым запахом и лиентереей (остатки непереваренной пищи в стуле). Активация процессов гидроксилирования жиров бактериями и накопление токсичных продуктов незавершенного пищеварения приводят к повышению содержания газов в кишечнике, развитию длительного и мучительного метеоризма, который часто является единственным субъективным клиническим симптомом, отражающим панкреатическую мальдигестию на фоне ферментативной недостаточности [4, 5, 7, 8]. Также широко используется определение фекальной эластазы 1 методом иммуноферментного анализа. Снижение уровня эластазы в кале специфично указывает на нарушение работы панкреатических ферментов и используется при оценке эффективности заместительной терапии.
Также для оценки степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ оценивается динамика массы тела. При первых атаках панкреатита на фоне абдоминальной панкреатической боли снижение массы тела происходит в основном за счет соблюдения строгой щадящей диеты, направленной на создание функционального покоя и уменьшения секреторной активности железы. Кроме того, выраженные боли нередко стимулируют развитие ситофобии (боязнь приема пищи). Однако с прогрессированием внешнесекреторной недостаточности, нарушением всасывания и уменьшением ферментной обработки нутриентов развивается белково-энергетическая недостаточность с дефицитом жирорастворимых витаминов и микроэлементов, дегидратацией, анемией и значительным похуданием [3, 7, 9].
Препаратами выбора для лечения экзокринной недостаточности ПЖ являются ферментные препараты на основе комплекса панкреатических ферментов. Действующий субстрат ферментных препаратов - панкреатин, пищеварительный экстракт из секрета ПЖ свиней или крупного рогатого скота, поликомпонентное вещество, содержащее протеазы, липазы и α-амилазу, направленное на гидролиз соответствующих компонентов пищи белков, жиров и углеводов. Выбор препарата панкреатина, его дозы и длительность приема зависят от показаний и целей лечения и составляют основу заместительной ферментной терапии - введение в полость тонкой кишки (ДПК и проксимального отдела тонкой кишки) достаточной дозы ферментных препаратов для адекватного компенсирования абсолютной или относительной экзокринной панкреатической недостаточности, возникшей по разным причинам [2, 4, 10-13]. Целью заместительной терапии является восполнение пищеварительных ферментов для купирования мальабсорбции.
Экзогенные ферменты оказывают прямое действие на синтез панкреатических энзимов, что имеет значение в патогенезе хронического панкреатита (ХП), и косвенное, регулируя пищеварение в полости тонкой кишки и улучшая секреторный ответ энтероцитов. Благодаря влиянию на внутрикишечное пищеварение, спектр показаний использования панкреатических ферментов достаточно широк - хронические заболевания ПЖ, различные энтеропатии, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), заболевания печени и желчевыводящих путей, состояния после хирургических операций на желудке, тонкой кишке, билиарной системе и ПЖ. Назначение препаратов панкреатина возможно также и с симптоматической целью для купирования абдоминальной панкреатической боли, благодаря угнетающему действию вводимых протеаз на секрецию релизинг-пептидов серотонина и холецистокинина и блокирование собственных ферментов ПЖ, обеспечивая функциональный покой и снижение секреторного напряжения панкреатоцитов [9]. История использования в медицинской практике панкреатических ферментов составляет около 150 лет (впервые экстракт ПЖ теленка применил в 1859 г. J.A. Fles для лечения больного сахарным диабетом), однако дискуссии по вопросам достаточной дозы, длительности применения и развития побочных эффектов на фоне приема этих лекарственных средств продолжаются. Учитывая сложные физиологические процессы регулирования работы панкреатических ферментов, а также влияние внепанкреатических факторов (особенности секреции желудка, ДПК и билиарной системы, моторики верхних отделов ЖКТ, гормонального и бактериального спектра полости тонкой кишки и абсорбции), подбор рациональной заместительной ферментной терапии представляется довольно сложной задачей. Отражением этого является и то, что на практике причинами неэффективности заместительной терапии являются врачебные ошибки в диагностике панкреатической недостаточности и неправильная тактика лечения.
На эффективность заместительной терапии экзокринной недостаточности ПЖ в первую очередь влияет адекватность выбранной дозы. Доза препаратов панкреатина выражается в международных единицах активности липазы. По данным исследований, из всех ферментов панкреатического сока в большей степени страдает секреция и активация липазы [12, 14], обусловленная ее инактивацией протеолитическим гидролизом, что проявляется наличием нейтрального жира в фекалиях при микроскопии кала, т.е. стеатореей разной степени выраженности. На начальных этапах формирования экзокринной недостаточности при ХП в первую очередь наблюдается липазная недостаточность. В дальнейшем появляется креаторея, указывающая на недостаточность панкреатических протеаз, функцию которых некоторое время компенсируют кишечные ферменты. Угнетение секреции амилазы наблюдается при практически полном выключении ферментов ПЖ из процессов пищеварения, так как амилаза слюны и кишечника восполняет недостаток панкреатической амилазы, предотвращая развитие амилореи.
Мальабсорбция не развивается при поступлении в ДПК 5-10% от физиологически секретируемой липазы, что составляет 28 тыс. ЕД липазы на прием пищи [2, 8]. По данным ряда авторов, нарушение всасывания в кишечнике наблюдается при снижении секреции трипсина и липазы на 90-95% [14] при значительном уменьшении объема паренхимы железы на 80-95% на фоне длительного воспалительно-деструктивного процесса. Этим объясняется отсутствие явных клинических признаков нарушения внутрикишечного пищеварения и мальабсорбции у некоторых больных в первые годы заболевания. Длительное время стеаторея может оставаться единственным признаком нарушения работы ПЖ. Таким образом, оценка динамики степени выраженности стеатореи позволяет судить об уровне панкреатической недостаточности и правильности выбранной дозы ферментного препарата у больных с ХП.
Выбор дозы ферментного препарата для каждого пациента должен осуществляется индивидуально с учетом разных факторов и зависит от возраста пациента, объема здоровой ткани ПЖ и степени внутрисекреторной недостаточности, состояния желудка и ДПК, сопутствующей патологии, дополнительного приема лекарственных препаратов и особенностей диеты больного. Клиническими критериями эффективности заместительной ферментной терапии внешнесекреторной недостаточности являются уровень фекальной эластазы, степень стеатореи, увеличение массы тела пациента, нормализация стула (менее 3 раз в сутки), уменьшение метеоризма [10].
В зависимости от уровня эластазы по результатам эластазного теста подбор дозы ферментного препарата у больных ХП может варьировать от 25 тыс.
до 150 тыс. ЕД липазы в сутки (см. таблицу) [2].
В рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом (11 клиник Индии) исследовании по оценке эффективности и безопасности
использования панкреатина 40 тыс. ЕД при каждом приеме пищи при лечении 34 больных ХП с экзокринной панкреатической недостаточностью достоверно показаны высокий процент редукции
стеатореи и повышение коэффициента абсорбции жира по сравнению с группой плацебо [15]. Согласно дизайну исследования пациенты принимали 6-9 капсул панкреатина 40 тыс. ЕД/сут (Creon
20 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день в основные приемы пищи и по 1 капсуле 2-3 раза в день в неосновные) в течение 26 нед. Коэффициент абсорбции жира рассчитывали по формуле: 100·[(содержание жира в пище–содержание жира в фекалиях)/содержание жира в пище]. Следовательно, выбор ферментного препарата для заместительной терапии должен быть на стороне высокодозовых форм с активностью липазы более 20 тыс. ЕД. Кроме того, высокое содержание ферментов в препарате позволяет сократить кратность его приема в сутки при сохранении оптимально подобранной терапевтической дозы липазы и достигнуть ожидаемого эффекта [10].
Для правильного подбора дозы панкреатина необходимо также учитывать, что панкреатин теряет свою активность в полости желудка вследствие разрушения ферментов желудочным соком, особенно у лиц с высокой секреторной активностью желудка и/или замедленной эвакуацией содержимого желудка в ДПК [6]. Это встречается не только при патологических состояниях, но и при приеме некоторых лекарственных препаратов или пищи, влияющих на секреторную или моторно-эвакуаторную функции верхних отделов ЖКТ. Именно поэтому исторически в создании устойчивой формы панкреатина большое значение отводится формам защиты активного вещества от агрессивной среды желудка. Это кислотоустойчивые оболочки, препятствующие преждевременному высвобождению активного вещества в кислой среде желудка, с последующим разрушением и инактивацией ферментов. В ферментных препаратах IV поколения, использующихся для заместительной терапии, имеется двойной уровень оболочечной защиты - защита капсулой и защита пленкой, покрывающей микротаблетки, находящиеся внутри капсулы. Капсула, устойчивая к воздействию кислоты, беспрепятственно продвигается в зону тела и антрального отдела желудка, где происходит перемешивание пищи и мини-микросфер, высвобожденных из капсульной оболочки и тоже покрытых кислотоустойчивой пленкой. Полное перемешивание химуса и мини-микросфер способствует одновременному пассажу их в полость ДПК, где освобожденные энзимы панкреатина активируют сложные процессы пищеварения. Максимальную площадь соприкосновения панкреатина с химусом, улучшение их перемешивания и своевременную эвакуацию из желудка обеспечивают частицы диаметром менее 2,0 мм [5, 10, 13]. При размере частиц более 2,0 мм наблюдается асинхронное поступление пищи и панкреатина, что затрудняет абсорбцию жира, и клинически не удается достичь полной редукции стеатореи даже при использовании больших доз липазы. В сравнительных исследованиях достоверно указано на более высокую эффективность капсулированных форм панкреатинсодержащих препаратов по сравнению с таблетированными. Капсульные формы эффективнее купируют болевой синдром и клинически значимо снижают проявления внешнесекреторной недостаточности ПЖ [10]. В настоящее время такие исследования не представляют широкого интереса, так как накоплен обширный материал, доказывающий высокую эффективность ферментных препаратов IV поколения и, следовательно, именно такие формы являются выбором при терапии панкреатической недостаточности любой степени тяжести [11, 16].
Кроме того, прием панкреатинсодержащих препаратов повышает эффективность комплекса мероприятий, направленных на нормализацию эвакуаторно-моторных и секреторных расстройств верхних отделов ЖКТ, и предотвращает проявления вторичной панкреатической недостаточности.
Полиферментные препараты назначаются с любой жирсодержащей пищей во время еды. Так как приемы пищи у пациентов с ХП, как правило, неравнозначны и отличаются по рациону, дозу панкреатина необходимо подбирать в зависимости от вида пищи. При неэффективности дозу постепенно увеличивают. Возможные причины неэффективности заместительной терапии [2]:
- неправильно установленные диагноз и степень внешнесекреторной недостаточности;
- наличие сопутствующей патологии, являющейся дополнительной причиной развития мальабсорбции или вторичной панкреатической недостаточности (заболевания тонкой кишки, тиреотоксикоз, сахарный диабет, цирроз печени, снижение рН среды желудка и ДПК, нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике и др.);
- назначение ферментов, не имеющих кислотозащитной оболочки и состоящих из частиц (таблеток) диаметром более 2 мм;
- назначение препаратов, содержащих дополнительные компоненты, например желчь, что усиливает диарею;
- назначение неадекватно низких доз панкреатина;
- несоблюдение больным схемы терапии, снижение кратности приема, прием в неправильное время - до или после еды.
Заместительная ферментная терапия больным ХП показана пожизненно, но дозы ферментных препаратов корректируются с учетом динамики клинических проявлений мальабсорбции, изменений пищевого рациона, состояния соседних органов и систем, использования средств вспомогательной терапии (ингибиторов протонной помпы, спазмолитиков, прокинетиков, пробиотиков, антиоксидантов, витаминов и минералов). При тяжелых формах ХП с выраженной внешнесекреторной недостаточностью для заместительной терапии доза панкреатина в расчете на липазу может достигать
150 тыс. ЕД липазы в сутки [6].
Среди побочных эффектов панкреатинсодержащих препаратов наиболее часто наблюдается аллергическая реакция в виде кожных высыпаний, крапивницы и зуда кожи при непереносимости свиного белка. H. Friess и соавт. доказали несостоятельность утверждения о нарушении функции и структуры ПЖ при использовании больших доз панкреатина. В течение 4 нед здоровые волонтеры применяли панкреатин в дозе 360 тыс. ЕД липазы. В результате проведенных исследований ни у одного добровольца не было установлено каких-либо изменений функции или структуры железы, также не наблюдалось значимых побочных реакций [2]. Дискуссии вызывает и вопрос о развитии фиброзной колонопатии, наблюдающейся при длительном использовании полиферментных препаратов в дозе более 50 тыс. ЕД липолитической активности на
1 кг массы тела в сутки [17]. Фиброзная колонопатия - довольно редкое побочное явление (фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки, определяемый гистологически в виде выраженного разрастания в подслизистом слое зрелой фиброзной ткани, при ирригоскопии - сужение просвета кишки и утолщение ее стенки). Патогенез не известен. В наблюдения, проведенных в последние годы, показано, что фиброзная колопатия с одинаковой частотой встречается и у пациентов, не употребляющих полиферментные препараты. Ведутся активные дискуссии о побочных влияниях фталатов, широко используемых не только в фармацевтической практике. Метаболиты фталатов были выделены из мочи больных муковисцидозом, находящихся на заместительной панкреатической терапии. Однако достоверных доказательств токсического воздействия фталатов на организм не получено, в связи с этим ограничения по использованию ферментных препаратов, содержащих в капсульной оболочке фталаты, касаются в основном беременных. Также возможными побочными эффектами полиферментных препаратов могут быть дискомфорт в животе, запоры, гиперурикемия, болезненное ощущение в полости рта, раздражение кожи перианальной области, снижение всасывания фолиевой кислоты и железа [6].
Таким образом, для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности показаны препараты, удовлетворяющие следующим требованиям [2]:
- оптимальный физиологический состав ферментов;
- кислотоустойчивость;
- оптимальное действие при рН 4-7;
- равномерное и быстрое перемешивание с пищей;
- одновременный пассаж с пищей через привратник и пилорический сфинктер;
- быстрое и 100% высвобождение ферментов в ДПК;
- безопасность.