Побочное действие лекарственных средств на печень

Авторы:
  • К. Г. Гуревич
    ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
  • Ю. Б. Белоусов
    ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 48-54
Просмотрено: 1744 Скачано: 875

Наиболее часто нежелательные реакции органов желудочно-кишечного тракта в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием лекарственных веществ (ЛВ) или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), так и с опосредованным повреждением органа, например при развитии реакций гиперчувствительности [1].

При госпитализации пациентов старше 40 лет до 5% случаев желтухи (табл. 1)

и 25% случаев печеночной недостаточности связаны с гепатотоксическим действием ЛВ. Различают гепатотоксические препараты прямого (алкоголь, парацетамол) и непрямого действия (антиметаболиты, тетрациклины, анаболики), которые влияют на гепатоциты через процессы регуляции, метаболизма и др. Также токсическое воздействие ЛВ на печень может быть связано с реакциями идиосинкразий, которые обусловлены длительностью терапии, превышением терапевтических доз, индивидуальной непереносимостью ЛВ [2].

Перечень препаратов, вызывающих поражение печени, в 2010 г. насчитывал около 1000 наименований. Чаще лекарственные поражения печени встречаются у женщин, во время беременности, у новорожденных и пожилых. Заболевания почек и некоторые системные заболевания повышают вероятность развития токсических поражений печени при лекарственной терапии [3, 4].

Диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать разные клинические и морфологические варианты поражения печени. Лабораторно ЛПП подтверждается повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза или общего билирубина более чем в 2 раза в сочетании с повышением АлАТ или ЩФ [5].

ЛПП при применении традиционных ЛВ

Термин «галотановая печень» стал нарицательным. ЛПП чаще возникают при энтеральном применении ЛВ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма в ней лекарственных препаратов [1].

Клинические и морфологические варианты лекарственного повреждения печени разнообразны - от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза [6].

Острый гепатоз и некроз гепатоцитов может развиться под влиянием амфотерицина, кетоконазола, многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), галотана, изониазида, фенитоина. Хронический гепатоз могут вызывать изониазид, галотан, метилдопа, диклофенак. Холестаз иногда наблюдается при применении эстрогенов, ко-амоксиклава, пироксикама, анаболических стероидов, псевдохолетиаз - цефтриаксона, фиброз печени - метотрексата, передозировке витамина А.

При лечении НПВС могут развиться разные формы поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита [7, 8].

Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона (особенно в больших дозах), индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладают фепразон (1 случай на 11 300 больных), сулиндак, беноксапрофен, фенклофенак (1 случай на 34 000-69 000 пациентов), флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 случай на 10 000-21 800 пациентов), пироксикам (1 случай на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике уровень ЩФ и острофазовых белков [1-3].

Гепатотоксическим действием потенциально обладают фторхинолоны и макролиды.

Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности, вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд.

В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения [4].

Антагонисты Н2-рецепторов обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Один из препаратов данной группы (оксметидин) был снят с производства из-за наличия выраженных гепатотоксических эффектов. В настоящее время аналогичный вопрос рассматривается относительно другого Н2-блокатора эбротидина. Другие антагонисты Н2-рецепторов достаточно редко вызывают гепатотоксические эффекты. Так, при применении циметидина лишь в 1 случае из 300-600 тыс. зарегистрировано влияние на уровень печеночных ферментов. Следует иметь в виду влияние Н2-блокаторов на печеночный метаболизм: препараты ингибируют систему цитохрома Р-450, что может замедлять метаболизм многих ЛВ, повышать их токсичность [9].

Основные побочные действия ЛВ на печень представлены в табл. 2,

наиболее значимые гепатотоксические препараты - в табл. 3.

Один препарат способен вызвать несколько видов ЛПП. Так, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.

Гепатотоксическое действие лекарственных средств растительного происхождения

Средства растительного происхождения также достаточно часто оказывают побочные воздействия на печень, которые могут носить и позитивный характер. Например, идея использовать некоторые растения как источник антиоксидантов и флавоноидов в качестве гепатопротекторов является достаточно старой. Однако до настоящего времени метаанализ не подтвердил подобных эффектов ни у одного из растений [10]. Имеются отдельные клинические сообщения о применении тех или иных фитопрепаратов при заболеваниях печени. Они суммированы в обзоре, состоящем из двух частей [11, 12]. Перечень таких лекарственных растений с потенциальной гепатопротективной активностью представлен в табл. 4.

Результаты экспериментов на животных, in vitro и нерепрезентативных клинических исследований показали, что зеленый чай может обладать гепатопротективными свойствами при отравлении гепатотропными ядами. Также зеленый чай усиливает фазу II метаболизма ксенобиотиков в печени, что может способствовать их более быстрому выведению из организма [12]. В предклинических исследованиях показано наличие у веществ, содержащихся в шалфее, гепатопротективной активности [13].

Гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов не является частым осложнением. По данным мониторинга, проведенного в США, частота встречаемости данного осложнения составляет 1:10 000-1:100 000 случаев [14]. Обычно гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов сопряжено с развитием воспалительных процессов в печени, в которые вовлекаются все типы клеток. Для данного процесса характерно длительное течение, сохраняющееся и после отмены соответствующих препаратов. Возможно, это связано с вовлечением иммунных механизмов.

Частота встречаемости гепатотоксических эффектов лекарственных растений различна. Растения, наиболее часто вызывающие поражения печени, представлены в табл. 5.

Обычно в клинической практике наиболее ранним маркером гепатотоксического действия фитопрепаратов является повышение уровня печеночных ферментов в крови [15].

Сообщается, что ива имеет свойства гепатотоксичности [17].

Кава обладает гепатотоксическим действием. Ее длительное применение может приводить к развитию гепатита, а в дальнейшем - цирроза печени и печеночной недостаточности [18]. Не следует употреблять каву лицам, имеющим заболевания печени. В США описаны 11 случаев развития токсического гепатита при употреблении кавы [19].

На основании анализа клинического применения мать-и-мачехи было сделано заключение, что данное растение не является безопасным при пероральном приеме [20]. Ее алкалоиды обладают канцерогенным и гепатотоксическим действием. Употребление мать-и-мачехи может привести к развитию гепатитов и некрозов печени [21].

Магнолия может вызывать развитие гепатитов [22].

Окопник исключен из списка лекарственных растений, разрешенных для внутреннего применения в медицине ряда стран (Германии, Франции, Великобритании и др.), в связи с небезопасным влиянием на печень и потенциальной канцерогенностью. Его гепатотоксические эффекты достоверно подтверждены [23].

Описаны случаи гепатотоксического действия александрийского листа. При его длительном применении повышается уровень печеночных ферментов в крови. Александрийский лист противопоказан лицам с заболеваниями печени [24].

Ряд авторов [25] сомневаются в наличие гепатотоксичных эффектов у экстрактов эхинацеи. Однако рекомендуется не сочетать экстракты эхинацеи с лекарственными препаратами, оказывающими побочное действие на функции печени, например кетаконазолом, лефлуномидом, метотрексатом, изониазидом и др. [26].

Достаточно часто лекарственные растения воздействуют на печень, изменяя метаболизм других лекарственных средств. Подобные взаимодействия не всегда безопасны [27]. В табл. 6

представлены данные о влиянии препаратов растительного происхождения на печеночный метаболизм, из которых следует, что спектр лекарственных взаимодействий фитопрепаратов широк и приводит к снижению профиля терапевтической безопасности других лекарственных средств [28].

ЛПП являются серьезной проблемой практического здравоохранения. Фактически врачи всех специальностей могут столкнуться с подобным осложнением применения ЛВ, что должно стимулировать определенную настороженность медицинского персонала. В ряде случаев для их лечения достаточно отменить препарат или снизить его дозу. Имеются сообщения об эффективности применения гепатопротекторов. Однако методы профилактики ЛПП, к сожалению, не разработаны.

Список литературы:

  1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика. М: Ремедиум 2006; 807.
  2. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственные поражения печени. Гастроэнтерология 2011; 13 (2): 54-58.
  3. Бацков С.С., Гордиенко А.В. Лекарственные поражения печени. СПб: ВМедА 2002; 215.
  4. Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Даниллевская Н.Н., Маевская Е.А. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой терапии и возможность ее коррекции. Фарматека 2012; 8: 37-44.
  5. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени. Гастроэнтерология 2007; 9 (1): 16-21.
  6. Васильев А.П., Ивлев А.С., Родин Ю.А. Клиническая симптоматика острых лекарственных гепатитов. Рос журн гастроэнтерол и гепатол 1993; 3 (1): 56-60.
  7. Полунина Т.Е., Васильев А.В., Фомичев В.И. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер архив 1994; 5: 79-80.
  8. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Безопасность ОТС анальгетиков-антипиретиков для приема внутрь. Кач клин практ 2002; 4: 103-107.
  9. Grattagliano I., Bonfrate L., Diogo C.V., Wang H.H., Wang D., Portincasa P. Biochemical mechanisms in drug-induced liver injury. World Gastroenterol 2009; 15 (39): 4865-4876.
  10. Мараховский Ю.Х. Клиническая оценка потенциальных возможностей и ограничений гепатопротекторов. Рецепт 2005; 1: 42-50.
  11. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1. Altern Med Rev 1998; 3 (6): 410-421.
  12. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 2. Altern Med Rev 1999; 4 (3): 178-189.
  13. Hu Z., Yang X., Ho P.C.L., Chan S.Y., Heng P.W.S., Chan E., Duan W., Koh H.L., Zhou S. Herb-drug interactions. Drugs 2005; 66 (9): 1239-1282.
  14. Hampson J.P., Harvey J.N. Postmarketing surveillance and black box warnings. JAMA 2002; 288: 956.
  15. Willett K.L., Roth R.A., Walker L. Workshop overview: Hepatotoxicity assessment for botanical dietary supplements. Toxicol Sci 2004; 79 (1): 4-9.
  16. Whiting P.W., Clouston A., Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002: 177 (8): 440-443.
  17. Abebe W. Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic drugs. J Clin Pharm Ther 2002; 27 (6): 391-401.
  18. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: ginkgo, st. John's wort, ginseng, Echinacea, saw palmetto and kava. Ann Int Med 2002; 136: 42-53.
  19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hepatic toxicity possibly associated with kava-containing products - United States, Germany, and Switzerland, 1999-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51 (47): 1065-1067.
  20. Klepser T.B., Klepser M.E. Unsafe and potentially safe herbal therapies. Am J Health Syst Pharm 1999; 56 (2): 125-138.
  21. Hirono I., Mori H., Culvenor C.C. Carcinogenic activity of coltsfoot, Tussilago farfara. Gann 1976; 67 (1): 125-129.
  22. Whiting P.W., Clouston A., Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002; 177 (8): 440-443.
  23. Stickel F., Seitz H.K. The efficacy and safety of comfrey. Public Health Nutr 2000; 3 (4A): 501-508.
  24. Stickel F., Seitz H.K., Hahn E.G., Schuppan D. Liver toxicity of drugs of plant origin. Z Gastroenterol 2001; 39 (3): 225-232, 234-237.
  25. Ang-Lee M.K., Moss J., Yuan C.S. Herbal medicines and perioperative care. JAMA 2001; 286 (2): 208-216.
  26. Miller L.G. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing of known or potential drug-herb interactions. Arch Int Med 1998; 158 (20): 2200-2211.
  27. Dara L., Hewett J., Lim J.K. Hydroxycut hepatotoxicity: a case series and review of liver toxity from herbal weight loss supplements. World J. Gastroenterol 2008; 14 (45): 6999-7004.
  28. Гуревич К.Г., Белоусов Ю.Б. Безопасность некоторых препаратов растительного происхождения. Фарматека 2006; 9: 65-70.
  29. Sierpina V.S., Wollschlaeger B., Blumenthal M. Ginkgo biloba. Am Fam Physician 2003; 68 (5): 923-926.
  30. Fugh-Berman A., Myers A. Citrus aurantium, an ingredient of dietary supplements marketed for weitht loss: current status of clinical and basic research. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 698-704.
  31. Ушкалова Е.А. Взаимодействие лекарственных средств с грейпфрутовым соком. Фарматека 2001; 8: 58-62.
  32. Ishihara K., Kushida H., Yuzurihara M. Intercation of drugs and Chinese herb. J Phharmacol Pharmacol 2000; 52 (8): 1023-1029.
  33. Coon J.T., Ernst E. Panax ginseng: a systematic review of adverse effects and drug interactions. Drug Saf 2002; 25 (5): 323-344.
  34. Mannel M. Drugs interactions with St John's wort: mechanisms and clinical implications. Drug Saf 2004; 27 (11): 773-797.
  35. Bu-Abbas A., Clifford M.N., Ioannides C., Walker R. Stimulation of rat hepatic UDP-glucuronosyl transferase activity following treatment with green tea. Food Chem Toxicol 1995; 33 (1): 27-30.
  36. Nishimura N., Naora K., Hirano H. Effects of Sho-saiko-to on the pharamokinetics and pharmacodynamics of tolbutamide in rats. J Pharm Pharmacol 1998; 50 (2): 231-236.
  37. Bano G., Raina R.K., Zutshi U., Bedi K.L., Johri R.K., Sharma S.C. Effect of piperine on bioability and pharmacokinetics of propranolol and teophylline in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41 (6): 615-617.
  38. Sridar C., Goosen T.C., Kent U.M., Williams J.A., Hollenberg P.F. Silybin inactivates cytochomes P 450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos 2004; 32 (6): 587-594.
  39. Gurley B.J., Garder S.F., Hubbard M.A. Cytochrome P450 phenotypic ratios for prediciting herb-drug interactions in humans. Clin Phramacol Ther 2002; 72 (3): 276-287.
  40. Cheng T.O. Warfarin danshen interaction. Ann Thorac Surg 1997; 67 (3): 894.