Неинвазивная диагностика фиброза: результаты национальных программ скрининга фиброза печени у больных с заболеваниями печени на территории Российской Федерации

Авторы:
  • Ч. С. Павлов
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
  • Д. В. Глушенков
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
  • В. В. Ковтун
    ФГКУ "1586 Военный клинический госпиталь", Подольск
  • В. Т. Ивашкин
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 3-9
Просмотрено: 1751 Скачано: 552

Введение

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) представляют серьезную проблему для здравоохранения всего мира. К середине 2011 г. в мире насчитывалось около 200 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) [1]. В среднем у

2 млрд человек во всем мире (1/3 мировой популяции) выявляются серологические маркеры HBV-инфекции, из них у 350-400 млн человек - маркеры хронической инфекции. Кроме того, отмечается неуклонное увеличение распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), на долю которой в США приходится 69% всех ХДЗП [2]. В России из всех больных сахарным диабетом 2-го типа (более 2 млн) у 2/3 диагностируется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [3].

Основной путь прогрессирования ХДЗП - развитие последовательных стадий фиброза печени (ФП) с формированием цирроза (ЦП) и рака печени, что во многом предопределяет неблагоприятный жизненный прогноз этой категории больных [3]. Смертность в течение 5 лет после постановки диагноза ЦП составляет 45-86% [4].

ФП - закономерное следствие и основной неблагоприятный прогностический фактор естественного течения ХДЗП любой этиологии, поэтому ранняя его диагностика и уточнение стадии крайне важны в прогнозировании заболевания, обратимости выявленных изменений и выборе оптимальной лечебной тактики [5].

Изучение ФП у больных ХДЗП основывается на следующих аргументах:

1) выраженный ФП влияет на эффективность курса терапии, и его выявление может потребовать продления сроков лечения и увеличения доз препаратов [5];

2) оценка стадии и риска прогрессирования ФП у пациентов с ХДЗП, у которых на фоне лечения развиваются нежелательные эффекты терапии, вносит весомый вклад в определение дальнейшей лечебной тактики и приверженности больного назначенной терапии [3, 5, 6];

3) наличие ФП у больных НАСГ позволяет обосновать назначение лекарственной терапии [2];

4) возможность обратного развития ФП на фоне лечения служит основным критерием эффективности лекарственной терапии и активно изучается в процессе клинических исследований новых препаратов [5];

5) пациенты с выраженным ФП входят в группу высокого риска по развитию ЦП и рака печени [7].

Современная гепатологическая практика располагает как инвазивными, так и неинвазивными методами оценки ФП. Инвазивная диагностика ФП основана на проведении пункционной биопсии печени (ПБП). Данная методика, оставаясь «золотым стандартом» диагностики ФП, проводится в госпитальных условиях, имеет ряд противопоказаний и сопряжена с риском осложнений вплоть до летальных исходов [6, 8]. Кроме того, по мнению ряда авторов, результаты морфологического исследования ткани печени в некоторых случаях сомнительны и не могут служить основанием для выбора лечебной тактики [3, 4].

Неинвазивная оценка ФП проводится в двух направлениях: инструментальная (эластография печени) и серологическая (диагностические панели Фибро-АктиТест, ФиброМакс и СтеатоСкрин) диагностика.

Эластография печени - метод, позволяющий проводить неинвазивную оценку ФП путем генерирования вибрационных импульсов и компьютерного анализа и судить об изменении эластических свойств печени, а проведение ее в динамике позволяет судить о темпах прогрессирования ФП [9-11]. Эластография печени проводится на аппарате FibroScan (рис. 1, 2).

Рисунок 1. Аппарат FibroScan 502.
Рисунок 2. Аппарат FibroScan 402.
Теоретической предпосылкой для создания этой методики послужил клинический опыт расшифровки уплотнения печеночной ткани при пальпации в пользу выраженного ФП или ЦП.

Метод эластографии печени основан на законе Гука, который определяет реакцию материала на сжатие. Датчик состоит из смонтированных по одной оси чувствительного элемента и генератора низкочастотных колебаний. В процессе исследования используется пульс-эхо-ультразвуковая методика, направленная на оценку распространения создаваемых механических колебаний на подлежащую ткань печени и скорость распространения упругих волн, которая напрямую зависит от плотности ткани печени: чем больше плотность ткани, тем быстрее распространяется волна. Таким образом определяется эластичность печеночной ткани, которая выражается в килопаскалях (кПа). Среднее значение показателя эластичности характеризует эластичный модуль печени (Е), который рассчитывается по формуле:

где Vs - скорость волны сдвига, ρ - массовая плотность (константа для тканей). Суммарный объем, подвергающейся исследованию печеночной ткани в среднем составляет 6 см3, что во много раз превышает таковой при ПБП.

Неинвазивная серологическая оценка ФП проводится путем анализа теста ФиброТест [9, 12, 13] (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс; рис. 3),

Рисунок 3. Диагностическая панель ФиброМакс.
который включает 5 биохимических показателей: α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма-глутамилтранспептидазу и общий билирубин, связанные в дискриминантную функцию. Из представленных биохимических показателей с учетом пола, возраста, роста и массы тела пациента на основании математического анализа рассчитывается индекс, соответствующий определенной стадии ФП.

Кроме того, для выявления риска развития ФП и выраженности стеатоза печени у больных НАЖБП широко применяется диагностическая панель СтеатоСкрин (табл. 1).

Национальная программа №1: скрининг-исследование ХДЗП с применением эластографии печени

Широкое распространение в большинстве случаев малосимптомного течения ХДЗП, часто сопровождающихся формированием ФП, послужило основанием для проведения в 2010 г. скрининг-исследования ХДЗП у жителей Москвы в рамках Общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» (фрагменты проекта неоднократно транслировались в эфире Первого канала в программе «Здоровье с Еленой Малышевой», а также представлены на постерной сессии монотематической конференции под эгидой EASL «Печеночный фиброз: общие и органные специфические механизмы», в Петерсберге (Германия) в 2011 г. [10]).

Цель скрининг-исследования заключалась в первичной диагностике ХДЗП у жителей Москвы с применением эластографии печени.

В Общероссийский национальный проект «Дни заботы о печени» были включены 55 человек в возрасте 18-53 лет (средний возраст 35±17 года). Распределение участников по полу: 19 (34,5%) мужчин, 36 (65,5%) женщин. Индекс массы тела не более

25 кг/м2 выявлен у 34 обследованных, 25-30 кг/м2 - у 17 и не менее 30 кг/м2 - у 4 человек.

Поводом для участия в проекте послужили симптомы и анамнестические данные добровольцев, представленные в табл. 2

и на рис. 4.
Рисунок 4. Анамнестические данные участников проекта.

Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют о том, что у 48 (87,3%) из 55 участников проекта наблюдались жалобы разной степени выраженности, а 7 (12,7%) человек проекта жалоб не предъявляли.

У 40 (72,7%) человек ранее проводились хирургические манипуляции и гемотрансфузии, 15 (27,3%) участников проекта за последние 5 лет отмечали изменение массы тела (см. рис. 4). Все обследованные отрицали злоупотребление алкоголем.

На первом этапе проекта всем участникам в Университетской клинической больнице №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова на аппарате FibroScan 502 выполнялась эластография печени. Цель выполнения данного исследования заключалась в оценке ФП как основного неблагоприятного прогностического фактора естественного течения ХДЗП. Результаты распределения участников проекта по стадиям ФП представлены на рис. 5.

Рисунок 1. Распределение участников проекта по стадиям ФП.

У 31 (56,3%) участника проекта из 55 фиброзных изменений в ткани печени не выявлено, а у 24 (43,7%) обследованных выявлены разные стадии ФП: F1 - у 12 (21,9%), F2 - у 8 (14,5%), F3 - у 3 (5,5%) и F4 - у 1 (1,8%) человека.

Средний показатель эластичности печеночной ткани у обследованных составил 10,8±4,3 кПа:

для стадии F0 - 5,6 кПа, F1 - 6,7 кПа, F2 - 8,4 кПа, F3 - 11,6 кПа, F4 - 22,3 кПа. При выполнении эластографии печени у всех участников проекта отмечена однородность полученных значений, что свидетельствует о точности проведенного исследования и достоверности средней результирующей величины (р<0,05).

Второй этап проекта заключался в дальнейшем обследовании участников, которые были разделены на две группы: в 1-ю вошел 31 участник без ФП, во 2-ю - 24 участника с ФП.

В 1-й группе выполняли стандартные методы обследования (клинический, биохимический анализы крови, иммуноферментный анализ на HCV- и HBV-инфекцию, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости).

В результате обследования у участников 1-й группы не выявлено самостоятельных заболеваний печени, о чем свидетельствовали нормальные показатели анализов крови, отсутствие патологических изменений при УЗИ органов брюшной полости и ФП по данным эластографии печени.

Во 2-й группе с учетом наличия фиброзных изменений кроме рутинных методов обследования с помощью полимеразной цепной реакции исследовали маркеры инфекции вирусом гепатита В и С, а также показатели аутоиммунных и метаболических заболеваний печени. Результаты комплексного обследования представлены в табл. 3.

У 17 (31%) участников проекта при УЗИ органов брюшной полости выявлена жировая инфильтрация печени, а у 9 (16,4%)  - маркеры хронической HCV- и HBV-инфекции (см. табл. 3). Распределение участников 2-й группы в зависимости от этиологического фактора представлено на рис. 6.

Рисунок 6. Распределение участников проекта в зависимости от этиологии заболевания.

Таким образом, на втором этапе проекта у обследованных 2-й группы (43,7%) были диагностированы различные самостоятельные заболевания печени (табл. 4 и 5).

Таким образом, проведенное исследование в рамках Общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» позволило с помощью эластографии осуществить скрининг ФП 55 участникам из групп высокого риска развития ХДЗП. У 31 участника проекта патологии со стороны печени не выявлено, однако у 24 (25%) обследуемых впервые диагностированы ХДЗП с формированием разных стадий ФП. При этом у 15 (27,3%) участников выявлена НАЖБП, у 4 (7,2%) - хронический гепатит В (ХГВ), у 4 (7,2%) - хронический гепатит С (ХГC) и у 1 (1,8%) - ЦП.

Национальная программа №2: распределение больных ХГВ и ХГС по стадиям ФП на основании данных эластографии печени (5-летнее мультицентровое исследование)

Проанализированы истории болезней пациентов с ХГВ и ХГС из шести субъектов РФ (Москва, Московская область, Самара, Самарская область, Саратов, Саратовская область), которым с декабря 2007 г. по сентябрь 2012 г. проводили эластографию печени на аппарате FibroScan с соблюдением стандартных требований. Исследования проводили в 5 медицинских центрах РФ: Университетской клинической больнице №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.А. Лобко, В.Т. Ивашкин); Поликлинике НИИ ФХМ Москвы (Е.В. Лобко); 1586 ВКГ 3ВО МО РФ Нарофоминска (В.В. Ковтун); ООО МК «Гепатолог» Самары (В.Г. Морозов, Л.М. Топорнина, Е.В. Жаркова, Е.С. Малова); МУЗ ГКБ №2 им. В.И. Разумовского Саратова (Н.И. Миронова).

Цель анализа заключалась в распределении больных ХГВ и ХГС по стадиям ФП на основании данных эластографии печени.

Критериями включения в анализ служили достоверный диагноз ХГВ или ХГС, отсутствие у больных ХГВ HCV- и HDV-инфекции, ХГС HBV- и HDV-инфекции, ХГВ- и ХГС-противовирусной терапии в анамнезе, избыточной массы тела, стеатоза печени и асцита, хронической сердечной недостаточности IIБ стадии, а также возраст более 16 лет.

Распределение больных ХГВ по стадиям ФП (результаты эластографии печени). В анализ вошли 752 пациента с ХГВ (HBVDNA+) в возрасте 16-60 лет (средний возраст 38±22 года). Распределение по

полу: 351 мужчина, 401 женщина. Результаты распределения больных ХГВ по стадиям ФП на основании данных эластографии печени представлены на

рис. 7.

Рисунок 7. Распределение больных ХГВ по стадиям ФП.

ФП (стадия F0) не выявлен у 506 (67,3%) пациентов, минимальный ФП (стадия F1) зарегистрирован у 122 (16,2%) человек, умеренный ФП (стадия F2) - у 52 (6,9%), выраженный ФП (стадия F3) - у 40 (5,3%), ЦП (стадия F4) - у 32 (4,3%) больных ХГВ.

Таким образом, основную группу больных ХГВ в РФ, по данным эластографии печени, составили пациенты с F0-F1-стадией ФП (83,5% случаев); умеренный ФП, выраженный ФП и ЦП выявлены у 16,5% обследованных.

Распределение больных ХГС по стадиям ФП (результаты эластографии печени) [14]. В анализ были включены 1550 пациентов с ХГС (HСVRNA+) в возрасте 16-52 лет (средний возраст 34±18 лет). Распределение по полу: 912 мужчин, 638 женщин. Результаты распределения больных ХГС по стадиям ФП на основании данных эластографии печени представлены на рис. 8.

Рисунок 8. Распределение больных ХГС по стадиям ФП.

ФП (стадия F0) не выявлен у 840 (54,2%) человек, минимальный ФП (стадия F1) имели 355 (22,9%) пациентов, умеренный ФП (стадия F2) - 133 (8,6%), выраженный ФП (стадия F3) - 67 (4,3%), ЦП (стадия F4) - 155 (10%) больных ХГС (рис. 8).

Таким образом, основную группу больных ХГС в РФ, по данным эластографии печени, составили пациенты с F0-F1-стадией ФП (77,1%); умеренный ФП, выраженный ФП и ЦП выявлены у 22,9% обследованных. Кроме того, больных ЦП вирусной С-этиологии выявлено в 2 раза больше, чем больных ЦП вирусной В-этиологии (4,3 и 10% соответственно).

Результаты этой национальной программы были представлены в 2012 г. на постерной сессии специальной конференции EASL и AASLD в Праге и в рамках XVIII Гастроэнтерологической недели в Москве.

Заключение

Применение неинвазивной методики - эластографии печени - в Общероссийском национальном проекте «Дни Заботы о печени» позволило провести неинвазивный скрининг ФП у лиц из групп высокого риска и в дальнейшем своевременно диагностировать самостоятельные ХДЗП. По итогам этого проекта установлено, что НАЖБП - наиболее часто встречаемое заболевание печени у жителей Москвы.

Кроме того, анализ распределения больных ХГВ и ХГС по стадиям ФП на основании выполнения эластографии печени показал, что основную группу обследованных составили пациенты с F0-F1-стадией ФП, пациентов с ЦП вирусной С-этиологии было в 2 раза больше, чем больных ЦП вирусной В-этиологии.

Таким образом, учитывая прогрессирование ФП, влияние его на выживаемость больных ХДЗП и результаты лечения, стадию заболевания печени (стадию ФП) целесообразно оценивать в динамике с применением эластографии печени.

Список литературы:

  1. Marco M. Natural History, Clinical Manifestations, and Prognostic Indicators of Disease Progression and Survival of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. http://www.thebody.com)
  2. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatiatis. Semin Liver Dis 2011; 24: 3-20.
  3. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М: М-Вести 2005: 66-536.
  4. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. J Hepatol 2010; 24: 289-293.
  5. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005; 115: 209-218.
  6. Francoise D. Practices of Liver Biopsy in France: Results of Prospective Nationwide Survey. J Hepatol 2011; 32 (6): 1403-1408.
  7. Pavlov Ch., Konovalova O., Glushenkov D., Ivashkin V. Diagnostics of cirrhosis of liver with use of non-invasive methods. Liver fibrogenesis common and organ specific mechanisms, EASL: monothematic conference, Petersberg, Germany, 2011: 143.
  8. Poynard T., Ratziu V., Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy. J Gastroenterol 2009; 14 (543): 8.
  9. Pavlov Ch., Konovalova O., Glushenkov D., Zolotorevskii V., Ivashkin V. Evaluation and comparative analysis of liver fibrosis non-invasive diagnostic methods in patients with chronic hepatitis C and B: Dopp­-
  10. Pavlov Ch., Glushenkov D., Konovalova O., Ivashkin V. Screening-research CDLD with liver elastography. Liver fibrogenesis common and organ specific mechanisms. EASL: monothematic conference. Petersberg, Germany 2011: 145.
  11. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M., Yon S., Fournier C., Mal F., Christidis C., Ziol M., Poulet B., Kazemi F., Beaugrand M., Palau R. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2009; 29 (12): 1705-1713.
  12. Glushenkov D.V., Konovalova O.N., Pavlov Ch.S., Zolotorevskii V.B., Ivashkin V.T. Sensitivity and Specificity of Fibro Test in Patients with Chronic Hepatitis C/B at Different Stages of Hepatic Fibrosis. Hepatology International (official journal of the Asian Pacific Association for the study of the liver). 2008; 2 (Suppl 2): 48.
  13. Poynard T. A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease. Comp Hep 2008; 2: 3-7.
  14. Pavlov Ch., Glushenkov D., Lobko O., Morozov V., Mironova N., Lobko E., Kovtun V., Ivashkin V. The distribution of patients with chronic hepatitis C (HCV) in the Russian Federation by the stage of liver fibrosis (Data elastometry - a four-year multicenter study). EASL-AASLD Special Conference on "Therapy of Hepatitis C: Clinical application and drug development". The Czech Republic, Prague, September 14-16/2012, Poster board number: 62, p. 125.