Механизмы нарушения сократительной активности кишечника при запорах и пути их коррекции

На приеме у гастроэнтеролога пациенты часто предъявляют жалобы на такую деликатную проблему, существенно нарушающую качество жизни, как запор. По данным последнего популяционного исследования МУЗА, проведенного в 2011 г. в Москве, распространенность запоров, классифицируемых в соответствии с Римскими критериями III, составляет среди взрослого населения 16,5%. Частота запоров последовательно увеличивается с возрастом и среди 18-24-летних составляет 3,6%, 45-54-летних - 17,8%, а у пациентов старше 65 лет возрастает до 32,8%. Гендерные различия (женщины/мужчины) встречаемости запоров составляют в общем 2,1 (в группе лиц 18-24 лет - 1,2, 25-34 лет - 2,4, 35-44 лет - 2,1, 45-54 лет - 3,2, 55-64 - 1,9, от 65 лет и старше - 2,7) [1]. Сложной проблемой остается выбор эффективной терапии, учитывая возраст пациента, сопутствующие заболевания, механизм развития запора, и основываясь на европейских стандартах подходов к лечению данного заболевания. Для решения вопроса лечения запора и выбора слабительного препарата необходимо понимание нарушения физиологических механизмов двигательной активности кишечника.

Констипация (запор) - патологическое состояние кишечника, отражающее нарушение его моторно-эвакуаторной функции, развивающееся как первично на фоне функциональных расстройств или идиопатически, так и вторично вследствие поражения анатомо-функциональных структур толстой кишки, при патологии органов пищеварения, неврологических, эндокринных и метаболических заболеваниях. Регуляция перистальтической активности кишки обеспечивается миогенным, энтеральным механизмами, центральной и вегетативной нервной системой, гуморальные механизмы реализуются посредством гормонов энтерального и неэнтерального происхождения, моторная активность зависит также от влияния желчных кислот, пищеварительных секретов, состава и метаболитов кишечной микрофлоры, компонентов пищи [2]. Если пища содержит грубые частицы или жиры, например, изделия из муки грубого помола, отруби, овощи, фрукты с высоким содержанием клетчатки, то двигательная активность кишки увеличивается. На моторику кишечника стимулирующее влияние также оказывают слабые растворы кислот, щелочи и соли [2, 3]. В основе миогенного механизма регуляции моторики кишечника лежит способность миоцитов реагировать сокращением на растяжение. При сокращении продольных мышечных пучков происходит растяжение циркулярных мышечных волокон, которые реагируют на механическое воздействие сокращением. Возбуждение с одного миоцита на другой легко передается с помощью нексусов - участков тесного контакта мембран находящихся рядом миоцитов, имеющих низкое электрическое сопротивление (рис. 1).

Рисунок 1. Нексус (http://ru.wikipedia.org/).

Энтеральный механизм нервной регуляции моторики кишки реализуется путем взаимодействия нейронов интрамуральных ганглиев: сенсорных, промежуточных (интернейронов) и эфферентных, являющихся структурной основой местных рефлексов. При локальном раздражении механо- и хеморецепторов слизистой оболочки кишки возникает сокращение циркулярных мышц выше места стимуляции и их расслабление ниже места раздражения, что способствует перемещению химуса в каудальном направлении. При этом возбуждение от раздраженных рецепторов передается к сенсорным нейронам подслизистого сплетения, а по их аксонам - к интернейронам, которые передают возбуждение к исполнительным (эфферентным) нервным клеткам (рис. 2 и 3).

Рисунок 2. Мышечно-подслизистое нервное сплетение [20]. 1 - продольный мышечный слой, 2 - циркулярный мышечный слой, 3 - мышечный слой слизистой оболочки, 4 - кровеносные сосуды, 5 - эндокринные клетки, 6 - механо- и хеморецепторы, 7 - хеморецепторы, 8 - секреторные клетки.

Рисунок 3. Нервно-мышечный синапс (http://www.medbiol.ru/medbiol/phus_ner/000228d7.htm#00018570.htm).

Проксимальнее от места раздражения возбуждаются холинергические нейроны, вызывающие сокращение циркулярных мышц, а дистальнее от места стимуляции приводятся в действие пептидергические тормозные нервные клетки, которые тормозят циркулярные мышечные пучки. В окончаниях аксонов этих нейронов выделяются тормозные медиаторы: вазоинтестинальный пептид (ВИП) и аденозинтрифосфат (АТФ), которые вызывают гиперполяризацию мембраны миоцитов [2]. Гуморальные механизмы влияния на моторную активность толстой кишки реализуются через гастрин, холецистокинин и кортизон, которые стимулируют моторику толстой кишки, а адреналин, серотонин, секретин, ВИП и глюкагон тормозят ее (табл. 1).

Характер сокращений и их координация зависят от влияний эфферентных нейронов интраорганной нервной системы и вегетативного отдела центральной нервной системы. Местные рефлексы при раздражении механорецепторов толстой кишки усиливают ее моторику, а раздражение механорецепторов только прямой кишки приводит к торможению двигательной активности толстой и тонкой кишки, предотвращая ее переполнение каловыми массами. Стимуляция парасимпатических нервов (блуждающего и тазового) увеличивает частоту и амплитуду сокращений мышц толстой кишки, а раздражение симпатических нервных волокон, выходящих из верхнего и нижнего брыжеечного сплетений, оказывает противоположный эффект [2]. В последние годы большое внимание уделяется нарушению равновесия в состоянии парасимпатической и симпатической нервной системы при запоре и других состояниях, в частности, при бронхообструкции, гастроэзофагеальном рефлюксе, риносинусите, сердечно-сосудистых заболеваниях. При синдроме раздраженного кишечника с запором отмечаются нарушения парасимпатической нервной регуляции [3].

Выделяют две группы рефлексов - моторные и тормозные. Гастродуоденальный, гастроеюнальный и гастроилеоцекальный моторные рефлексы возникают в ответ на раздражение механорецепторов наполненного пищей желудка и имеют две компоненты: одна из них реализуется через энтеральную нервную систему, другая - через центр блуждающего нерва. Раздражение механо- и хеморецепторов слизистой оболочки тонкой кишки порцией химуса вызывает кишечно-кишечный моторный рефлекс, который выражается в усилении двигательной активности участков кишки, расположенных каудальнее места раздражения. Кишечно-кишечный моторный рефлекс тоже имеет две компоненты - местную и центральную, осуществляемую через ядро блуждающего нерва. Тормозные рефлексы выражаются в угнетении моторики тонкой кишки и других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При сильном раздражении механорецепторов кишечника возникает ослабление моторики ЖКТ за счет возбуждения спинальных центров чревного нерва (кишечно-кишечный тормозной рефлекс). В физиологических условиях он предотвращает поступление в нижележащие отделы кишечника недостаточно переработанных порций химуса. Аналогичный характер имеет прямокишечно-кишечный тормозной рефлекс, который реализуется через спинальный центр чревного нерва и обусловливает угнетение моторики тонкой и толстой кишки в ответ на раздражение механорецепторов прямой кишки при ее переполнении каловыми массами, что уменьшает поступление химуса в конечный отдел толстой кишки до ее освобождения от каловых масс [2].

Двигательная активность толстой кишки представлена сегментарными непропульсивными сокращениями: большими и малыми маятникообразными движениями, а также пропульсивными перистальтическими сокращениями. Начальным отделам толстой кишки свойственны очень медленные малые маятникообразные сокращения, которые способствуют перемешиванию химуса, что ускоряет всасывание воды. В поперечной ободочной и сигмовидной кишке наблюдаются большие маятникообразные сокращения, вызванные возбуждением большого количества продольных и циркулярных мышечных пучков, что способствует перемешиванию и продвижению химуса. Медленное перемещение содержимого толстой кишки в дистальном направлении осуществляется благодаря редким перистальтическим волнам. Задержке химуса в толстой кишке способствуют антиперистальтические сокращения, которые перемещают содержимое в ретроградном направлении и тем самым способствуют всасыванию воды. Обезвоженный химус накапливается в дистальном отделе толстой кишки. При заполнении поперечной ободочной кишки плотным содержимым усиливается раздражение механорецепторов слизистой оболочки кишки на значительной площади, что усиливает мощные рефлекторные пропульсивные сокращения, которые перемещают большой объем содержимого в сигмовидную и прямую кишку. Прием пищи ускоряет возникновение пропульсивных сокращений за счет осуществления желудочно-ободочного рефлекса. Перечисленные фазные сокращения толстой кишки осуществляются на фоне тонических сокращений, которые в норме продолжаются от 15 с до 5 мин. Желчные кислоты в регуляции моторики и секреции в толстой кишке имеют важное значение. Изменение поступления желчных кислот в толстую кишку при гепатобилиарной патологии или вследствие побочного действия лекарственных средств приводит к появлению диареи или запора. Эндокринные клетки и нейроны энтерального сплетения экспрессируют рецепторы TGR5 к желчным кислотам, при взаимодействии с которыми желчные кислоты стимулируют моторику кишки. По данным последних исследований, у людей с недостаточным содержанием этих рецепторов к желчным кислотам отмечается склонность к запору [3]. Нормальная перистальтика кишечника, продвигающая химус в дистальном направлении, оказывает большое влияние на уровень заселенности микробами каждого отдела кишечного тракта, препятствуя их распространению в проксимальном направлении. Нарушения двигательной активности кишечника способствуют возникновению дисбактериоза: изменению количественных соотношений и состава микрофлоры [2]. Молочнокислые бактерии оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника [3].

Важным принципом в выборе терапевтической тактики является дифференцированный подход с учетом формы и причин констипации (рис. 4 и 5).

Рисунок 4. Классификация запоров по нарушению сократительной активности кишечника [9].

Рисунок 5. Нарушения моторики при функциональном запоре [21].

Запоры можно разделить на следующие типы: запор с нормальным транзитом, запор с медленным транзитом, запор с дисфункцией мышц тазового дна [4-7]. Запор с нормальным транзитом - наиболее часто встречающийся подтип нарушения моторики, когда стул ежедневный, но остаются другие критерии, по которым у пациента диагностируется запор: пациенты жалуются на чувство неполного опорожнения, длительное натуживание, вздутие живота. Запоры с нормальным транзитом чаще связаны с психосоциальным стрессом. Существуют три объяснения этой взаимосвязи. Во-первых, психологические расстройства могут приводить к развитию медленного транзита, во-вторых, запоры способны приводить к психологическим расстройствам, а в-третьих, возможно независимое сосуществование запоров и психологических расстройств. В исследованиях с участием здоровых людей выявлено, что при волевой многократной задержке дефекации происходит замедление транзита в правых отделах толстой кишки и ректосигмоидном отделе. Таким образом, иногда хроническое растяжение фекальными массами прямой кишки при нарушениях эвакуации может привести к формированию привычки задерживать акт дефекации, что в дальнейшем приводит к развитию запора. Запоры с нормальным транзитом поддаются коррекции при добавлении пищевых волокон или их комбинации с осмотическими слабительными [4, 8]. Среди упорных хронических запоров преобладают запоры с медленным транзитом. Это запоры со сниженной пропульсивной активностью кишечника, которые чаще встречаются у молодых женщин, характеризуются снижением желудочно-ободочного рефлекса в ответ на прием пищи, что, возможно, может быть обусловлено повреждением нейронов миоэнтерального сплетения во время операций на органах малого таза или родов либо в результате уменьшения клеток Кахаля, выполняющих функции передачи сигнала для пропульсивных сокращений и мессенжера нейротрансмиттеров. Обнаружены две сети интерстициальных клеток Кахаля: в нервном межмышечном сплетении и подслизистом слое кишки [4, 6, 7, 9]. Запоры с дисфункцией мышц тазового дна обусловлены дискоординацией работы мышц тазового дна и анального сфинктера. Трудности при изгнании кала могут быть связаны со структурными аномалиями прямой кишки (ректоцеле, пролапс), снижением чувствительности прямой кишки к растяжению, парадоксального сокращения анального отверстия или его ненадлежащего расслабления, что, в свою очередь, может сочетаться с медленным транзитом или нормальным транзитом кишечного содержимого [4, 5]. К аноректальным нарушениям функционального характера относятся болезнь Гиршпрунга, нарушение расслабления внутреннего анального сфинктера, синдром спазма тазового дна, рефлекторный запор (при наличии болезненных процессов в аноректальной зоне - проктита, трещин, воспаления геморроидальных узлов, эрозивно-язвенного процесса).

Вопреки наличию на фармацевтическом рынке большого количества слабительных препаратов, проблема запора остается нерешенной. По данным последних исследований, проведенных в 10 странах Европы, опрос 855 пациентов с хроническим запором показал, что только ¹/3 из них удовлетворены результатами лечения [10]. Cогласно стандартам подходов к диагностике и лечению запоров при неэффективности немедикаментозных мероприятий, таких как соблюдение четко регламентированного времени, отведенного для завтрака и посещения туалета, коррекции водного режима, характера двигательной активности и питания с увеличенным количеством клетчатки, добавления вспомогательных средств метилцеллюлозы, псиллума, прибегают к применению слабительных препаратов (рис. 6).

Рисунок 6. Алгоритм подходов к терапии хронического функционального запора [9].

Вначале используют стимулирующие или осмотические слабительные, при получении положительного эффекта прибегают к долгосрочному управлению симптомами запора, при отсутствии положительной динамики используют комбинированные схемы лечения [4]. Существует следующая классификация слабительных препаратов по механизму действия: 1) препараты, усиливающие моторику за счет раздражения механо- и хеморецепторов слизистой оболочки кишки; 2) препараты, размягчающие фекалии; 3) осмотические слабительные, задерживающие воду; 4) препараты, увеличивающие объем каловых масс; 5) прокинетики, оказывающие прямое прокинетическое действие на сократительную способность кишки. Стимулирующие слабительные, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой оболочки кишки и рецепторов нервных сплетений: антрагликозиды - корень ревеня, кора крушины, плоды жостера, листья сенны, сабура; касторовое масло; фенолфталеин, изафенин; препараты на основе полусинтетических глицеридов - бисакодил, пикосульфат натрия (табл. 2).

Среди них условно выделяют препараты, усиливающие преимущественно моторику толстой кишки, - антрагликозиды, фенолфталеин, оксифенизатин, бисакодил, натрия пикосульфат и другие препараты; тонкой кишки - касторовое, оливковое, миндальное, вазелиновое и другие масла, а также всех отделов - солевые слабительные [11, 12]. Солевые слабительные при хронических запорах не назначают, их используют при острых запорах, и если необходимо быстрое опорожнение кишечника (например, при пищевых интоксикациях, подготовке к операциям, диагностическим исследованиям). Они противопоказаны при кишечной непроходимости, синдроме острого живота, аппендиците и других воспалительных процессах в брюшной полости, острых лихорадочных состояниях, не рекомендуются - при запорах неврогенного и эндокринного генеза. Их не следует назначать длительно во избежание серьезных нарушений функций кишечника (развития диареи с метаболическими расстройствами, дегидратации, снижения продукции кишечных ферментов, атонии толстого кишечника и др.). При спастических запорах требуются спазмолитики. Стимулирующие слабительные применяются у пациентов с острыми и хроническими запорами. По данным Food and Drug Administration (FDA), данная группа слабительных оказывает наиболее быстрый эффект. Они показаны пожилым пациентам с вялой перистальтикой кишечника, больным, длительно находящимся на постельном режиме, пациентам в послеоперационном периоде, для регуляции проктогенных запоров, вызванных трещиной анального отверстия, геморроем, а также при запорах у беременных и кормящих. Механизм действия данной группы слабительных заключается в следующем: они подавляют абсорбцию воды, оказывают послабляющий эффект путем раздражающего действия на рецепторный аппарат слизистой оболочки толстой кишки, повышая секрецию воды и электролитов в полость кишки и стимулируя перистальтику. Препараты на основе сенны под влиянием кишечной микрофлоры расщепляются на два активных метаболита: антрол и антрон, которые препятствуют всасыванию воды, увеличивают объем каловых масс, усиливают кишечную секрецию, стимулируют перистальтику, воздействуя на рецепторы толстой кишки, ускоряя транзит. Послабляющее действие наступает через 8-10 ч. Однако сенна имеет выраженный дозозависимый эффект и при длительном применении в возрастающих дозах может привести к тяжелой лаксативной болезни, меланозу слизистой оболочки толстой кишки [6]. Касторовое, вазелиновое, миндальное масла способствуют размягчению каловых масс и облегчают их продвижение. Касторовое масло расщепляется липазой в тонкой кишке на глицерин и рицинолевую кислоту, которая оказывает раздражающее действие на рецепторы кишечника на всем его протяжении и усиливает его перистальтику. Они действуют на уровне тонкой кишки, поэтому слабительный эффект после их приема возникает через 4-5 ч. При длительном приеме небольшое количество этих слабительных всасывается из кишечника и может поражать печень, селезенку и слизистую оболочку кишечника, вызывая в них воспаление или парафиномы. Эти слабительные при постоянном применении вызывают истощение жирорастворимых витаминов и зуд ануса [6, 11, 12]. При назначении препаратов стимулирующего эффекта предпочтение следует отдавать тем, которые начинают действовать на уровне толстой кишки. Наиболее современными и безопасными из стимулирующих слабительных следует признать препараты на основе полусинтетических глицеридов - бисакодила и пикосульфата натрия. Эти средства можно принимать при любой форме запора. Важной особенностью является предсказуемость эффекта данных препаратов, нейтральный вкус, возможность использовать у пациентов с сахарным диабетом или непереносимостью лактозы, разнообразие форм выпуска, а также точного дозирования. При приеме внутрь бисакодил и пикосульфат натрия подвергаются гидролизу под воздействием ферментов слизистой оболочки толстого кишечника (Дульколакс) и ферментов кишечной микрофлоры толстого кишечника (Гутталакс), конечным продуктом которых является активный метаболит бифенол. Бифенол через кальциевые каналы усиливает естественные сокращения толстой кишки, поэтому прием бисакодила и пикосульфата натрия внутрь необходимо производить перед сном, что позволит координировать эффект с утренней активацией перистальтики. Бисакодил (Дульколакс) активируется независимо от состояния кишечной микрофлоры. Процесс его высвобождения и его действие развиваются только в толстой кишке благодаря уникальной оболочке, в которой находится таблетка, растворяющейся лишь при определенном рН (8,1), что обеспечивает, с одной стороны, высвобождение активного вещества только там где нужно, а именно в толстом кишечнике, а с другой, обеспечивает высокий профиль безопасности терапии и отсутствие лекарственных взаимодействий [13]. Дополнительным преимуществом препаратов Дульколакс и Гутталакс является их безопасность при лечении запоров у женщин в период лактации, поскольку активное вещество не проникает в грудное молоко [14]. По данным метаанализа, проведенного в 2010 г. A. Ford и N. Suares, [15] бисакодил и пикосульфат натрия по безопасности были отнесены к группе I FDA среди стимулирующих слабительных средств. Препараты сенны не проходили клинических исследований с 1998 г. и в настоящее время отнесены по безопасности к классу III FDА [16]. В результате мультицентрового 4-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования терапии пациентов с хроническим запором продемонстрированы эффективность и безопасность Дульколакса путем восстановления регулярных позывов и опорожнения кишки, при этом Дульколакс назначался на 4 нед и средний эффект удерживался не менее

4 нед, без признаков электролитных нарушений и привыкания [17]. Таблетки Дульколакс разрешены детям с 4 лет, а свечи - с 10 лет. Дульколакс принимают по 1-2 драже перед сном. Свечи имеют приоритет при проктогенном запоре. Гутталакс взрослым и детям старше 10 лет назначают по 10-20 капель (5-10 мг); детям 4-10 лет - по 5-10 капель (2,5-5,0 мг). Прием препаратов Дульколакс и Гутталакс во время беременности возможен только после консультации со специалистом (если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода) по причине отсутствия клинических исследований с участием беременных. Противопоказаниями к назначению стимулирующих слабительных являются кишечная непроходимость, острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, боли в животе неясного генеза, кровотечение из ЖКТ, маточные кровотечения, цистит, спастический запор, острый геморрой, острый проктит, новообразования кишечника, нарушения водно-электролитного баланса [18, 19]. Хорошим эффектом обладают схемы при сочетании слабительных с разными механизмами действия короткими курсами для повышения эффективности терапии у пациентов с упорными запорами, а также их чередование во избежание привыкания. При неэффективности комбинированной терапии проводят дальнейшие мероприятия по обследованию пациента, уточняют механизм развития запора [4, 5].

Говоря об использовании слабительных, следует подчеркнуть еще одну немаловажную деталь – очень важно выработать ритм дефекации – своеобразный условный рефлекс, от формирования которого зависит дальнейшая тяжесть течения запоров. Наилучшим временем для его формирования являются утренние часы, время после пробуждения от сна и завтрака, поскольку амплитуда пропульсивных движений кишечных (каловых) масс в данные часы является максимальной и такие данные регистрируются не только у здоровых людей, но и у пациентов с хроническими запорами [22]. Поэтому для формирования такого рода условного рефлекса у пациентов с хроническими запорами помимо завтрака необходим прием слабительных средств, чей эффект бы гарантировано развивался в утренние часы. Такими свойствами обладают ограниченное количество слабительных препаратов, а именно, применяя таблетки Дульколакс или капли Гутталакс накануне на ночь, слабительный эффект будет развиваться в утренние часы [18]. Поэтому для нормализации ритма дефекации рекомендуется использование стимулирующих слабительных препаратов, таких как Дульколакс и Гутталакс [23]. Препарат Дульколакс выпускается не только в виде таблеток, но и в виде ректальных свечей, в упаковке содержится 6 свечей, что является оптимальным количеством, позволяющим восстановить утраченный рефлекс утреннего опорожнения кишечника. Ко всем немедикаментозным терапевтическим мероприятиям человек, желающий наладить стул, после плотного завтрака добавляет ректальное введение Дульколакса. Дульколакс надежно обеспечивает опорожнение кишечника примерно через 30 мин, вызывая стул. Благодаря этому вырабатывается привычка к утренней дефекации. Большинству людей 6 дней бывает достаточно для закрепления рефлекса. Некоторым пациентам необходимо через неделю повторить курс. Редко, при резистентных формах запора, возникает нужда в более длительном курсе Дульколакса для закрепления утреннего рефлекса на дефекацию.

В этих случаях следует использовать Дульколакс в таблетках [24].

Таким образом, при неэффективности немедикаментозных мероприятий группа стимулирующих слабительных оказывает наиболее быстрое эффективное и безопасное действие в решении проблемы запоров, рекомендуется в качестве терапии первой линии у разных групп пациентов при всех формах констипации.