Клинический пример

Пациентка К., 27 лет, обратилась к гастроэнтерологу с жалобами на обильный кашицеобразный стул, 3—4 раза в день, чаще после еды; болей в животе не отмечала.

Из анамнеза заболевания стало известно, что в детстве после погрешностей в питании периодически развивалась диарея. С 2008 г. после родов стала отмечать непереносимость рыбы и жирных продуктов в виде послабления стула, тошноты, рвоты. В 2010 г. при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлен гиперпластический гастрит, полиповидный дуоденит, при биопсии — хронический очаговый активный эрозивный дуоденит с фолликулярной гиперплазией. В 2011 г. стационарно обследовалась в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии, где, с учетом данных ЭГДС (полиповидные образования, выстилающие всю слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки), была проведена дифференциальная диагностика с лимфомой тонкой кишки. Консультирована онкологами Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, Российского онкологического научного центра им. Блохина, Клинической онкологической больницы Ярославля — морфологических данных за лимфому получено не было, и это заболевание было исключено. В 2011 г. в Институте иммунологии был поставлен диагноз первичного иммунодефицита (ПИД): общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН), и назначена заместительная терапия иммуноглобулином G, топические стероиды курсами 2 раза в год, месалазин. На фоне проводимого лечения состояние пациентки было стабильным. В 2012 г. по поводу хронического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, проведена эрадикационная терапия.

Из анамнеза жизни известно, что при рождении перенесла пневмонию, в детстве часто болела, росла и развивалась соответственно возрасту; сопутствующие хронические заболевания — хронический бронхит, отит, синусит; аллергологический анамнез  — с детства атопический дерматит (провоцируют обострение некоторые пищевые продукты). Семейный анамнез — у матери бронхиальная астма, хронический синусит, у отца — аутоиммунный тиреоидит.

Объективный статус: рост 158 см, вес 54 кг, индекс массы тела 21,6. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, обычной влажности. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Язык чистый, рисунок языка сохранен, сосочки выражены, отпечатков зубов по краю языка нет. Живот правильной формы, симметричен, участвует в акте дыхания, видимой перистальтики нет, в объеме не увеличен. Перкуторно над всей поверхностью живота отмечается выраженный тимпанический звук. При поверхностной пальпации живота сопротивляемость мышц передней брюшной стенки не определяется, болезненности нет, чувствительность при пальпации симметрична, симптомов раздражения брюшины нет, расхождение прямых мышц живота, грыжевые выпячивания не определяются. Живот доступен глубокой пальпации. Пальпируются петли сигмовидной, ободочной кишок в виде плотного, пассивно подвижного, гладкого цилиндра. Печень не пальпируется. Перкуторно размеры печени не увеличены. Селезенка не пальпируется.

Клинический анализ крови: гемоглобин 123 г/л, эритроциты 4,05 млн/л, тромбоциты 158 тыс/л, лейкоциты 4,0 тыс/л, п/я 3,0%, с/я 64,0%, эозинофилы 1,0%, базофилы 1,0%, лимфоциты 26,0%, моноциты 5,0%, скорость оседания эритроцитов 9 мм/час.

Биохимическое исследование сыворотки крови: общий белок 64 г/л, мочевина 4,2 ммоль/л, креатинин 54 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза 31 Ед/л, аланинаминотрансфераза 43 Ед/л, глюкоза 5,3 ммоль/л, железо 21,96 мкмоль/л.

По данным иммунного статуса: IgM 0,5 г/л (норма 0,5—3,0 г/л), IgG 5,0 г/л (норма 6,5—16 г/л), IgA 0,6 г/л (норма 0,4—3,5 г/л).

Антитела к тканевой трансглютаминазе, глиадину, антинуклеарному фактору отрицательны. Тест на лактазную недостаточность отрицателен.

Полимеразная цепная реакция на Helicobacter pylori (в кале) положительная.

Ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы. Осмотр печени: переднезадний размер правой доли печени 12,0 см. Переднезадний размер левой доли печени 5,0 см. Контуры ровные. Эхогенность паренхимы умеренно диффузно повышена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Диаметр основного ствола воротной вены 1,1 см. Осмотр желчного пузыря: желчный пузырь нормально расположен, деформирован. Стенка пузыря неравномерно уплотнена. Толщина стенки 0,3 см. Камней в просвете нет. Осмотр поджелудочной железы: поджелудочная железа нормальных размеров. Контуры ровные, четкие. Эхогенность паренхимы умеренно повышена. Структура паренхимы диффузно неоднородная. Селезенка увеличена, 13×6 см, контуры ровные, структура паренхимы однородная, селезеночная вена не расширена, проходима при цветовом допплеровском картировании. Мезентериальные лимфатические узлы увеличены, овоидной формы, размерами от 1,0 до 1,5 см, контуры ровные, структура однородная, гипоэхогенная.

ЭГДС. Пищевод свободно проходим, стенки его эластичные, перистальтика равномерная, слизистая оболочка бледно-розовая, гладкая. Розетка кардии не смыкается. Z-линия неровная, расположена на уровне 35 см от резцов, слизистая оболочка в этой области очагово умеренно гиперемирована, в проекции 3 ч по правой полуокружности визуализируется единичный дефект слизистой, треугольной формы, размером до 0,3 см, покрытый светлым фибрином. Пищеводное отверстие диафрагмы расположено на уровне 39 см от резцов. При срыгивании отмечается пролабирование слизистой оболочки проксимального отдела желудка в просвет пищевода. При ретроградном осмотре из желудка его стенки не охватывают эндоскоп, под хиатальным сужением образуется колоколоподобная полость. Желудок обычной формы и размеров, стенки его эластичные, перистальтика прослеживается. В желудке натощак небольшое количество слизи с примесью пенистой желчи (произведено отмывание раствором эспумизана), складки выражены, продольно направлены, извиты, при инсуффляции воздуха расправляются. Слизистая оболочка диффузно умеренно гиперемирована, пастозная в теле желудка. Привратник округлой формы, эластичный. Луковица двенадцатиперстной кишки обычных размеров, не деформирована, слизистая ее отечна, обычной окраски, с множественными полиповидными образованиями 1-го и 2-го типов, размерами от 4 до 6—7 мм, слизистая над ними не изменена, обычной окраски; эти изменения продолжаются на вертикальный отдел двенадцатиперстной кишки вплоть до связки Трейца. Складки не утолщены. Выход из луковицы, область дуоденальных сосочков без особенностей. Заключение: эндоскопическая картина аксиальной скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, умеренно выраженного эрозивного эзофагита, диффузного умеренно выраженного поверхностного гастрита, дуоденогастрального рефлюкса, полипоза двенадцатиперстной кишки.

Гистологическое исследование:

— биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки: хронический атрофический дуоденит высокой степени активности с геморрагическим компонентом, лимфофолликулярная гиперплазия слизистой с формированием лимфоэпителиальных комплексов;

— биоптатов слизистой оболочки подвздошной кишки: очаговая гиперплазия лимфоидной ткани на фоне хронического выраженного активного воспаления с участком эрозирования (рис. 1—5, табл. 1, 2).

Колоноскопия: слизистая оболочка дистальной части подвздошной кишки розовая, эластичная, также с наличием множественных нодулярных образований размером от 3 до 5 мм в диаметре (эндоскопическая картина лимфофолликулярной гиперплазии), однако выраженность изменений меньше по сравнению с таковой в двенадцатиперстной кишки.

Пациентка наблюдалась врачом иммунологом, гастроэнтерологом поликлиники, ей был установлен диагноз: общая вариабельная иммунологическая недостаточность. Неспецифический дуоденит, энтерит с крупноклеточной лимфоидной инфильтрацией на фоне основного заболевания. Хронический гастрит, ассоциированный с хеликобактерной инфекцией в фазе затихающего обострения. Скользящая аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эрозивный рефлюкс-эзофагит. Дуоденогастральный рефлюкс. Спленомегалия. Лимфаденопатия внутрибрюшных лимфатических узлов.

Данный клинический пример демонстрирует характерную клиническую картину узелковой лимфоидной гиперплазии слизистой оболочки тонкой кишки при первичном иммунодефицитном состоянии ОВИН.

В настоящее время все более актуальной для практикующих врачей становится проблема иммунодефицитных состояний. Сообщения о пациентах с врожденным нарушением иммунного ответа, появившись впервые в середине прошлого века, тревожат умы исследователей-иммунологов по настоящее время. К 2007 г. верифицировано и включено в классификацию экспертами Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies — IUIS) более 150 различных форм ПИД, картировано более 120 генных дефектов, а общее количество мутаций, идентифицированных в неродственных семьях при данной патологии, насчитывают более 4500 [1]. Однако при описании клинической картины очень многих форм ПИД различные авторы нередко отмечают наличие у пациентов с одним и тем же синдромом существенных отличий симптоматики, характера течения заболевания, объема необходимой терапии, прогноза, отсутствие корреляции между генотипом и фенотипом [1, 2]. Иммунодефициты делят на первичные и вторичные. К ПИД относят врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с одним или несколькими генетическими дефектами в системе клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента (табл. 3). Вторичные иммунодефициты делят на: индуцированные стрессовыми ситуациями, инфекциями, лучевой терапией, рентгеновским излучением, химиотерапией, фармакотерапией (глюкокортикоиды, цитостатики), а также развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию при сахарном диабете, болезнях печени, почек, злокачественных новообразованиях), приобретенные (ВИЧ), спонтанные (нет явной причины) (табл. 4) [2, 3].

У взрослых общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН) считается самым частым ПИД и встречается с частотой 1:50 000 населения. [1—5]. ОВИН могут страдать пожилые люди и дети, но чаще всего заболевание выявляют в зрелом возрасте (от 20 до 40 лет), причем у женщин чаще, чем у мужчин (15:106 против 4:106) [6]. Это гетерогенная группа нарушений гуморального иммунитета, проявляющихся замедлением перехода зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки, нарушением антителопроизводства, низким уровнем сывороточного IgG, IgA и/или IgM, что снижает способность бороться с инфекционными агентами и определяет повышенную чувствительность к инфекциям [3—5]. Вариабельным этот тип иммунной недостаточности назван потому, что степень и тип недостаточности иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также клиническое течение у разных пациентов, различны [4, 5]. Дефицит плазматических клеток не сопровождается лимфопенией: чаще всего отмечается снижение концентрации антител всех классов. Следует обратить внимание на то, что транзиторные гипоглобулинемические состояния, которые регистрируются у новорожденных, беременных, не относятся к ОВИН [2, 3].

Причину ОВИН связывают с генетическими мутациями. Например, аутосомно-рецессивное наследование ОВИН может быть ассоциировано с индуцируемой костимуляцией (ICOS), а в некоторых семьях — с белком на В-клетках (CD19). Мутации клеточного рецептора (TACI) двух факторов (BAFF или APRIL), необходимых для нормального роста и регуляции В-клеток обнаруживают примерно в 10% случаев ОВИН. Пока не ясно, могут ли эти мутации стать причиной нарушения иммунитета, поскольку некоторые из них можно обнаружить у лиц с нормальным содержанием иммуноглобулинов [2, 4, 5]. Возможны несколько вариантов иммунных нарушений. У большинства пациентов ОВИН с нормальным числом В-лимфоцитов не происходит их созревания до плазматических клеток, способных вырабатывать различные виды иммуноглобулинов и антител. У другой группы пациентов функция Т-хелперов недостаточна для нормальной выработки антител либо имеется чрезмерное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, хотя роль этих клеток в данном заболевании пока не ясна (см. табл. 1) [2, 5].

Спектр клинических фенотипов при ОВИН очень широк, что обусловливает развитие заболеваний различных органов и систем, характеризующихся хроническим рецидивирующим течением. Вследствие этого пациенты с ОВИН обращаются и наблюдаются у разных специалистов, а постановка диагноза нередко запаздывает [1, 2]. Инфекции с хроническим и рецидивирующим течением при ПИД имеют ряд особенностей, склонны к прогрессированию и политопности (в виде множества поражений различных органов и тканей), а также отличаются полиэтиологичностью, восприимчивостью ко многим возбудителям одновременно, неполным эффектом от лечения или недостаточной элиминацией возбудителей из организма [2]. Бронхиальную астму выявляют у 9—15% пациентов с ОВИН; неказеозные гранулематозные инфильтраты в лимфоидных органах и тканях, а также в легких выявляют у 5,4—22% пациентов. Наличие гранулем в легких и лимфоидные интерстициальные пневмонии ассоциированы с ухудшением прогноза и повышением вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний [4, 5]. К моменту выявления ОВИН уже 90% пациентов страдают хроническим синуситом, отитом, а 73% к этому времени неоднократно перенесли пневмонию. У 37% лиц повышен риск развития рецидивирующих бактериальных пневмоний и бронхоэктазов, что связывают со снижением числа В-клеток памяти и уровня антипневмококковых IgM-антител (в ответ на вакцинацию). При ПИД инфекционное поражение органов и тканей вызывают оппортунистические и условно-патогенные микроорганизмы (низковирулентная микрофлора) [5, 7—9].

Аутоиммунные заболевания встречаются примерно у 25% больных ОВИН. Пациент может страдать одной или более аутоиммунной патологией: тромбоцитопенией, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунной гемолитической анемией, тиреоидитом. Механизм развития аутоиммунных нарушений не известен [4, 7].

Онкологические заболевания обнаруживают у 15% пациентов, преимущественно в возрасте от 30 до 50 лет. В большинстве случаев в злокачественный процесс вовлекаются пищеварительный тракт и лимфоидная ткань: пациенты с ОВИН в 1,8—5 раз более склонны к развитию лимфом и рака желудка. К доброкачественным новообразованиям относят узелковую лимфоидную гиперплазию тонкой кишки (УЛГ) [5, 7, 9].

Для пациентов с ОВИН характерна высокая частота распространения воспалительных и инфекционных кишечных заболеваний. Транзиторная или персистирующая диарея возникает периодически у 21—57% больных, причем 10% из них имеют тяжелые формы мальабсорбции с потерей массы тела [4, 5, 7, 9].

Патология гепатобилиарного тракта у этих пациентов представлена вирусными гепатитами В и С, первичным билиарным циррозом: около 10% больных имеют серьезные нарушения функции печени. ОВИН заболевания толстого и тонкого кишечника включают язвенные колит, проктит или болезнь Крона, целиакию, лямблиоз, УЛГ [5—7].

В диагностике ПИД важнейшее значение имеет тщательное изучение анамнестических данных (в том числе неонатальный, семейный анамнез), а также настоящий статус больного. При сборе данных о неонатальном периоде развития выясняют срок рождения, массу тела и рост, течение беременности, характер родов и осложнения. Снижение массы тела может указывать на недостаточность гуморального иммунитета. Следует обратить внимание на наличие хронических и рецидивирующих инфекций, например, должно настораживать, если вторичные инфекции, такие как коревая пневмония и отит были перенесены дважды. Вирусные детские инфекции протекают у пациентов с гуморальным иммунодефицитом без осложнений. Чем раньше возникает первая инфекция, тем тяжелее бывает иммунный дефект и менее благоприятным прогноз. Повторные вирусные и грибковые инфекции указывают на клеточную иммунную недостаточность. При агаммаглобулинемии возбудителем инфекционного процесса часто выступают высокопатогенные бактерии; при нейтрофильной дисфункции — бактерии с малой патогенностью; при всех состояниях иммунной недостаточности — простейшие [5].

В анамнезе прививок отмечаются эпизоды необычных реакций на живые вакцины, например, гангренозная реакция на иммунизацию против оспы, развитие генерализованной формы туберкулеза вследствие введения БЦЖ. При сборе семейного анамнеза имеют место частые патологические иммунные реакции и наличие генетически обусловленных дефектов. Важно установить неясные случаи смерти новорожденных и грудных детей, родственников и причину абортов. Наряду с выявлением семейной резистентности к инфекционным заболеваниям, характера реакций на прививки и введение иммунных препаратов, обращают внимание на наличие в семье аллергических и аутоиммунных заболеваний, эндокринопатий, заболеваний крови, злокачественных системных процессов. По семейному анамнезу можно установить аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный тип наследования заболевания или констатировать факт, что возникшие нарушения имеют спорадический характер [5].

При клиническом осмотре больного обращают внимание на нарушения физического развития (соматограмма, возраст, масса тела, рост), увеличение размера лимфатических узлов (шейные, подмышечные, паховые) и миндалин, тургор кожи и ее чистоту (петехиальные кровоизлияния, экзема, пиодермия), слизистые оболочки (цианоз, молочница, стоматит), аномалии развития опорно-двигательного аппарата (деформации грудной клетки, ребер, черепа), суставы (признаки артрита), пальцы рук («барабанные» пальцы) и стоп, состояние сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, аномалии дуги аорты и крупных сосудов, сердечные шумы), дыхательной системы (частота дыхания, одышка в покое), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты, диарея), состояние печени и селезенки (признаки гепатомегалии и спленомегалии). Подтверждающими диагноз ПИД являются данные иммунологических и молекулярно-генетических исследований, которые необходимо провести как можно раньше, чтобы предотвратить тяжелые необратимые последствия иммунного дефекта [2]. Уровень антител в сыворотке крови определяют с помощью электрофореза: при ОВИН чаще всего снижены уровни антител всех классов, а их суммарная концентрация в сыворотке крови составляет менее 300 мг/дл, в том числе IgG менее 250 мг/дл; также регистрируют нормальный или сниженный уровень В-клеток, уменьшение количества Т-лимфоцитов и дисбаланс двух основных их субпопуляций — хелперов/индукторов и киллеров/супрессоров [2, 5, 6].

На основании рекомендаций Европейского общества иммунодефицитов разработаны критерии клинических признаков ОВИН, с помощью которых можно прогнозировать развитие данной нозологии:

1) не менее четырех случаев бактериальных инфекций дыхательных путей (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии) в течение 1 года;

2) не менее двух рентгенологически подтвержденных пневмоний в течение 3 лет;

3) острые или хронические бактериальные инфекции дыхательных путей в сочетании с рецидивирующей диареей;

4) бактериальные инфекции дыхательных путей и/или рецидивирующая диарея в сочетании с тяжелыми генерализованными инфекционными осложнениями (сепсис, менингит, остеомиелит);

5) любые из вышеуказанных критериев в сочетании с аутоиммунными заболеваниями, в особенности цитопениями (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения);

6) хронические или рецидивирующие бактериальные инфекции дыхательных путей и/или синдром мальабсорбции в сочетании со злокачественными новообразованиями, с бактериальными инфекциями, предшествующими злокачественным новообразованиям;

7) отставание в росте и наборе массы тела у грудного ребенка;

8) хронический рецидивирующий кандидоз или грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года;

9) наличие в семье ПИД, фактов ранней смерти от инфекций или вышеперечисленных симптомов [8].

При соответствии пациента вышеуказанным критериям необходима консультация иммунолога для уточнения иммунного статуса пациента. Следует заметить, что по косвенным расчетам более чем у 90% лиц ПИД не диагностируют, и больные умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний [2, 3].

Лечение проводят совместно с врачом-иммунологом. Рекомендации и стандарты терапии ОВИН отсутствуют. Целью лечения ОВИН является поддержание уровня антител для обеспечения иммунного ответа и профилактика либо контроль инфекций. Для элиминации инфекционного агента применяют антибиотикотерапию. Основными принципами применения иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС) служат следующие:

1) препараты этого ряда являются частью комплексного лечения и не применяются в виде монотерапии;

2) назначение проводится с учетом характера и степени выраженности иммунных нарушений;

3) выраженность эффекта ИТЛС выше в остром периоде и возрастает при повторных введениях препарата в оптимальных дозах [6].

Важно установить диагноз на более ранней стадии для предупреждения рецидивирования хронических воспалительных процессов. Адекватно проводимая терапия позволяет сохранить обычную длительность жизни пациентов и обеспечить благоприятный прогноз. Заместительная терапия иммуноглобулинами в сочетании с антибиотикотерапией значительно улучшает прогноз для пациентов с ОВИН. На прогноз также влияют степени поражения легких и других органов до постановки диагноза и к моменту начала заместительной терапии иммуноглобулинами, а также от успеха профилактики инфекций введением иммуноглобулинов и антибиотиков в дальнейшем. Профилактики ОВИН нет, но пациенты и их семьи могут предпринимать меры по профилактике рецидивирования инфекций. Также важны правильное питание и соблюдение гигиенических условий, ограничение контакта с людьми, страдающими острыми инфекциями, и пребывания в местах массового скопления людей [4—6].